引用本文： 李麗麗, 李瑞, 曾月瑤, 劉冬云. 早產兒視網膜病變與支氣管肺發育不良的相關臨床因素分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 600-604. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200424-00174 復制
早產兒視網膜病變（ROP）和支氣管肺發育不良（BPD）是好發于早產兒的常見疾病，二者均為多因素綜合作用的疾病[1-2]。研究證實，吸入高濃度氧（氧療）和長期機械通氣是早產兒發生ROP的獨立危險因素[3]。而BPD是基于遺傳基礎上與機械通氣、氧療等因素相關的早產兒慢性肺部疾病，以肺損傷及損傷后的肺泡、肺微血管的發育受阻為主要病理特征[4]。Chang[5]研究表明，BPD與ROP進展顯著相關；BPD可致早產兒慢性賴氧，氧療不僅在BPD發病機制中起重要作用，還是ROP發生的危險因素。這提示BPD早產兒更容易發生ROP或出現重度ROP。本研究回顧分析了一組小出生胎齡、低出生體重BPD早產兒的臨床資料，初步探討其發生ROP及其嚴重程度的臨床危險因素，以期為BPD早產兒的系統化管理提供參考意見。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經青島大學附屬醫院醫學倫理委員會審核通過（批準號：QYFYWZLL25853）。患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2018年12月于青島大學附屬醫院新生兒科住院的BPD早產兒126例納入研究。納入標準：（1）出生胎齡＜32周，出生體重＜1500 g；（2）符合2018年6月美國國家兒童健康與人類發展研究所BPD研討會頒布的BPD診斷和分期標準[6]；（3）符合《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南（修訂版）》[7]、《國際ROP分類》[8]和ROP早期治療協作組[9]的ROP診斷和分期標準。排除標準：（1）住院時間≤28 d，不能完成臨床資料收集或資料不完整者；（2）有先天性畸形如先天性膈疝、先天性胸廓畸形、復雜性先天性心臟病以及肺出血、氣胸等影響BPD診斷的疾病；（3）住院期間因壞死性小腸結腸炎、先天性胃腸道畸形或其他疾病行各種外科手術治療者。
BPD早產兒ROP檢查由專業眼科醫生負責。參照《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南（修訂版）》[7]，根據出生時胎齡決定首次檢查時間，即首次篩查時間多于出生后4～6周進行；根據ROP嚴重程度決定隨訪時間，周邊視網膜血管發育不全，2周隨訪1次，直到周邊視網膜完全血管化；閾值前病變1周隨訪1次，直至視網膜完全血管化。
126例患兒中，男性69例，女性57例；平均出生胎齡（28.53±1.59）周；平均出生體重（1 059.11±191.12）g。其中，出生胎齡＜28、28～30、30～32周分別為50、52、24例；出生體重＜1000、1000～1500 g分別為69、57例。BPD分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別為63、40、23例。根據有無ROP將患兒分為ROP組、非ROP組，分別為48（38.1%）、78（61.9%）例。根據ROP分區和嚴重程度將ROP組再分為重癥ROP組、輕癥ROP組，分別為6（4.8%）、42（33.3%）例。重癥ROP組：2區3期病變或2期病變伴附加病變（plus）；輕癥ROP組：除外重癥ROP組的其他ROP患兒。重癥ROP組6例中，2區2期病變伴plus 1例，于住院期間即行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。
比較ROP組、非ROP組患兒母親妊娠年齡、孕次、產次、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產前感染（感染性疾病、胎膜早破時間＞18 h、絨毛膜羊膜炎、羊水污染等）和產前激素等孕母圍產期資料；早產兒胎齡、出生體重、性別、單/多胎，1 min和5 min Apgar評分、單劑和多劑肺表面活性物質（PS）應用、持續使用氧濃度＞30%（持續時間＞24 h）比例、侵入性有創呼吸機使用時間、無創呼吸機使用時間和面罩/鼻導管使用時間等臨床資料，以及新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、肺炎、動脈導管未閉（PDA）、肺動脈高壓、敗血癥、貧血、早產兒腦損傷（BIPI）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）和靜脈營養性膽汁淤積（PNAC）等疾病發生情況。
