引用本文： 胡艷濱, 蘇九妹, 李文君, 高軍, 安喜艷. 母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(4): 311-312. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200715-00339 復制
患者女，41歲。因血糖高伴聽力下降漸進性加重12年于2020年6月7日于天津市第三中心醫院內分泌科住院治療。既往史：患者18年前患妊娠期糖尿病，12年前患糖尿病，類型未確定；3年前于本市其他醫院確診為線粒體糖尿病，基因檢測示線粒體DNA3243位點突變。糖尿病腎病5年，感音神經性耳聾5年，雙眼黃斑病變5年，雙眼高眼壓癥3年。家族史：外祖母、1名姨媽及1名同胞姐姐患有糖尿病，母親、同胞3名姐妹及女兒無糖尿病。除患者外，家庭中其他成員否認聽力障礙及視網膜病變；無身材矮小者。患者身高142 cm，體重35 kg，體重指數17.36；智力正常。因雙眼視力逐漸下降5年至眼科會診。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為0.6、0.8；色覺正常。右眼、左眼眼壓分別為17、14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙眼眼前節除晶狀體密度稍高外，其余未見明顯異常。雙眼視盤邊界清楚，顏色尚可；視網膜呈豹紋狀改變，血管走形基本正常，散在少量微動脈瘤，黃斑區中心凹外可見多個邊界清晰的橢圓形及類圓形“島”狀萎縮性病灶，中心凹反光未見（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區中心凹外大片外顆粒層、外界膜層、視細胞內外節層及視網膜色素上皮（RPE）層缺失，相應內層視網膜向外凹陷，局部可見外層視網膜管狀結構（ORT）及RPE層顆粒狀強反射（圖2）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼早期視網膜散在少量點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側可見類圓形及橢圓形“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑周圍斑片狀透見熒光、散在點片狀遮蔽熒光；晚期“島”狀弱熒光區環繞強熒光環，未見明顯熒光素滲漏（圖3）。視野檢查，雙眼多處黃斑旁中心暗點。實驗室檢查，空腹血糖11.2 mmol/L、糖化血紅蛋白11.5%、C肽0.28 mg/ml。診斷：（1）雙眼黃斑營養不良；（2）雙眼非增生型糖尿病視網膜病變（DR）；（3）母系遺傳性糖尿病伴耳聾（MIDD）；（4）糖尿病腎病。
圖1
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視網膜呈豹紋狀改變，散在少量微動脈瘤，黃斑區中心凹外可見多個邊界清晰的“島”狀萎縮性病灶
圖2
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼光相干斷層掃描像。2A、2B分別示右眼、左眼黃斑中心凹線性掃描像，中心凹鼻側及顳側可見外顆粒層、外界膜層、視細胞內外節層及視網膜色素上皮（RPE）層缺失，相應內層視網膜向外凹陷；2C、2D分別示左眼中心凹上方及下方線性掃描像，可見外層視網膜管狀結構（紅箭）及RPE層顆粒狀強反射（黃箭）
圖3
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼熒光素眼底血管造影晚期像。3A示右眼，視網膜散在少量點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側類圓形及橢圓形“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑上方斑片狀透見熒光，黃斑周圍散在點片狀遮蔽熒光；3B示左眼，視網膜散在點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑周圍大面積斑片狀透見熒光及點片狀遮蔽熒光，黃斑鼻側及顳側“島”狀弱熒光區環繞強熒光環，未見明顯熒光素滲漏
討論 MIDD又稱為線粒體糖尿病，為線粒體基因突變所致，85%以上為線粒體DNA3243位點突變。該亞型糖尿病特點是母系遺傳、發病年齡小和雙側聽力障礙，除糖尿病和耳聾外，代謝最活躍器官常受到影響，包括黃斑營養不良、肌病、心臟病、腎臟病、身材矮小及胃腸道疾病[1-3]。本例患者為女性，身材矮小，29歲確診糖尿病，同時伴有聽力下降；5年前確診感音神經性耳聾，并逐漸出現腎臟損害及黃斑病變；3年前基因檢測線粒體DNA3243位點突變；此次眼科檢查提示為雙眼黃斑營養不良。根據臨床特征及基因檢測結果，患者MIDD診斷明確。家庭中，外祖母、1名姨媽及1名姐姐患有糖尿病，母親、同胞3名姐妹及女兒無糖尿病；以上女性親屬無身材矮小、聽力下降的癥狀。其原因可能與線粒體突變的閾值效應相關，并非女性親屬一定發病，也可呈散發出現。
