患者男，21歲。因左眼視物模糊半個月于2017年1月至復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診。眼部檢查：視力雙眼均為1.0。雙眼眼前節均無異常。右眼眼底未見異常。超廣角眼底照相檢查，左眼玻璃體輕度混濁、細胞（+），視盤鼻上方可見一邊界模糊的黃色脈絡膜隆起病灶，向周邊延伸，約4～5個視盤直徑大小，伴有滲出性視網膜脫離（圖1A）。熒光素眼底血管造影檢查，與左眼眼底病灶對應處早期可見弱熒光，隨造影時間延長，熒光逐漸增強，晚期形成致密強熒光團，明顯熒光素滲漏（圖1B，1C）。B型超聲檢查，左眼后極部球壁前帶狀回聲，兩端與球壁回聲相連，距離球壁1～2 mm，視盤鼻上方探及3.59 mm×7.03 mm低回聲，內回聲不均勻，局部球壁增厚，球后間隙增寬（圖1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，黃斑區未見異常。彩色多普勒超聲血流成像檢查，病灶內未見明顯彩色血流信號。胸部CT平掃顯示右肺上葉尖段及后段多發致密影，部分伴空洞，縱隔內多發腫大淋巴結伴鈣化。血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、巨細胞病毒、弓形蟲、梅毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、類風濕因子等其他血清學檢查結果均正常。結核菌素試驗結果顯示受試部位紅暈及硬結直徑為25 mm×25 mm（+++）。診斷：左眼脈絡膜結核瘤、肺結核可能。請感染科會診，痰培養陰性，考慮肺結核空洞。予以全身四聯抗結核（ATT）治療（利福平+異煙肼+比嗪酰胺+左氧氟沙星）；同時口服醋酸潑尼松片[1 mg/（kg·d）初始劑量]，根據眼部炎癥消退情況逐漸減量。治療10 d后，患者左眼視力急劇下降至0.01，玻璃體腔內出現大量細胞（+++），黃斑區視網膜水腫、滲出。B型超聲檢查顯示結核瘤明顯變大，考慮病情加重為類赫氏反應（Jarisch-Herxheimer reaction）所致。繼續ATT治療，維持大劑量糖皮質激素口服，并給予球旁注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg。治療10周后，患者左眼玻璃體炎癥無緩解（圖2）。繼續加用口服環孢素[3 mg/（kg·d）體重劑量]2周后，患者左眼玻璃體炎癥逐漸控制，結核瘤不再繼續增大，視力提高至0.15。治療3個月后，患者左眼玻璃體炎癥進一步緩解，結核瘤逐漸縮小，但瘤體表面形成機化膜，且與周邊視網膜呈“扇形”粘連。治療13個月后，機化膜對結核瘤的牽引逐漸松解，瘤體繼續退縮，玻璃體炎癥控制（圖3），黃斑水腫全部吸收，視力逐步提高至0.8。胸部X線片檢查提示肺結核病灶已消失。

圖1 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者初診時左眼眼部檢查像。1A示彩色眼底像，視盤鼻上方可見一邊界模糊的黃色脈絡膜隆起病灶，向周邊延伸，伴有滲出性視網膜脫離。1B、1C分別示熒光素眼底血管造影早期、晚期像。早期病灶呈弱熒光，晚期形成致密強熒光團、明顯熒光素滲漏。1D示B型超聲像，后極部球壁前帶狀回聲，兩端與球壁回聲相連，視盤鼻上方探及低回聲，內回聲不均勻，局部球壁增厚，球后間隙增寬

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圖2 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者抗結核藥物聯合口服糖皮質激素治療10周后左眼眼部檢查像。2A示彩色眼底像，玻璃體腔內炎癥進一步加重，視盤鼻上方的隆起病灶變大，伴滲出性視網膜脫離。2B示B型超聲像，結核瘤較前增大。2C示光相干斷層掃描像，黃斑區視網膜水腫、滲出

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圖3 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者加用口服環孢素治療后3、13個月左眼眼部檢查像。3A示治療后3個月彩色眼底像，玻璃體炎癥明顯好轉，結核瘤縮小，結核瘤表面形成機化膜，且與周邊視網膜呈“扇形”粘連。3B示治療后3個月B型超聲像，后極部偏鼻側探及球壁前低-中高回聲隆起，表面伴帶狀回聲。3C示治療后13個月彩色眼底像，玻璃體炎癥控制，結核瘤顯著退縮，機化膜對結核瘤的牽引松解。3D示治療后13個月B型超聲像，視盤鼻側球壁前中高回聲隆起，較前顯著縮小，呈扁平狀，表面伴帶狀回聲