采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（
±s）表示。組間定量資料比較行t檢驗，計數資料比較行χ2檢驗；n≥40，四格表中有格理論頻數1≤T＜5，行連續性矯正的χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。采用單因素分析篩選出BPD早產兒發生ROP的危險因素，將其有統計學意義的各項因素作為自變量，以是否發生ROP為因變量，行logistic回歸分析，變量納入方式為“Forwald LR”，確定BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素。BPD嚴重程度與ROP嚴重程度相關性采用Spearman秩相關檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒，其ROP發生率越高，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
不同胎齡、出生體重BPD早產兒ROP發生率比較（例，%）
ROP組患兒母親妊娠期糖尿病發生率低于非ROP組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒母親妊娠年齡、孕次、產次、妊娠期高血壓、產前激素、產前感染、宮內窘迫等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
ROP組與非ROP組BPD早產兒母親基線資料比較
ROP組、非ROP組患兒胎齡、出生體重、持續使用氧濃度＞30%比例、無創通氣時間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、多胎、1 min 和5 min Apgar評分、單劑和多劑PS使用、首劑PS應用時機、侵入性有創機械通氣時間、面罩/鼻導管吸氧時間、輸血次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
ROP組與非ROP組BPD患兒基線資料比較
Logistic回歸分析結果顯示，無創通氣時間是BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素（P＜0.05）；胎齡和出生體重是BPD早產兒發生ROP的保護因素（P＜0.05）（表4）。
表4
BPD早產兒ROP發生的多因素分析結果
ROP組、非ROP組患兒NRDS、肺炎、PDA、肺動脈高壓、敗血癥、貧血、BIPI、NEC、PNAC發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
ROP組與非ROP組BPD患兒并發癥發生率比較（例，%）
Spearman相關性分析結果顯示，BPD嚴重程度與ROP嚴重程度呈顯著正相關（rs=0.306，P＜0.035）（表6）。
表6
BPD嚴重程度與ROP嚴重程度的相關性比較（n=126；例，%）
3 討論
本組出生胎齡＜32周、出生體重＜1500 g的BPD早產兒中，ROP發生率為38.1%。隨BPD嚴重程度增加，ROP嚴重程度增加。Singh等[10]研究結果顯示，625例早產兒中，重度、中重度ROP者分別為64（10%）、176例（28%）；調整胎齡、出生體重和多胎后，中重度BPD與重度ROP發生明顯相關。雖然本組BPD早產兒中，重癥ROP發生率為4.8%，其中2區2期病變伴plus僅1例，于住院期間即行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，而其余5例于院內隨訪過程中病變未見進展，未予特殊處理。但本研究結果仍顯示，BPD嚴重程度與ROP嚴重程度呈顯著正相關。這提示重度ROP好發于中重度BPD早產兒。Podraza等[11]研究亦表明，BPD早產兒較非BPD早產兒更易發生重度ROP，且與用氧相關。因此，BPD是早產兒發生ROP的危險因素，且隨BPD嚴重程度增加，ROP嚴重程度也隨之增加。
小出生胎齡和低出生體重均是BPD和ROP發生的共同危險因素[10]。本研究結果顯示，小出生胎齡和低出生體重是BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素，胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒，其ROP的發生率越高。其原因是，視網膜從視盤向周圍逐漸發育成熟的過程主要發生于胎兒時期，足月兒的視網膜和視網膜血管系統均已發育成熟，因此基本不會發生ROP[8]；然而，早產兒和足月兒肺泡（肺泡期為妊娠36周～8歲）發育成熟在出生后仍需繼續進行[12]。早產阻斷了肺組織和視網膜發育成熟的過程，且胎齡越小、出生體重越低，肺組織和視網膜也越不成熟，越容易受各種不利因素的攻擊而發生BPD和ROP。一項針對4099例、出生體重＜1251 g早產兒的多中心研究中，出生體重＜1000 g者ROP發生率為81.6%，且胎齡越小、出生體重越低，ROP發生率和嚴重程度越高[13]。本研究結果顯示，小出生胎齡和較低出生體重是BPD早產兒發生ROP的危險因素。一方面，胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒視網膜血管發育越不成熟，更易發生ROP；另一方面，胎齡越小、出生體重越低，BPD嚴重程度也越重[14]。因此，預防BPD和ROP發生的首要任務是避免早產。
