引用本文： 劉長穎, 王杰, 陳芳, 趙旭崢, 梁麗, 韓亞楠. 多方位光相干斷層掃描血管成像對Ⅳ期糖尿病視網膜病變患眼視網膜及視盤新生血管的檢出分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(5): 349-353. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190315-00101 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病常見的微血管并發癥，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病[1]。對于發展到Ⅴ期和Ⅵ期的DR患者，可以借助散瞳眼底及眼部超聲檢查明確診斷。對于Ⅳ期DR患者，FFA是診斷的金標準；但FFA為有創檢查，對于合并腎臟、心腦血管系統等并發癥的糖尿病患者來說具有一定風險。OCT血管成像（OCTA）是一種新興的無創、快速、高分辨率的眼底血管成像技術，能分層觀察不同層面的視網膜、脈絡膜微血管結構及形態[2]，可用于臨床對DR患者的眼底血管進行觀察。由于OCTA單次掃描的檢查范圍有限，現有研究基本以黃斑區域為主。為此，本研究通過對Ⅳ期DR患眼黃斑、視盤及其周圍視網膜區域進行多方位OCTA掃描，觀察分析了多方位OCTA對Ⅳ期DR患眼視網膜及視盤新生血管的檢出率，以期能為臨床診斷Ⅳ期DR提供參考依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為通過唐山市眼科醫院倫理委員會批準，遵守赫爾辛基宣言，并取得受試者書面知情同意的回顧性研究。2018年9～10月在唐山市眼科醫院臨床確診為Ⅳ期DR的46例患者50只眼納入本研究。其中，男性18例19只眼，女性28例31只眼；年齡31～78歲，平均年齡（56.64±10.64）歲。所有患眼均行醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳眼底及FFA檢查。FFA檢查采用Heidelberg HRA（德國海德堡公司）按常規操作進行。所有患眼檢查表現均符合Ⅳ期DR的診斷標準[3]。排除標準：（1）因患者不能固視、屈光間質混濁等原因導致OCTA成像質量差，圖片信號強度小于7/10；（2）Ⅴ期及Ⅵ期DR。
于散瞳眼底及FFA檢查后同一天，采用德國蔡司公司Cirrus HD-OCT 5000對所有患眼行多方位OCTA檢查。選擇Angiography 6 mm×6 mm掃描模式。檢查時患眼注視鏡頭內的固視點，利用鏡頭內固視點的移動引導眼位，分別掃描黃斑區、視盤、視盤鼻上方、視盤上方、黃斑區上方、黃斑區顳上方、黃斑區顳側、視盤鼻下方、視盤下方、黃斑區下方及黃斑區顳下方的視網膜區域。OCTA軟件自動分層后分為玻璃體視網膜交界層、視網膜淺層、視網膜深層、視網膜無血流層、脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層。可以通過手動調節來矯正軟件參考層面，當觀察界面調整至玻璃體層面時，可以清晰地觀察到患者的視盤及視網膜新生血管。
視盤新生血管診斷符合以下標準[4-5]：（1）眼底新生血管可見于視盤某一象限或整個視盤或視盤周圍1 DD范圍內，并可延伸至鄰近視網膜或伸入玻璃體內。形態上可呈線狀、網狀、團狀或扇形。（2）FFA檢查顯示新生血管的形態呈點狀、斑狀、線狀、網狀、車輪狀或海團扇狀，并可彼此融合成簇。造影早期即見視盤新生血管顯影，熒光充盈迅速，常與脈絡膜熒光同時出現；中晚期熒光素滲漏明顯，形成局部強熒光，常伴有嚴重的視網膜毛細血管無灌注區。視盤及視盤周圍1 DD范圍外的新生血管定義為視網膜新生血管。
觀察Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管在FFA、多方位OCTA圖像顯示的情況。所有檢查圖像由同一名醫師拍攝，由兩名醫師獨立閱片；兩名醫師意見不一致的病例不被列入本研究。以FFA檢查結果為標準，計算OCTA對Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管的檢出率。