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討論 類赫氏反應最早出現在驅梅療法所致的梅毒惡化中，也可在鉤端螺旋體感染和萊姆病中出現^[1]。自從1980年Robert Koch首次報道以來，該現象已在結核性腦膜炎、顱內結核瘤、胸腔積液和腹部結核等全身結核患者中均有報道，免疫功能不全（合并HIV感染）和免疫活性正常的患者均可發生，發生率為6%～30%^[2-3]。眼內結核的類赫氏反應由Rathinam和Lalitha^[4]首次報道發生于1例結核性前葡萄膜炎合并HIV感染患者，在初始ATT+高效抗逆轉錄病毒治療后3周出現炎癥加重導致眼球穿孔，口服糖皮質激素以后眼球萎縮。類赫氏反應是抗結核藥物治療結核過程中出現的一種暫時性“惡化現象”，又稱“矛盾反應”， 其特征是既往結核病變的持續進展或出現新病灶，目前認為是ATT治療導致的一種遲發性超敏反應造成的眼內組織損傷^[5]。

脈絡膜結核瘤與其他類型的結核性葡萄膜炎類似，在ATT治療后4～6周大多能完全控制，預后較好^[6]。其發病機制一方面是結核分枝桿菌的直接侵襲，另一方面是脈絡膜對結核分枝桿菌的遲發性變態反應加重了對機體的損傷，這兩種病理機制均和類赫氏反應發生關系密切。有關脈絡膜結核瘤相關的類赫氏反應報道較少，我們共檢索到6篇文獻分別報道了6例患者，發生類赫氏反應時間一般為初始治療后10 d～6周，5例患者在抗炎治療后2～4周類赫氏反應均得到有效控制^[7-11]，僅1例患者因未聯合糖皮質激素治療而發展成為全眼球炎^[12]。本例患者特點是在聯合足量糖皮質激素治療后類赫氏反應仍然持續長達10周，較為罕見，在加用免疫抑制劑后才予以控制。我們認為可能的原因是：（1）該患者脈絡膜結核瘤較大，瘤體內含有大量結核分枝桿菌，ATT在強烈殺傷結核菌的同時造成大量菌體蛋白、磷脂、肽糖及代謝毒素的產生觸發眼內遲發性超敏反應，是導致類赫氏反應嚴重、持續時間長的主要原因。（2）既往研究發現，基線時血淋巴細胞數量低以及某些細胞因子如白細胞介素-10、轉化生長因子-β、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α的異常升高是類赫氏反應發生發展的危險因素^[13-14]，這些因素可能也參與了本例患者嚴重類赫氏反應的發生；此外，有文獻報道利福平本身會加快激素代謝率，降低激素效率^[15]。（3）本例患者合并肺結核，相較于不合并肺外結核灶患者，合并肺結核患者可能在ATT下釋放更多的結核分枝桿菌抗原，因此更容易產生并加重類赫氏反應。

抗結核治療同時聯合糖皮質激素，可以減輕因遲發性過敏反應造成的眼內組織損傷，減輕類赫氏反應并降低脈絡膜結核的復發率^[16-18]。國外報道對于糖皮質激素無法控制或減量后復發的患者，可加用免疫抑制劑使炎癥完全控制^[19-20]；國內尚未見類似報道。本例患者在確認為類赫氏反應的前提下加用環孢素后，眼內炎癥反應逐漸減輕、結核瘤退縮，提示對于糖皮質激素難以控制的嚴重類赫氏反應，可以嘗試聯合免疫抑制劑治療。

本例患者在治療過程中結核瘤表面出現增生條索及機化膜，對周邊視網膜產生粘連牽拉，是否需要玻璃體手術以及手術時機目前尚無統一認識。Ceylan等^[21]報道1例脈絡膜結核瘤合并黃斑前膜導致累及中心凹牽引性視網膜脫離的患者，予以玻璃體切割手術解除視網膜牽引后其視力提高，中心凹視網膜平復，此后經抗結核藥物治療，瘤體完全消退。不同的是，Cugati等^[22]報道了另外1例患者牽引位于脈絡膜結核灶周圍而未累及黃斑，未進行玻璃體手術而采取繼續抗結核治療，結果反應良好。本例患者增生膜尚未累及中心凹，對視功能未產生威脅，故選擇繼續抗感染抗炎治療取得良好效果，最終增生牽引松解。這種增生牽拉為何會在免疫抑制劑抗炎治療后逐漸松解尚不清楚，可能其本身也是類赫氏反應的一種特殊表現。