線粒體nt3243位于16S rRNA和tRNALeu基因之間的交界處，該位點處于促進轉錄終止的蛋白質因子結合部位；其突變妨礙轉錄終止因子結合，以致線粒體蛋白質合成缺陷，線粒體氧化磷酸化受損，能量供應不足。另外，該突變影響還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶)Ⅰ脫氫酶基因表達，超氧化物形成增加，且不能及時被錳超氧化物岐化酶清除，OH-自由基增加，導致細胞DNA破壞、脂質過氧化及蛋白質變性，從而致使細胞程序性死亡[4]。MIDD主要眼部特征為色素性視網膜營養不良，也稱為黃斑型營養不良，其嚴重程度與患者年齡、糖尿病病程無明顯相關[5]。有學者將黃斑營養不良列入MIDD診斷標準，與聽力障礙和糖代謝異常并列。黃斑部RPE以及光感受器細胞內富含大量線粒體，當線粒體DNA3243位點突變，致使細胞能量供應不足和細胞程序性死亡，從而發生黃斑營養不良。
線粒體相關黃斑營養不良目前尚無統一分類及分級方法。Rath等[6]將MIDD所致黃斑病變分為兩種，一種為圍繞黃斑中心凹間斷性分布的周向性萎縮；另一種為在黃斑區RPE層有色素顆粒聚集或白色沉著物，無萎縮病灶。De Laat等[7]將線粒體3243位點基因突變所致的黃斑病變分為4級，分別為細小色素異常（1級）、淡黃色或輕度色素沉著（2級）、中心凹外脈絡膜視網膜萎縮（3級）、影響中心凹的脈絡膜視網膜萎縮（4級）。無論根據何種分類分級，本例患者FFA影像特征均可說明該眼部表現主要為色素異常以及萎縮性改變。OCT顯示外層視網膜受累明顯，并可見多個ORT。ORT為視網膜損傷后光感受器細胞的重構，是多種視網膜疾病進展至終末階段的共同表現，表明外層視網膜損傷嚴重[8]。但本例患者中心凹結構完整，視力相對較好。MIDD所致黃斑營養不良，多數患者視力損害小，但因為黃斑旁視野受損，可引起閱讀障礙，隨時間延長逐漸出現色覺異常。本例患者目前視野損害暫不影響正常生活及閱讀能力，色覺正常。
MIDD患者較同等病程及血糖水平的其他類型糖尿病發生DR相對較少，可能與黃斑營養不良所致的視網膜功能障礙導致視網膜代謝以及氧需求量降低有關，對DR的發生是一種相對的保護機制[3,9]。本例患者確診糖尿病11年且血糖控制差，但僅發生輕微DR。患者此次就診時雙眼眼壓正常（但曾有高眼壓病史），視神經檢查正常，無明顯神經纖維層損害。通過查閱文獻，未發現MIDD患者出現高眼壓相關報道，患者眼壓高或為偶發現象。
目前尚無根治MIDD的治療方法。但根據疾病特征及早發現，可為遺傳咨詢提供幫助。臨床工作中，年輕女性糖尿病患者，伴耳聾且黃斑營養不良時，提示MIDD可能，應建議行基因檢測。
患者女，41歲。因血糖高伴聽力下降漸進性加重12年于2020年6月7日于天津市第三中心醫院內分泌科住院治療。既往史：患者18年前患妊娠期糖尿病，12年前患糖尿病，類型未確定；3年前于本市其他醫院確診為線粒體糖尿病，基因檢測示線粒體DNA3243位點突變。糖尿病腎病5年，感音神經性耳聾5年，雙眼黃斑病變5年，雙眼高眼壓癥3年。家族史：外祖母、1名姨媽及1名同胞姐姐患有糖尿病，母親、同胞3名姐妹及女兒無糖尿病。除患者外，家庭中其他成員否認聽力障礙及視網膜病變；無身材矮小者。患者身高142 cm，體重35 kg，體重指數17.36；智力正常。因雙眼視力逐漸下降5年至眼科會診。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為0.6、0.8；色覺正常。右眼、左眼眼壓分別為17、14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙眼眼前節除晶狀體密度稍高外，其余未見明顯異常。雙眼視盤邊界清楚，顏色尚可；視網膜呈豹紋狀改變，血管走形基本正常，散在少量微動脈瘤，黃斑區中心凹外可見多個邊界清晰的橢圓形及類圓形“島”狀萎縮性病灶，中心凹反光未見（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區中心凹外大片外顆粒層、外界膜層、視細胞內外節層及視網膜色素上皮（RPE）層缺失，相應內層視網膜向外凹陷，局部可見外層視網膜管狀結構（ORT）及RPE層顆粒狀強反射（圖2）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼早期視網膜散在少量點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側可見類圓形及橢圓形“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑周圍斑片狀透見熒光、散在點片狀遮蔽熒光；晚期“島”狀弱熒光區環繞強熒光環，未見明顯熒光素滲漏（圖3）。視野檢查，雙眼多處黃斑旁中心暗點。實驗室檢查，空腹血糖11.2 mmol/L、糖化血紅蛋白11.5%、C肽0.28 mg/ml。診斷：（1）雙眼黃斑營養不良；（2）雙眼非增生型糖尿病視網膜病變（DR）；（3）母系遺傳性糖尿病伴耳聾（MIDD）；（4）糖尿病腎病。
