例1 患兒女，4歲11個月。因左眼外斜及視力差1周于2014年8月28日到北京大學人民醫院眼科就診。患兒足月產，母親有視網膜色素變性（RP）病史，具體不詳。眼部檢查：右眼視力0.2，左眼視力手動。右眼、左眼眼壓分別為13.0、9.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查：右眼視盤顏色正常，周邊視網膜可見點片狀色素沉著（圖1A），顳下方可見局灶性毛細血管擴張（圖1B）；左眼顳側后極部視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼周邊視網膜可見斑駁樣熒光；左眼顳側周邊毛細血管擴張，局部血管瘤樣熒光素滲漏，伴周邊較大無灌注區（圖1D）。臨床診斷：（1）雙眼RP；（2）雙眼Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變。

圖1 視網膜色素變性患兒（例1患兒）初診時眼部檢查像。1A、1B示右眼彩色眼底像，周邊視網膜廣泛點片狀色素沉著，顳下方可見局灶性毛細血管擴張。1C示左眼彩色眼底像，顳側后極部視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變。1D示左眼熒光素眼底血管造影像，顳側周邊毛細血管擴張，局部血管瘤樣熒光素滲漏，伴周邊較大無灌注區

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給予患兒左眼視網膜外冷凍及玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物（貝伐單抗25 mg/ml，0.05 ml）治療1次；右眼病變較輕暫未治療，繼續觀察。2015年7月14日復查，患兒右眼顳下方視網膜亦呈Coats樣視網膜病變，且左眼病變加重（圖2A，2B）。遂予右眼與左眼相同的治療方案。2016年7月13日復查，患兒右眼顳上方視網膜可見局部毛細血管擴張滲出，予再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其后未再行任何治療。患兒2014年至2019年于我院門診間斷隨訪9次，檢查結果均示其視力及眼部情況基本穩定。2019年6月3日FFA檢查，患兒雙眼中周部及周邊部可見斑駁樣熒光，右眼顳側及顳下方、左眼顳側萎縮性片狀弱熒光（圖2C，2D）。2021年7月7日復查，患兒右眼視力0.3，左眼視力0.12；雙眼視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，顳側周邊可見冷凍瘢痕，未見明顯活動性病灶（圖2E，2F）。

圖2 視網膜色素變性患兒（例1患兒）治療后眼部復查像。2A、2B分別示2015年7月14日右眼、左眼彩色眼底像，雙眼顳側視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變。2C、2D分別示2019年6月3日右眼、左眼熒光素眼底血管造影像，雙眼中周部及周邊部可見斑駁樣熒光，右眼顳側及顳下方、左眼顳側萎縮性片狀弱熒光。2E、2F分別示2021年7月7日右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，顳側周邊可見冷凍瘢痕

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例2 患兒男，6歲8個月，為例1患兒胞弟。因左眼外斜1年于2017年8月16日到北京大學人民醫院眼科就診。眼部檢查：右眼視力0.5，左眼視力數指/50 cm。右眼、左眼眼壓分別為13.3、14.4 mm Hg。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤顏色尚可，邊界清楚；中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，左眼黃斑區可見黃白色滲出改變（圖3A，3B）。FFA檢查，雙眼中周部視網膜熒光斑駁；左眼黃斑區早期熒光素滲漏，晚期團狀熒光增強（圖3C，3D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，右眼黃斑區未見明顯異常，周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹形態消失，其下可見視網膜下團狀強反射，伴周圍大小不一的強反射突起（圖3E，3F）。翻閱患者3年前眼底篩查結果，可見除雙眼中周部色素異常外，黃斑區未見明顯異常。診斷：（1）雙眼RP；（2）左眼黃斑區脈絡膜新生血管（CNV）。