本研究結果顯示，無創機械通氣時間是BPD早產兒ROP發生的獨立危險因素，與目前ROP危險因素研究結果相似。Taner等[15]發現，長期機械通氣時間、小出生胎齡和BPD是增加ROP發生率和嚴重程度的危險因素。Abu-Shaweesh等[16]等亦發現，在排除出生胎齡和出生體重的影響后，無創機械通氣時間仍是BPD發生的危險因素。Pastro和Toso[17]認為，氧療是影響ROP發展和嚴重程度的主要危險因素，且無論是通過面罩吸氧還是通過持續正壓通氣給氧，高氧和用氧時間均是ROP發生的顯著危險因素。其原因是早產兒抗氧化系統不成熟，而高氧和長期通氣輸送過量氧氣所產生的大量ROS自由基會攻擊未成熟的視網膜和肺組織，致使其發育受阻或損傷，增加BPD和ROP的發生率和嚴重程度[18]。此外，BPD是早產兒慢性賴氧性疾病，不僅會導致早產兒用氧濃度升高，還會延長用氧時間，造成BPD早產兒視網膜血管的過度氧暴露而增加其ROP的發生風險或嚴重程度。因此，BPD早產兒更易并發ROP。
既往國內外研究者均致力于研究既能滿足早產兒生命需求，又能降低氧療相關并發癥的最佳血氧飽和度范圍。而目前多數研究者認為，雖然維持早產兒的血氧飽和度在90%～95%之間可有效降低ROP發生率，但早產兒死亡率或NEC發生率有所升高[19-21]。因此，目前多推薦在維持血氧飽和度90%～95%范圍內的前提下，降低吸氧濃度或呼吸機參數。然而，BPD早產兒在長期應用呼吸機輔助呼吸的過程中，仍會不可避免地引起血氧飽和度的波動，影響視網膜血管痙攣導致ROP的發生或加重。因此，預防BPD早產兒ROP的發生除減少無創呼吸輔助通氣時間外，還應維持血氧飽和度的穩定。此外，本研究還發現，ROP組患兒母親妊娠期糖尿病發生率較低，與目前研究不符，其原因可能與本研究群體選擇有關。
本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，僅收集了研究對象的院內資料，未進行遠期并發癥及預后的隨訪觀察。今后將繼續收集相關臨床資料以增加樣本量并追蹤遠期預后結局。
早產兒視網膜病變（ROP）和支氣管肺發育不良（BPD）是好發于早產兒的常見疾病，二者均為多因素綜合作用的疾病[1-2]。研究證實，吸入高濃度氧（氧療）和長期機械通氣是早產兒發生ROP的獨立危險因素[3]。而BPD是基于遺傳基礎上與機械通氣、氧療等因素相關的早產兒慢性肺部疾病，以肺損傷及損傷后的肺泡、肺微血管的發育受阻為主要病理特征[4]。Chang[5]研究表明，BPD與ROP進展顯著相關；BPD可致早產兒慢性賴氧，氧療不僅在BPD發病機制中起重要作用，還是ROP發生的危險因素。這提示BPD早產兒更容易發生ROP或出現重度ROP。本研究回顧分析了一組小出生胎齡、低出生體重BPD早產兒的臨床資料，初步探討其發生ROP及其嚴重程度的臨床危險因素，以期為BPD早產兒的系統化管理提供參考意見。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經青島大學附屬醫院醫學倫理委員會審核通過（批準號：QYFYWZLL25853）。患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2018年12月于青島大學附屬醫院新生兒科住院的BPD早產兒126例納入研究。納入標準：（1）出生胎齡＜32周，出生體重＜1500 g；（2）符合2018年6月美國國家兒童健康與人類發展研究所BPD研討會頒布的BPD診斷和分期標準[6]；（3）符合《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南（修訂版）》[7]、《國際ROP分類》[8]和ROP早期治療協作組[9]的ROP診斷和分期標準。排除標準：（1）住院時間≤28 d，不能完成臨床資料收集或資料不完整者；（2）有先天性畸形如先天性膈疝、先天性胸廓畸形、復雜性先天性心臟病以及肺出血、氣胸等影響BPD診斷的疾病；（3）住院期間因壞死性小腸結腸炎、先天性胃腸道畸形或其他疾病行各種外科手術治療者。