圖1
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視網膜呈豹紋狀改變，散在少量微動脈瘤，黃斑區中心凹外可見多個邊界清晰的“島”狀萎縮性病灶
圖2
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼光相干斷層掃描像。2A、2B分別示右眼、左眼黃斑中心凹線性掃描像，中心凹鼻側及顳側可見外顆粒層、外界膜層、視細胞內外節層及視網膜色素上皮（RPE）層缺失，相應內層視網膜向外凹陷；2C、2D分別示左眼中心凹上方及下方線性掃描像，可見外層視網膜管狀結構（紅箭）及RPE層顆粒狀強反射（黃箭）
圖3
母系遺傳性糖尿病伴耳聾相關黃斑營養不良患者雙眼熒光素眼底血管造影晚期像。3A示右眼，視網膜散在少量點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側類圓形及橢圓形“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑上方斑片狀透見熒光，黃斑周圍散在點片狀遮蔽熒光；3B示左眼，視網膜散在點狀強熒光，黃斑鼻側及顳側“島”狀弱熒光，其內透見脈絡膜大血管，黃斑周圍大面積斑片狀透見熒光及點片狀遮蔽熒光，黃斑鼻側及顳側“島”狀弱熒光區環繞強熒光環，未見明顯熒光素滲漏
討論 MIDD又稱為線粒體糖尿病，為線粒體基因突變所致，85%以上為線粒體DNA3243位點突變。該亞型糖尿病特點是母系遺傳、發病年齡小和雙側聽力障礙，除糖尿病和耳聾外，代謝最活躍器官常受到影響，包括黃斑營養不良、肌病、心臟病、腎臟病、身材矮小及胃腸道疾病[1-3]。本例患者為女性，身材矮小，29歲確診糖尿病，同時伴有聽力下降；5年前確診感音神經性耳聾，并逐漸出現腎臟損害及黃斑病變；3年前基因檢測線粒體DNA3243位點突變；此次眼科檢查提示為雙眼黃斑營養不良。根據臨床特征及基因檢測結果，患者MIDD診斷明確。家庭中，外祖母、1名姨媽及1名姐姐患有糖尿病，母親、同胞3名姐妹及女兒無糖尿病；以上女性親屬無身材矮小、聽力下降的癥狀。其原因可能與線粒體突變的閾值效應相關，并非女性親屬一定發病，也可呈散發出現。
線粒體nt3243位于16S rRNA和tRNALeu基因之間的交界處，該位點處于促進轉錄終止的蛋白質因子結合部位；其突變妨礙轉錄終止因子結合，以致線粒體蛋白質合成缺陷，線粒體氧化磷酸化受損，能量供應不足。另外，該突變影響還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶)Ⅰ脫氫酶基因表達，超氧化物形成增加，且不能及時被錳超氧化物岐化酶清除，OH-自由基增加，導致細胞DNA破壞、脂質過氧化及蛋白質變性，從而致使細胞程序性死亡[4]。MIDD主要眼部特征為色素性視網膜營養不良，也稱為黃斑型營養不良，其嚴重程度與患者年齡、糖尿病病程無明顯相關[5]。有學者將黃斑營養不良列入MIDD診斷標準，與聽力障礙和糖代謝異常并列。黃斑部RPE以及光感受器細胞內富含大量線粒體，當線粒體DNA3243位點突變，致使細胞能量供應不足和細胞程序性死亡，從而發生黃斑營養不良。
線粒體相關黃斑營養不良目前尚無統一分類及分級方法。Rath等[6]將MIDD所致黃斑病變分為兩種，一種為圍繞黃斑中心凹間斷性分布的周向性萎縮；另一種為在黃斑區RPE層有色素顆粒聚集或白色沉著物，無萎縮病灶。De Laat等[7]將線粒體3243位點基因突變所致的黃斑病變分為4級，分別為細小色素異常（1級）、淡黃色或輕度色素沉著（2級）、中心凹外脈絡膜視網膜萎縮（3級）、影響中心凹的脈絡膜視網膜萎縮（4級）。無論根據何種分類分級，本例患者FFA影像特征均可說明該眼部表現主要為色素異常以及萎縮性改變。OCT顯示外層視網膜受累明顯，并可見多個ORT。ORT為視網膜損傷后光感受器細胞的重構，是多種視網膜疾病進展至終末階段的共同表現，表明外層視網膜損傷嚴重[8]。但本例患者中心凹結構完整，視力相對較好。MIDD所致黃斑營養不良，多數患者視力損害小，但因為黃斑旁視野受損，可引起閱讀障礙，隨時間延長逐漸出現色覺異常。本例患者目前視野損害暫不影響正常生活及閱讀能力，色覺正常。
MIDD患者較同等病程及血糖水平的其他類型糖尿病發生DR相對較少，可能與黃斑營養不良所致的視網膜功能障礙導致視網膜代謝以及氧需求量降低有關，對DR的發生是一種相對的保護機制[3,9]。本例患者確診糖尿病11年且血糖控制差，但僅發生輕微DR。患者此次就診時雙眼眼壓正常（但曾有高眼壓病史），視神經檢查正常，無明顯神經纖維層損害。通過查閱文獻，未發現MIDD患者出現高眼壓相關報道，患者眼壓高或為偶發現象。
目前尚無根治MIDD的治療方法。但根據疾病特征及早發現，可為遺傳咨詢提供幫助。臨床工作中，年輕女性糖尿病患者，伴耳聾且黃斑營養不良時，提示MIDD可能，應建議行基因檢測。