圖3 視網膜色素變性患兒（例2患兒，例1患兒胞弟）眼部檢查像。3A、3B分別示初診時右眼、左眼彩色眼底像，雙眼中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，左眼黃斑區可見黃白色滲出改變。3C、3D分別示初診時右眼、左眼熒光素眼底血管造影像，雙眼中周部視網膜熒光斑駁；左眼黃斑區早期熒光素滲漏，晚期團狀熒光增強。3E、3F分別示初診時右眼、左眼光相干斷層掃描像，右眼周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹形態消失，其下可見視網膜下團狀強反射，伴周圍大小不一的強反射突起

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患兒于2017年8月至2018年9月間斷性接受5次玻璃體腔注射抗VEGF藥物（康柏西普 10 mg/ml，0.05 ml）治療。2018年至2021年患兒定期到我院眼科門診隨訪，其視力及眼部情況穩定，未進行任何治療。2021年7月7日復查，患兒右眼視力－3.00DS/－2.00DC×180→0.8，左眼視力－0.50DS/－2.25DC×170→0.25。雙眼中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，周邊可見少許“骨針樣”色素沉著；左眼黃斑中心凹處殘留黃白色瘢痕樣結構，未見明顯滲出灶（圖4A，4B）。OCT檢查，雙眼周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹下殘留團狀中等反射（圖4C，4D）。

圖4 視網膜色素變性患兒（例2患兒，例1患兒胞弟）治療后2021年7月7日眼部復查像。4A、4B分別示右眼、左眼彩色眼底像，中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，周邊可見少許“骨針樣”色素沉著；左眼黃斑中心凹處殘留黃白色瘢痕樣結構。4C、4D分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像，雙眼周邊橢圓體帶結構消失，左眼黃斑區中心凹下殘留團狀中等反射

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基因檢測結果顯示，例1患兒及母親攜帶基因雜合突變：（1）PRPF3 c.1477C>T；（2）CDHR1 c.601G>A；（3）CDHR1 c.700G>A；例2患兒攜帶PRPF3 c.1477C>T雜合突變。患兒父親基因檢測未見明顯異常。

討論 RP是最常見的遺傳性視網膜疾病，其特征是光感受器和（或）視網膜色素上皮（RPE）進行性變性，最終可導致失明。RP的遺傳方式包括常染色體隱性遺傳（50%～60%）、常染色體顯性遺傳（30%～40%）和X-連鎖隱性遺傳（5%～15%）^[1]。本文例2患兒及其母親的基因檢測結果顯示PRPF3 c.1477C>T雜合突變，為RP18型的已知突變位點，遺傳方式符合常染色體顯性遺傳^[2]。PRPF3基因即前體mRNA加工因子3，其突變會破壞剪接體的組裝，從而在光感受器細胞中形成有害的聚集^[3]。Graziotto等^[4]在PRPF3基因雜合敲除小鼠及斑馬魚中沒有觀察到發育異常或視網膜變性，顯示RP18型不是由于PRPF3單倍體不足而是其錯義突變引起的毒性作用。Farkas等^[5]發現，PRPF3基因突變的轉基因小鼠表現出晚發性RPE變性形態和RPE吞噬功能下降。我們發現，除PRPF3突變位點外，例1患兒還同時存在CDHR1 c.601G>A和CDHR1 c.700G>A雜合突變，突變均來源于患兒母親。CDHR1為常染色體隱性遺傳RP或視錐-視桿營養不良等疾病相關基因^[6]。該遺傳方式提示例1患兒發生RP不是由CDHR1基因突變所引起。RP姐弟合并不同并發癥的可能原因：（1）RP本身的遺傳異質性；（2）性別差異；（3）遺傳突變對RP表型的影響，如CDHR1與PRPF3基因突變的“雙重打擊”可能；（4）其他未發現的混雜因素。目前，尚無PRPF3或CDHR1基因突變與視網膜血管改變相關的報道，以上推測有待進一步的研究證實。

Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變和CNV均為少見的RP相關眼底并發癥^[7-8]。Coats樣RP與Coats病的區別在于滲出的病理特征只發生在同時存在RP診斷的情況下，常局限于顳下視網膜，可以影響雙眼，男女性發病率接近，女性稍高于男性。例1患兒的Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變與RP并存，病變位于雙眼顳側視網膜，且為女性。Coats樣RP可能發病機制包括光感受器退化過程中產生的毒素累積誘導血管擴張，從而引起高滲性血管滲漏；早期輕微的血管滲漏發展為滲出性視網膜脫離，隨后脈絡膜分離導致視網膜缺氧，引起毛細血管擴張和新生血管的發生；RP早期小動脈的減少導致慢性的視網膜缺血缺氧。Coats樣RP的治療包括激光光凝、冷凍、抗VEGF藥物、抗炎以及手術治療。本文例1患兒雙眼經視網膜外冷凍聯合2次抗VEGF藥物治療后隨訪5年眼部情況基本穩定。

RP合并CNV可能的發病機制為脈絡膜毛細血管萎縮引起黃斑部視網膜缺血、缺氧繼發VEGF表達升高，促使CNV的生成^[9]。RP合并CNV的治療包括激光光凝、抗VEGF治療、光動力療法、經瞳孔溫熱療法、放射治療和手術治療等。RP合并黃斑區CNV經過5～8次玻璃體腔注射抗VEGF藥物可達到解剖學穩定^[10]。本文例2患兒經過5次眼內抗VEGF藥物治療后隨訪3年病情穩定。

研究表明，5%的RP患者存在Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變^[7]。RP相關黃斑異常包括黃斑囊樣水腫、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引和黃斑裂孔等^[8]。而RP相關CNV較為少見，僅有個別病例報道^{[9, 11]}。臨床上，眼科醫生或許了解RP本身光感受器及RPE損傷對視功能的損害，但對RP相關的并發癥知之甚少。未來需加強對RP并發癥的認識，在隨訪RP病程進展的同時及時發現并發癥，早期診斷和及時處理是治療的關鍵。

例1 患兒女，4歲11個月。因左眼外斜及視力差1周于2014年8月28日到北京大學人民醫院眼科就診。患兒足月產，母親有視網膜色素變性（RP）病史，具體不詳。眼部檢查：右眼視力0.2，左眼視力手動。右眼、左眼眼壓分別為13.0、9.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查：右眼視盤顏色正常，周邊視網膜可見點片狀色素沉著（圖1A），顳下方可見局灶性毛細血管擴張（圖1B）；左眼顳側后極部視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼周邊視網膜可見斑駁樣熒光；左眼顳側周邊毛細血管擴張，局部血管瘤樣熒光素滲漏，伴周邊較大無灌注區（圖1D）。臨床診斷：（1）雙眼RP；（2）雙眼Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變。

圖1 視網膜色素變性患兒（例1患兒）初診時眼部檢查像。1A、1B示右眼彩色眼底像，周邊視網膜廣泛點片狀色素沉著，顳下方可見局灶性毛細血管擴張。1C示左眼彩色眼底像，顳側后極部視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變。1D示左眼熒光素眼底血管造影像，顳側周邊毛細血管擴張，局部血管瘤樣熒光素滲漏，伴周邊較大無灌注區

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給予患兒左眼視網膜外冷凍及玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物（貝伐單抗25 mg/ml，0.05 ml）治療1次；右眼病變較輕暫未治療，繼續觀察。2015年7月14日復查，患兒右眼顳下方視網膜亦呈Coats樣視網膜病變，且左眼病變加重（圖2A，2B）。遂予右眼與左眼相同的治療方案。2016年7月13日復查，患兒右眼顳上方視網膜可見局部毛細血管擴張滲出，予再次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其后未再行任何治療。患兒2014年至2019年于我院門診間斷隨訪9次，檢查結果均示其視力及眼部情況基本穩定。2019年6月3日FFA檢查，患兒雙眼中周部及周邊部可見斑駁樣熒光，右眼顳側及顳下方、左眼顳側萎縮性片狀弱熒光（圖2C，2D）。2021年7月7日復查，患兒右眼視力0.3，左眼視力0.12；雙眼視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，顳側周邊可見冷凍瘢痕，未見明顯活動性病灶（圖2E，2F）。