2 結果
2.1 Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管影像特征
視盤或視網膜新生血管在FFA上主要表現為形態不規則的團狀強熒光，隨造影時間推移，熒光素滲漏明顯。部分新生血管形態可以被觀察到，但是僅在造影早期數秒內顯影，部分新生血管形態在造影早期不易被識別。與FFA不同，OCTA能清晰顯示視盤或視網膜新生血管的細微結構。新生血管大部分突破內界膜位于玻璃體層，當觀察界面調整至玻璃體層面時，可以清晰地觀察到新生血管形態，表現為線狀、分支狀、網狀、花簇狀或扇貝狀。
2.2 FFA、多方位OCTA對Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管檢出率
所有視盤新生血管均被OCTA檢出，共15只眼，檢出率100%。FFA檢查發現視盤新生血管8只眼，占53.3%。FFA未檢出視盤新生血管的42只眼中，OCTA檢出7只眼，均位于視盤表面（圖1）；其中4只眼位于視杯處，呈線狀、分枝狀，面積均小于1/4個視盤面積（圖2）。
圖1
視盤表面新生血管FFA、OCTA像。1A、1B分別示FFA靜脈期、晚期，可見視盤顳側緣局部輕度滲漏熒光素（白箭）；1C示OCTA像，分層線定位于玻璃體腔，視盤顳側緣內見網線狀新生血管（白箭）；1D示與圖1C對應的結構OCT像，視盤表面粗糙線狀強反射（白箭）
圖2
視盤新生血管FFA、OCTA像。2A、2B分別示FFA靜脈期、晚期，均未見視盤新生血管樣熒光素滲漏；2C示OCTA像，分層線定位于玻璃體腔，可見視盤內線狀新生血管（白箭）；2D示與圖2C對應的結構OCT像，可見團狀強反射突出于視盤表面，向玻璃體腔生長（白箭）；2E示OCTA像，分層線上界定位于玻璃體腔，下界定位于神經上皮層的內核層，可見視盤內新生血管呈線狀（白箭）；2F示與圖2E對應的結構OCT像，可見團狀強反射突出于視盤表面，向玻璃體腔生長（白箭）
FFA檢查發現視網膜新生血管50只眼，其中OCTA檢出43只眼，檢出率86.0%。在OCTA檢出的43只眼中，檢出視網膜新生血管芽3只眼，于FFA中未檢出（圖3）。OCTA未檢出的視網膜新生血管均位于視網膜中周部，超出多方位OCTA所能檢查范圍（圖4）。
圖3
視網膜新生血管及新生血管芽FFA、OCTA像。3A示FFA靜脈期，黃斑區顳側毛細血管無灌注區旁見新生血管樣強熒光（紅箭），其鼻下方沿血管走行見微血管瘤樣強熒光（白箭）；3B示FFA晚期，視網膜新生血管滲漏明顯，周圍呈彌漫強熒光，細節顯示不清；3C示OCTA像，對應FFA視網膜新生血管樣強熒光處可見視網膜新生血管呈花簇狀（紅箭），對應FFA微血管瘤樣強熒光處可視網膜新生血管芽呈網線狀（白箭）；3D示與圖3C對應的結構OCT像，導航線定位于視網膜新生血管芽處，分層線定位于玻璃體腔，可見粗糙線狀強反射突破內界膜，向玻璃體腔生長（白箭）
圖4
FFA檢出而OCTA未檢出的視網膜新生血管FFA、OCTA像。4A示FFA像，下方中周部視網膜新生血管樣熒光素滲漏（白箭）；4B、4C示OCTA像，OCTA圖像疊加于眼底紅外圖像上，視網膜新生血管位于掃描范圍外
3 討論
本研究結果顯示，OCTA對視盤新生血管的檢出率為100.0%，較FFA具有優勢；對視網膜新生血管的檢出率為86.0%。傳統血管造影技術存在不能直接觀察新生血管形態的主要限制，檢查者須根據滲漏特征來推斷新生血管的存在。當進行視神經乳頭成像時，睫狀毛細血管網對熒光素的高通透性可能掩蓋血管的細節[6]。OCTA對視網膜血管的觀察和傳統血管造影相比，無論是在血管成像分辨率還是在血管形態方面，都為DR的診治提供了更有利的工具[2,7]。Pan等[8]觀察發現，視盤新生血管起源于視網膜動脈、視網膜靜脈或脈絡膜，大多數起源于視盤邊緣附近的彎曲血管，少數從視杯中分叉的血管中產生或來自視盤邊緣外的視網膜血管（距視盤邊緣1 DD內）。這與我們觀察到的結果一致。