BPD早產兒ROP檢查由專業眼科醫生負責。參照《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南（修訂版）》[7]，根據出生時胎齡決定首次檢查時間，即首次篩查時間多于出生后4～6周進行；根據ROP嚴重程度決定隨訪時間，周邊視網膜血管發育不全，2周隨訪1次，直到周邊視網膜完全血管化；閾值前病變1周隨訪1次，直至視網膜完全血管化。
126例患兒中，男性69例，女性57例；平均出生胎齡（28.53±1.59）周；平均出生體重（1 059.11±191.12）g。其中，出生胎齡＜28、28～30、30～32周分別為50、52、24例；出生體重＜1000、1000～1500 g分別為69、57例。BPD分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別為63、40、23例。根據有無ROP將患兒分為ROP組、非ROP組，分別為48（38.1%）、78（61.9%）例。根據ROP分區和嚴重程度將ROP組再分為重癥ROP組、輕癥ROP組，分別為6（4.8%）、42（33.3%）例。重癥ROP組：2區3期病變或2期病變伴附加病變（plus）；輕癥ROP組：除外重癥ROP組的其他ROP患兒。重癥ROP組6例中，2區2期病變伴plus 1例，于住院期間即行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。
比較ROP組、非ROP組患兒母親妊娠年齡、孕次、產次、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產前感染（感染性疾病、胎膜早破時間＞18 h、絨毛膜羊膜炎、羊水污染等）和產前激素等孕母圍產期資料；早產兒胎齡、出生體重、性別、單/多胎，1 min和5 min Apgar評分、單劑和多劑肺表面活性物質（PS）應用、持續使用氧濃度＞30%（持續時間＞24 h）比例、侵入性有創呼吸機使用時間、無創呼吸機使用時間和面罩/鼻導管使用時間等臨床資料，以及新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、肺炎、動脈導管未閉（PDA）、肺動脈高壓、敗血癥、貧血、早產兒腦損傷（BIPI）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）和靜脈營養性膽汁淤積（PNAC）等疾病發生情況。
采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示。組間定量資料比較行t檢驗，計數資料比較行χ2檢驗；n≥40，四格表中有格理論頻數1≤T＜5，行連續性矯正的χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。采用單因素分析篩選出BPD早產兒發生ROP的危險因素，將其有統計學意義的各項因素作為自變量，以是否發生ROP為因變量，行logistic回歸分析，變量納入方式為“Forwald LR”，確定BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素。BPD嚴重程度與ROP嚴重程度相關性采用Spearman秩相關檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒，其ROP發生率越高，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
不同胎齡、出生體重BPD早產兒ROP發生率比較（例，%）
ROP組患兒母親妊娠期糖尿病發生率低于非ROP組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒母親妊娠年齡、孕次、產次、妊娠期高血壓、產前激素、產前感染、宮內窘迫等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
ROP組與非ROP組BPD早產兒母親基線資料比較
ROP組、非ROP組患兒胎齡、出生體重、持續使用氧濃度＞30%比例、無創通氣時間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、多胎、1 min 和5 min Apgar評分、單劑和多劑PS使用、首劑PS應用時機、侵入性有創機械通氣時間、面罩/鼻導管吸氧時間、輸血次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
ROP組與非ROP組BPD患兒基線資料比較
Logistic回歸分析結果顯示，無創通氣時間是BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素（P＜0.05）；胎齡和出生體重是BPD早產兒發生ROP的保護因素（P＜0.05）（表4）。
表4
BPD早產兒ROP發生的多因素分析結果