圖2 視網膜色素變性患兒（例1患兒）治療后眼部復查像。2A、2B分別示2015年7月14日右眼、左眼彩色眼底像，雙眼顳側視網膜可見大量黃白色滲出，顳側周邊血管紆曲擴張伴血管瘤樣改變。2C、2D分別示2019年6月3日右眼、左眼熒光素眼底血管造影像，雙眼中周部及周邊部可見斑駁樣熒光，右眼顳側及顳下方、左眼顳側萎縮性片狀弱熒光。2E、2F分別示2021年7月7日右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，顳側周邊可見冷凍瘢痕

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例2 患兒男，6歲8個月，為例1患兒胞弟。因左眼外斜1年于2017年8月16日到北京大學人民醫院眼科就診。眼部檢查：右眼視力0.5，左眼視力數指/50 cm。右眼、左眼眼壓分別為13.3、14.4 mm Hg。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤顏色尚可，邊界清楚；中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，左眼黃斑區可見黃白色滲出改變（圖3A，3B）。FFA檢查，雙眼中周部視網膜熒光斑駁；左眼黃斑區早期熒光素滲漏，晚期團狀熒光增強（圖3C，3D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，右眼黃斑區未見明顯異常，周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹形態消失，其下可見視網膜下團狀強反射，伴周圍大小不一的強反射突起（圖3E，3F）。翻閱患者3年前眼底篩查結果，可見除雙眼中周部色素異常外，黃斑區未見明顯異常。診斷：（1）雙眼RP；（2）左眼黃斑區脈絡膜新生血管（CNV）。

圖3 視網膜色素變性患兒（例2患兒，例1患兒胞弟）眼部檢查像。3A、3B分別示初診時右眼、左眼彩色眼底像，雙眼中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，左眼黃斑區可見黃白色滲出改變。3C、3D分別示初診時右眼、左眼熒光素眼底血管造影像，雙眼中周部視網膜熒光斑駁；左眼黃斑區早期熒光素滲漏，晚期團狀熒光增強。3E、3F分別示初診時右眼、左眼光相干斷層掃描像，右眼周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹形態消失，其下可見視網膜下團狀強反射，伴周圍大小不一的強反射突起

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患兒于2017年8月至2018年9月間斷性接受5次玻璃體腔注射抗VEGF藥物（康柏西普 10 mg/ml，0.05 ml）治療。2018年至2021年患兒定期到我院眼科門診隨訪，其視力及眼部情況穩定，未進行任何治療。2021年7月7日復查，患兒右眼視力－3.00DS/－2.00DC×180→0.8，左眼視力－0.50DS/－2.25DC×170→0.25。雙眼中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，周邊可見少許“骨針樣”色素沉著；左眼黃斑中心凹處殘留黃白色瘢痕樣結構，未見明顯滲出灶（圖4A，4B）。OCT檢查，雙眼周邊橢圓體帶結構消失；左眼黃斑區中心凹下殘留團狀中等反射（圖4C，4D）。

圖4 視網膜色素變性患兒（例2患兒，例1患兒胞弟）治療后2021年7月7日眼部復查像。4A、4B分別示右眼、左眼彩色眼底像，中周部視網膜可見“椒鹽樣”色素紊亂，周邊可見少許“骨針樣”色素沉著；左眼黃斑中心凹處殘留黃白色瘢痕樣結構。4C、4D分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像，雙眼周邊橢圓體帶結構消失，左眼黃斑區中心凹下殘留團狀中等反射

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基因檢測結果顯示，例1患兒及母親攜帶基因雜合突變：（1）PRPF3 c.1477C>T；（2）CDHR1 c.601G>A；（3）CDHR1 c.700G>A；例2患兒攜帶PRPF3 c.1477C>T雜合突變。患兒父親基因檢測未見明顯異常。