由于OCTA不受血管滲漏的影響，可以更好地顯示視盤及視網膜新生血管的形態。對于初發的、面積小的、位于視盤內的新生血管，FFA因為染料的迅速滲漏，不能很好地顯示其具體形態，不易被檢出。Ishibazawa等[9]觀察發現，部分增生型DR患眼FFA早期即出現熒光素滲漏，遮擋周圍組織，無法清晰顯示血管的細節；當微血管瘤和視網膜新生血管均表現為點狀熒光素滲漏時，FFA并不能很好分辨兩者。本研究同樣觀察到OCTA對視網膜新生血管芽的檢出比FFA具有優勢。然而，OCTA作為一項新興技術，目前仍存在掃描范圍有限的局限性。因其檢查視野仍小于FFA，導致無法了解周邊視網膜的血管情況[10-11]。而FFA對鼻側和周邊視網膜拍攝范圍更大，更易發現視網膜周邊部病變，這也是本研究中OCTA有7只眼未檢出視網膜新生血管的原因。
當前對增生早期的DR，主要治療方法是激光光凝[1]。及時激光光凝治療，能降低玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離及新生血管性青光眼的發生機會。對于發展到Ⅴ期和Ⅵ期的DR患者，我們完全可以借助散瞳眼底檢查及眼部超聲檢查明確診斷。如何及時發現并診斷增生早期的DR至關重要。目前對于DR的檢查與診斷手段主要依賴于FFA及眼底彩色照相對于眼底的觀察。雖然FFA是診斷DR的金標準，但因其須進行靜脈穿刺等有創操作，造影劑又會引起惡心、嘔吐、呼吸困難，甚至過敏性休克等不良反應，部分DR患者年長、糖尿病病程長、伴有不同程度的全身性疾病，無法行FFA檢查。Schaal等[12]對比觀察OCTA和眼底彩色照相在檢測視網膜新生血管的差異，發現眼底彩色照相的漏診率達12%。OCTA是觀察眼底血管形態的新技術，無需染料注射，安全、無創，具有極高的分辨率，操作簡單，與傳統檢查相比，具有明顯的優勢[13-14]。臨床工作中對于無法行FFA檢查的糖尿病患者，多方位OCTA檢查為我們提供了一種新的檢查方法。如果多方位OCTA檢出視盤和（或）視網膜新生血管，可以為我們診斷增生型DR提供依據；對于未檢出視盤或視網膜新生血管的患者，不能完全排除Ⅳ期DR的診斷，應散瞳詳查中周部及周邊眼底。
目前技術條件下，OCTA雖然不能完全取代FFA，但可作為FFA的必要補充。但由于本研究樣本量小、缺乏隨診觀察以及OCTA量化指標等不足，其結果有待今后更加深入的研究來證實。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病常見的微血管并發癥，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病[1]。對于發展到Ⅴ期和Ⅵ期的DR患者，可以借助散瞳眼底及眼部超聲檢查明確診斷。對于Ⅳ期DR患者，FFA是診斷的金標準；但FFA為有創檢查，對于合并腎臟、心腦血管系統等并發癥的糖尿病患者來說具有一定風險。OCT血管成像（OCTA）是一種新興的無創、快速、高分辨率的眼底血管成像技術，能分層觀察不同層面的視網膜、脈絡膜微血管結構及形態[2]，可用于臨床對DR患者的眼底血管進行觀察。由于OCTA單次掃描的檢查范圍有限，現有研究基本以黃斑區域為主。為此，本研究通過對Ⅳ期DR患眼黃斑、視盤及其周圍視網膜區域進行多方位OCTA掃描，觀察分析了多方位OCTA對Ⅳ期DR患眼視網膜及視盤新生血管的檢出率，以期能為臨床診斷Ⅳ期DR提供參考依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為通過唐山市眼科醫院倫理委員會批準，遵守赫爾辛基宣言，并取得受試者書面知情同意的回顧性研究。2018年9～10月在唐山市眼科醫院臨床確診為Ⅳ期DR的46例患者50只眼納入本研究。其中，男性18例19只眼，女性28例31只眼；年齡31～78歲，平均年齡（56.64±10.64）歲。所有患眼均行醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳眼底及FFA檢查。FFA檢查采用Heidelberg HRA（德國海德堡公司）按常規操作進行。所有患眼檢查表現均符合Ⅳ期DR的診斷標準[3]。排除標準：（1）因患者不能固視、屈光間質混濁等原因導致OCTA成像質量差，圖片信號強度小于7/10；（2）Ⅴ期及Ⅵ期DR。