ROP組、非ROP組患兒NRDS、肺炎、PDA、肺動脈高壓、敗血癥、貧血、BIPI、NEC、PNAC發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
ROP組與非ROP組BPD患兒并發癥發生率比較（例，%）
Spearman相關性分析結果顯示，BPD嚴重程度與ROP嚴重程度呈顯著正相關（rs=0.306，P＜0.035）（表6）。
表6
BPD嚴重程度與ROP嚴重程度的相關性比較（n=126；例，%）
3 討論
本組出生胎齡＜32周、出生體重＜1500 g的BPD早產兒中，ROP發生率為38.1%。隨BPD嚴重程度增加，ROP嚴重程度增加。Singh等[10]研究結果顯示，625例早產兒中，重度、中重度ROP者分別為64（10%）、176例（28%）；調整胎齡、出生體重和多胎后，中重度BPD與重度ROP發生明顯相關。雖然本組BPD早產兒中，重癥ROP發生率為4.8%，其中2區2期病變伴plus僅1例，于住院期間即行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，而其余5例于院內隨訪過程中病變未見進展，未予特殊處理。但本研究結果仍顯示，BPD嚴重程度與ROP嚴重程度呈顯著正相關。這提示重度ROP好發于中重度BPD早產兒。Podraza等[11]研究亦表明，BPD早產兒較非BPD早產兒更易發生重度ROP，且與用氧相關。因此，BPD是早產兒發生ROP的危險因素，且隨BPD嚴重程度增加，ROP嚴重程度也隨之增加。
小出生胎齡和低出生體重均是BPD和ROP發生的共同危險因素[10]。本研究結果顯示，小出生胎齡和低出生體重是BPD早產兒發生ROP的獨立危險因素，胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒，其ROP的發生率越高。其原因是，視網膜從視盤向周圍逐漸發育成熟的過程主要發生于胎兒時期，足月兒的視網膜和視網膜血管系統均已發育成熟，因此基本不會發生ROP[8]；然而，早產兒和足月兒肺泡（肺泡期為妊娠36周～8歲）發育成熟在出生后仍需繼續進行[12]。早產阻斷了肺組織和視網膜發育成熟的過程，且胎齡越小、出生體重越低，肺組織和視網膜也越不成熟，越容易受各種不利因素的攻擊而發生BPD和ROP。一項針對4099例、出生體重＜1251 g早產兒的多中心研究中，出生體重＜1000 g者ROP發生率為81.6%，且胎齡越小、出生體重越低，ROP發生率和嚴重程度越高[13]。本研究結果顯示，小出生胎齡和較低出生體重是BPD早產兒發生ROP的危險因素。一方面，胎齡越小、出生體重越低的BPD早產兒視網膜血管發育越不成熟，更易發生ROP；另一方面，胎齡越小、出生體重越低，BPD嚴重程度也越重[14]。因此，預防BPD和ROP發生的首要任務是避免早產。
本研究結果顯示，無創機械通氣時間是BPD早產兒ROP發生的獨立危險因素，與目前ROP危險因素研究結果相似。Taner等[15]發現，長期機械通氣時間、小出生胎齡和BPD是增加ROP發生率和嚴重程度的危險因素。Abu-Shaweesh等[16]等亦發現，在排除出生胎齡和出生體重的影響后，無創機械通氣時間仍是BPD發生的危險因素。Pastro和Toso[17]認為，氧療是影響ROP發展和嚴重程度的主要危險因素，且無論是通過面罩吸氧還是通過持續正壓通氣給氧，高氧和用氧時間均是ROP發生的顯著危險因素。其原因是早產兒抗氧化系統不成熟，而高氧和長期通氣輸送過量氧氣所產生的大量ROS自由基會攻擊未成熟的視網膜和肺組織，致使其發育受阻或損傷，增加BPD和ROP的發生率和嚴重程度[18]。此外，BPD是早產兒慢性賴氧性疾病，不僅會導致早產兒用氧濃度升高，還會延長用氧時間，造成BPD早產兒視網膜血管的過度氧暴露而增加其ROP的發生風險或嚴重程度。因此，BPD早產兒更易并發ROP。
既往國內外研究者均致力于研究既能滿足早產兒生命需求，又能降低氧療相關并發癥的最佳血氧飽和度范圍。而目前多數研究者認為，雖然維持早產兒的血氧飽和度在90%～95%之間可有效降低ROP發生率，但早產兒死亡率或NEC發生率有所升高[19-21]。因此，目前多推薦在維持血氧飽和度90%～95%范圍內的前提下，降低吸氧濃度或呼吸機參數。然而，BPD早產兒在長期應用呼吸機輔助呼吸的過程中，仍會不可避免地引起血氧飽和度的波動，影響視網膜血管痙攣導致ROP的發生或加重。因此，預防BPD早產兒ROP的發生除減少無創呼吸輔助通氣時間外，還應維持血氧飽和度的穩定。此外，本研究還發現，ROP組患兒母親妊娠期糖尿病發生率較低，與目前研究不符，其原因可能與本研究群體選擇有關。
本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，僅收集了研究對象的院內資料，未進行遠期并發癥及預后的隨訪觀察。今后將繼續收集相關臨床資料以增加樣本量并追蹤遠期預后結局。