本例患者的診治經驗提示，眼部結核在ATT治療過程中需高度重視并正確判斷類赫氏反應發生，對于糖皮質激素無法控制的嚴重類赫氏反應，聯合免疫抑制劑可以幫助控制病情。

患者男，21歲。因左眼視物模糊半個月于2017年1月至復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診。眼部檢查：視力雙眼均為1.0。雙眼眼前節均無異常。右眼眼底未見異常。超廣角眼底照相檢查，左眼玻璃體輕度混濁、細胞（+），視盤鼻上方可見一邊界模糊的黃色脈絡膜隆起病灶，向周邊延伸，約4～5個視盤直徑大小，伴有滲出性視網膜脫離（圖1A）。熒光素眼底血管造影檢查，與左眼眼底病灶對應處早期可見弱熒光，隨造影時間延長，熒光逐漸增強，晚期形成致密強熒光團，明顯熒光素滲漏（圖1B，1C）。B型超聲檢查，左眼后極部球壁前帶狀回聲，兩端與球壁回聲相連，距離球壁1～2 mm，視盤鼻上方探及3.59 mm×7.03 mm低回聲，內回聲不均勻，局部球壁增厚，球后間隙增寬（圖1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，黃斑區未見異常。彩色多普勒超聲血流成像檢查，病灶內未見明顯彩色血流信號。胸部CT平掃顯示右肺上葉尖段及后段多發致密影，部分伴空洞，縱隔內多發腫大淋巴結伴鈣化。血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、巨細胞病毒、弓形蟲、梅毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、類風濕因子等其他血清學檢查結果均正常。結核菌素試驗結果顯示受試部位紅暈及硬結直徑為25 mm×25 mm（+++）。診斷：左眼脈絡膜結核瘤、肺結核可能。請感染科會診，痰培養陰性，考慮肺結核空洞。予以全身四聯抗結核（ATT）治療（利福平+異煙肼+比嗪酰胺+左氧氟沙星）；同時口服醋酸潑尼松片[1 mg/（kg·d）初始劑量]，根據眼部炎癥消退情況逐漸減量。治療10 d后，患者左眼視力急劇下降至0.01，玻璃體腔內出現大量細胞（+++），黃斑區視網膜水腫、滲出。B型超聲檢查顯示結核瘤明顯變大，考慮病情加重為類赫氏反應（Jarisch-Herxheimer reaction）所致。繼續ATT治療，維持大劑量糖皮質激素口服，并給予球旁注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg。治療10周后，患者左眼玻璃體炎癥無緩解（圖2）。繼續加用口服環孢素[3 mg/（kg·d）體重劑量]2周后，患者左眼玻璃體炎癥逐漸控制，結核瘤不再繼續增大，視力提高至0.15。治療3個月后，患者左眼玻璃體炎癥進一步緩解，結核瘤逐漸縮小，但瘤體表面形成機化膜，且與周邊視網膜呈“扇形”粘連。治療13個月后，機化膜對結核瘤的牽引逐漸松解，瘤體繼續退縮，玻璃體炎癥控制（圖3），黃斑水腫全部吸收，視力逐步提高至0.8。胸部X線片檢查提示肺結核病灶已消失。

圖1 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者初診時左眼眼部檢查像。1A示彩色眼底像，視盤鼻上方可見一邊界模糊的黃色脈絡膜隆起病灶，向周邊延伸，伴有滲出性視網膜脫離。1B、1C分別示熒光素眼底血管造影早期、晚期像。早期病灶呈弱熒光，晚期形成致密強熒光團、明顯熒光素滲漏。1D示B型超聲像，后極部球壁前帶狀回聲，兩端與球壁回聲相連，視盤鼻上方探及低回聲，內回聲不均勻，局部球壁增厚，球后間隙增寬

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圖2 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者抗結核藥物聯合口服糖皮質激素治療10周后左眼眼部檢查像。2A示彩色眼底像，玻璃體腔內炎癥進一步加重，視盤鼻上方的隆起病灶變大，伴滲出性視網膜脫離。2B示B型超聲像，結核瘤較前增大。2C示光相干斷層掃描像，黃斑區視網膜水腫、滲出

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圖3 脈絡膜結核瘤嚴重類赫氏反應患者加用口服環孢素治療后3、13個月左眼眼部檢查像。3A示治療后3個月彩色眼底像，玻璃體炎癥明顯好轉，結核瘤縮小，結核瘤表面形成機化膜，且與周邊視網膜呈“扇形”粘連。3B示治療后3個月B型超聲像，后極部偏鼻側探及球壁前低-中高回聲隆起，表面伴帶狀回聲。3C示治療后13個月彩色眼底像，玻璃體炎癥控制，結核瘤顯著退縮，機化膜對結核瘤的牽引松解。3D示治療后13個月B型超聲像，視盤鼻側球壁前中高回聲隆起，較前顯著縮小，呈扁平狀，表面伴帶狀回聲