于散瞳眼底及FFA檢查后同一天，采用德國蔡司公司Cirrus HD-OCT 5000對所有患眼行多方位OCTA檢查。選擇Angiography 6 mm×6 mm掃描模式。檢查時患眼注視鏡頭內的固視點，利用鏡頭內固視點的移動引導眼位，分別掃描黃斑區、視盤、視盤鼻上方、視盤上方、黃斑區上方、黃斑區顳上方、黃斑區顳側、視盤鼻下方、視盤下方、黃斑區下方及黃斑區顳下方的視網膜區域。OCTA軟件自動分層后分為玻璃體視網膜交界層、視網膜淺層、視網膜深層、視網膜無血流層、脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層。可以通過手動調節來矯正軟件參考層面，當觀察界面調整至玻璃體層面時，可以清晰地觀察到患者的視盤及視網膜新生血管。
視盤新生血管診斷符合以下標準[4-5]：（1）眼底新生血管可見于視盤某一象限或整個視盤或視盤周圍1 DD范圍內，并可延伸至鄰近視網膜或伸入玻璃體內。形態上可呈線狀、網狀、團狀或扇形。（2）FFA檢查顯示新生血管的形態呈點狀、斑狀、線狀、網狀、車輪狀或海團扇狀，并可彼此融合成簇。造影早期即見視盤新生血管顯影，熒光充盈迅速，常與脈絡膜熒光同時出現；中晚期熒光素滲漏明顯，形成局部強熒光，常伴有嚴重的視網膜毛細血管無灌注區。視盤及視盤周圍1 DD范圍外的新生血管定義為視網膜新生血管。
觀察Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管在FFA、多方位OCTA圖像顯示的情況。所有檢查圖像由同一名醫師拍攝，由兩名醫師獨立閱片；兩名醫師意見不一致的病例不被列入本研究。以FFA檢查結果為標準，計算OCTA對Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管的檢出率。
2 結果
2.1 Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管影像特征
視盤或視網膜新生血管在FFA上主要表現為形態不規則的團狀強熒光，隨造影時間推移，熒光素滲漏明顯。部分新生血管形態可以被觀察到，但是僅在造影早期數秒內顯影，部分新生血管形態在造影早期不易被識別。與FFA不同，OCTA能清晰顯示視盤或視網膜新生血管的細微結構。新生血管大部分突破內界膜位于玻璃體層，當觀察界面調整至玻璃體層面時，可以清晰地觀察到新生血管形態，表現為線狀、分支狀、網狀、花簇狀或扇貝狀。
2.2 FFA、多方位OCTA對Ⅳ期DR患眼視盤及視網膜新生血管檢出率
所有視盤新生血管均被OCTA檢出，共15只眼，檢出率100%。FFA檢查發現視盤新生血管8只眼，占53.3%。FFA未檢出視盤新生血管的42只眼中，OCTA檢出7只眼，均位于視盤表面（圖1）；其中4只眼位于視杯處，呈線狀、分枝狀，面積均小于1/4個視盤面積（圖2）。
圖1
視盤表面新生血管FFA、OCTA像。1A、1B分別示FFA靜脈期、晚期，可見視盤顳側緣局部輕度滲漏熒光素（白箭）；1C示OCTA像，分層線定位于玻璃體腔，視盤顳側緣內見網線狀新生血管（白箭）；1D示與圖1C對應的結構OCT像，視盤表面粗糙線狀強反射（白箭）
圖2
視盤新生血管FFA、OCTA像。2A、2B分別示FFA靜脈期、晚期，均未見視盤新生血管樣熒光素滲漏；2C示OCTA像，分層線定位于玻璃體腔，可見視盤內線狀新生血管（白箭）；2D示與圖2C對應的結構OCT像，可見團狀強反射突出于視盤表面，向玻璃體腔生長（白箭）；2E示OCTA像，分層線上界定位于玻璃體腔，下界定位于神經上皮層的內核層，可見視盤內新生血管呈線狀（白箭）；2F示與圖2E對應的結構OCT像，可見團狀強反射突出于視盤表面，向玻璃體腔生長（白箭）
FFA檢查發現視網膜新生血管50只眼，其中OCTA檢出43只眼，檢出率86.0%。在OCTA檢出的43只眼中，檢出視網膜新生血管芽3只眼，于FFA中未檢出（圖3）。OCTA未檢出的視網膜新生血管均位于視網膜中周部，超出多方位OCTA所能檢查范圍（圖4）。