討論 RP是最常見的遺傳性視網膜疾病，其特征是光感受器和（或）視網膜色素上皮（RPE）進行性變性，最終可導致失明。RP的遺傳方式包括常染色體隱性遺傳（50%～60%）、常染色體顯性遺傳（30%～40%）和X-連鎖隱性遺傳（5%～15%）^[1]。本文例2患兒及其母親的基因檢測結果顯示PRPF3 c.1477C>T雜合突變，為RP18型的已知突變位點，遺傳方式符合常染色體顯性遺傳^[2]。PRPF3基因即前體mRNA加工因子3，其突變會破壞剪接體的組裝，從而在光感受器細胞中形成有害的聚集^[3]。Graziotto等^[4]在PRPF3基因雜合敲除小鼠及斑馬魚中沒有觀察到發育異常或視網膜變性，顯示RP18型不是由于PRPF3單倍體不足而是其錯義突變引起的毒性作用。Farkas等^[5]發現，PRPF3基因突變的轉基因小鼠表現出晚發性RPE變性形態和RPE吞噬功能下降。我們發現，除PRPF3突變位點外，例1患兒還同時存在CDHR1 c.601G>A和CDHR1 c.700G>A雜合突變，突變均來源于患兒母親。CDHR1為常染色體隱性遺傳RP或視錐-視桿營養不良等疾病相關基因^[6]。該遺傳方式提示例1患兒發生RP不是由CDHR1基因突變所引起。RP姐弟合并不同并發癥的可能原因：（1）RP本身的遺傳異質性；（2）性別差異；（3）遺傳突變對RP表型的影響，如CDHR1與PRPF3基因突變的“雙重打擊”可能；（4）其他未發現的混雜因素。目前，尚無PRPF3或CDHR1基因突變與視網膜血管改變相關的報道，以上推測有待進一步的研究證實。

Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變和CNV均為少見的RP相關眼底并發癥^[7-8]。Coats樣RP與Coats病的區別在于滲出的病理特征只發生在同時存在RP診斷的情況下，常局限于顳下視網膜，可以影響雙眼，男女性發病率接近，女性稍高于男性。例1患兒的Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變與RP并存，病變位于雙眼顳側視網膜，且為女性。Coats樣RP可能發病機制包括光感受器退化過程中產生的毒素累積誘導血管擴張，從而引起高滲性血管滲漏；早期輕微的血管滲漏發展為滲出性視網膜脫離，隨后脈絡膜分離導致視網膜缺氧，引起毛細血管擴張和新生血管的發生；RP早期小動脈的減少導致慢性的視網膜缺血缺氧。Coats樣RP的治療包括激光光凝、冷凍、抗VEGF藥物、抗炎以及手術治療。本文例1患兒雙眼經視網膜外冷凍聯合2次抗VEGF藥物治療后隨訪5年眼部情況基本穩定。

RP合并CNV可能的發病機制為脈絡膜毛細血管萎縮引起黃斑部視網膜缺血、缺氧繼發VEGF表達升高，促使CNV的生成^[9]。RP合并CNV的治療包括激光光凝、抗VEGF治療、光動力療法、經瞳孔溫熱療法、放射治療和手術治療等。RP合并黃斑區CNV經過5～8次玻璃體腔注射抗VEGF藥物可達到解剖學穩定^[10]。本文例2患兒經過5次眼內抗VEGF藥物治療后隨訪3年病情穩定。

研究表明，5%的RP患者存在Coats樣滲出性玻璃體視網膜病變^[7]。RP相關黃斑異常包括黃斑囊樣水腫、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引和黃斑裂孔等^[8]。而RP相關CNV較為少見，僅有個別病例報道^{[9, 11]}。臨床上，眼科醫生或許了解RP本身光感受器及RPE損傷對視功能的損害，但對RP相關的并發癥知之甚少。未來需加強對RP并發癥的認識，在隨訪RP病程進展的同時及時發現并發癥，早期診斷和及時處理是治療的關鍵。