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討論 類赫氏反應最早出現在驅梅療法所致的梅毒惡化中，也可在鉤端螺旋體感染和萊姆病中出現^[1]。自從1980年Robert Koch首次報道以來，該現象已在結核性腦膜炎、顱內結核瘤、胸腔積液和腹部結核等全身結核患者中均有報道，免疫功能不全（合并HIV感染）和免疫活性正常的患者均可發生，發生率為6%～30%^[2-3]。眼內結核的類赫氏反應由Rathinam和Lalitha^[4]首次報道發生于1例結核性前葡萄膜炎合并HIV感染患者，在初始ATT+高效抗逆轉錄病毒治療后3周出現炎癥加重導致眼球穿孔，口服糖皮質激素以后眼球萎縮。類赫氏反應是抗結核藥物治療結核過程中出現的一種暫時性“惡化現象”，又稱“矛盾反應”， 其特征是既往結核病變的持續進展或出現新病灶，目前認為是ATT治療導致的一種遲發性超敏反應造成的眼內組織損傷^[5]。

脈絡膜結核瘤與其他類型的結核性葡萄膜炎類似，在ATT治療后4～6周大多能完全控制，預后較好^[6]。其發病機制一方面是結核分枝桿菌的直接侵襲，另一方面是脈絡膜對結核分枝桿菌的遲發性變態反應加重了對機體的損傷，這兩種病理機制均和類赫氏反應發生關系密切。有關脈絡膜結核瘤相關的類赫氏反應報道較少，我們共檢索到6篇文獻分別報道了6例患者，發生類赫氏反應時間一般為初始治療后10 d～6周，5例患者在抗炎治療后2～4周類赫氏反應均得到有效控制^[7-11]，僅1例患者因未聯合糖皮質激素治療而發展成為全眼球炎^[12]。本例患者特點是在聯合足量糖皮質激素治療后類赫氏反應仍然持續長達10周，較為罕見，在加用免疫抑制劑后才予以控制。我們認為可能的原因是：（1）該患者脈絡膜結核瘤較大，瘤體內含有大量結核分枝桿菌，ATT在強烈殺傷結核菌的同時造成大量菌體蛋白、磷脂、肽糖及代謝毒素的產生觸發眼內遲發性超敏反應，是導致類赫氏反應嚴重、持續時間長的主要原因。（2）既往研究發現，基線時血淋巴細胞數量低以及某些細胞因子如白細胞介素-10、轉化生長因子-β、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α的異常升高是類赫氏反應發生發展的危險因素^[13-14]，這些因素可能也參與了本例患者嚴重類赫氏反應的發生；此外，有文獻報道利福平本身會加快激素代謝率，降低激素效率^[15]。（3）本例患者合并肺結核，相較于不合并肺外結核灶患者，合并肺結核患者可能在ATT下釋放更多的結核分枝桿菌抗原，因此更容易產生并加重類赫氏反應。

抗結核治療同時聯合糖皮質激素，可以減輕因遲發性過敏反應造成的眼內組織損傷，減輕類赫氏反應并降低脈絡膜結核的復發率^[16-18]。國外報道對于糖皮質激素無法控制或減量后復發的患者，可加用免疫抑制劑使炎癥完全控制^[19-20]；國內尚未見類似報道。本例患者在確認為類赫氏反應的前提下加用環孢素后，眼內炎癥反應逐漸減輕、結核瘤退縮，提示對于糖皮質激素難以控制的嚴重類赫氏反應，可以嘗試聯合免疫抑制劑治療。

本例患者在治療過程中結核瘤表面出現增生條索及機化膜，對周邊視網膜產生粘連牽拉，是否需要玻璃體手術以及手術時機目前尚無統一認識。Ceylan等^[21]報道1例脈絡膜結核瘤合并黃斑前膜導致累及中心凹牽引性視網膜脫離的患者，予以玻璃體切割手術解除視網膜牽引后其視力提高，中心凹視網膜平復，此后經抗結核藥物治療，瘤體完全消退。不同的是，Cugati等^[22]報道了另外1例患者牽引位于脈絡膜結核灶周圍而未累及黃斑，未進行玻璃體手術而采取繼續抗結核治療，結果反應良好。本例患者增生膜尚未累及中心凹，對視功能未產生威脅，故選擇繼續抗感染抗炎治療取得良好效果，最終增生牽引松解。這種增生牽拉為何會在免疫抑制劑抗炎治療后逐漸松解尚不清楚，可能其本身也是類赫氏反應的一種特殊表現。

本例患者的診治經驗提示，眼部結核在ATT治療過程中需高度重視并正確判斷類赫氏反應發生，對于糖皮質激素無法控制的嚴重類赫氏反應，聯合免疫抑制劑可以幫助控制病情。