圖3
視網膜新生血管及新生血管芽FFA、OCTA像。3A示FFA靜脈期，黃斑區顳側毛細血管無灌注區旁見新生血管樣強熒光（紅箭），其鼻下方沿血管走行見微血管瘤樣強熒光（白箭）；3B示FFA晚期，視網膜新生血管滲漏明顯，周圍呈彌漫強熒光，細節顯示不清；3C示OCTA像，對應FFA視網膜新生血管樣強熒光處可見視網膜新生血管呈花簇狀（紅箭），對應FFA微血管瘤樣強熒光處可視網膜新生血管芽呈網線狀（白箭）；3D示與圖3C對應的結構OCT像，導航線定位于視網膜新生血管芽處，分層線定位于玻璃體腔，可見粗糙線狀強反射突破內界膜，向玻璃體腔生長（白箭）
圖4
FFA檢出而OCTA未檢出的視網膜新生血管FFA、OCTA像。4A示FFA像，下方中周部視網膜新生血管樣熒光素滲漏（白箭）；4B、4C示OCTA像，OCTA圖像疊加于眼底紅外圖像上，視網膜新生血管位于掃描范圍外
3 討論
本研究結果顯示，OCTA對視盤新生血管的檢出率為100.0%，較FFA具有優勢；對視網膜新生血管的檢出率為86.0%。傳統血管造影技術存在不能直接觀察新生血管形態的主要限制，檢查者須根據滲漏特征來推斷新生血管的存在。當進行視神經乳頭成像時，睫狀毛細血管網對熒光素的高通透性可能掩蓋血管的細節[6]。OCTA對視網膜血管的觀察和傳統血管造影相比，無論是在血管成像分辨率還是在血管形態方面，都為DR的診治提供了更有利的工具[2,7]。Pan等[8]觀察發現，視盤新生血管起源于視網膜動脈、視網膜靜脈或脈絡膜，大多數起源于視盤邊緣附近的彎曲血管，少數從視杯中分叉的血管中產生或來自視盤邊緣外的視網膜血管（距視盤邊緣1 DD內）。這與我們觀察到的結果一致。由于OCTA不受血管滲漏的影響，可以更好地顯示視盤及視網膜新生血管的形態。對于初發的、面積小的、位于視盤內的新生血管，FFA因為染料的迅速滲漏，不能很好地顯示其具體形態，不易被檢出。Ishibazawa等[9]觀察發現，部分增生型DR患眼FFA早期即出現熒光素滲漏，遮擋周圍組織，無法清晰顯示血管的細節；當微血管瘤和視網膜新生血管均表現為點狀熒光素滲漏時，FFA并不能很好分辨兩者。本研究同樣觀察到OCTA對視網膜新生血管芽的檢出比FFA具有優勢。然而，OCTA作為一項新興技術，目前仍存在掃描范圍有限的局限性。因其檢查視野仍小于FFA，導致無法了解周邊視網膜的血管情況[10-11]。而FFA對鼻側和周邊視網膜拍攝范圍更大，更易發現視網膜周邊部病變，這也是本研究中OCTA有7只眼未檢出視網膜新生血管的原因。
當前對增生早期的DR，主要治療方法是激光光凝[1]。及時激光光凝治療，能降低玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離及新生血管性青光眼的發生機會。對于發展到Ⅴ期和Ⅵ期的DR患者，我們完全可以借助散瞳眼底檢查及眼部超聲檢查明確診斷。如何及時發現并診斷增生早期的DR至關重要。目前對于DR的檢查與診斷手段主要依賴于FFA及眼底彩色照相對于眼底的觀察。雖然FFA是診斷DR的金標準，但因其須進行靜脈穿刺等有創操作，造影劑又會引起惡心、嘔吐、呼吸困難，甚至過敏性休克等不良反應，部分DR患者年長、糖尿病病程長、伴有不同程度的全身性疾病，無法行FFA檢查。Schaal等[12]對比觀察OCTA和眼底彩色照相在檢測視網膜新生血管的差異，發現眼底彩色照相的漏診率達12%。OCTA是觀察眼底血管形態的新技術，無需染料注射，安全、無創，具有極高的分辨率，操作簡單，與傳統檢查相比，具有明顯的優勢[13-14]。臨床工作中對于無法行FFA檢查的糖尿病患者，多方位OCTA檢查為我們提供了一種新的檢查方法。如果多方位OCTA檢出視盤和（或）視網膜新生血管，可以為我們診斷增生型DR提供依據；對于未檢出視盤或視網膜新生血管的患者，不能完全排除Ⅳ期DR的診斷，應散瞳詳查中周部及周邊眼底。
目前技術條件下，OCTA雖然不能完全取代FFA，但可作為FFA的必要補充。但由于本研究樣本量小、缺乏隨診觀察以及OCTA量化指標等不足，其結果有待今后更加深入的研究來證實。
