引用本文： 張文婧, 黃珍, 陳叢, 閆明, 葉婭, 宋艷萍. 渴絡欣膠囊治療中重度非增生型糖尿病視網膜病變的初步臨床應用研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(2): 137-144. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220607-00348 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者最常見的神經微血管并發癥之一，是導致工作年齡人群視力喪失的主要原因[1]。DR可分為輕、中、重度的非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），其中重度NPDR、糖尿病黃斑水腫（DME）和PDR被稱為“威脅視力的DR”（VTDR）[2]，因此控制中度和高危NPDR向晚期病變發展至關重要[3]。目前針對DR的治療主要集中于視力嚴重下降的中晚期，包括視網膜激光光凝及玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療。早期治療DR研究（ETDRS）提出，對于無DME的輕中度NPDR以隨訪觀察為主[4-6]。近年，基于DR復雜且多方面的發病機制，有研究采用中西醫聯合方法對其進行干預治療，且其結果顯示中醫藥對DR具有一定的整體調節作用，能夠不同程度改善患者臨床癥狀[7]。渴絡欣膠囊由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞子等6味中藥加工制備（國藥準字Z20090035），已被批準用于治療糖尿病腎病（DKD），是國內治療DKD應用最廣泛的中成藥之一。既往研究表明，渴絡欣膠囊可以降低DKD患者血糖水平并調節脂質代謝，減輕腎小球內皮細胞損傷并對其血流動力學及腎臟微循環等有改善作用[8-10]。DR及DKD均為糖尿病患者最常見的微血管并發癥，其發生發展的病理生理基礎類似，但渴絡欣膠囊對DR的治療研究鮮見報道。本研究對一組中重度NPDR患者行渴絡欣膠囊治療，初步探索渴絡欣膠囊穩定或改善中重度NPDR患者的安全性及有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
多中心、非盲、單臂、Ⅱa期臨床研究（臨床試驗注冊號：CTR20131323）。本研究經中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號：[2013]017號）；研究單位包括南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院等其他3個眼科中心。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
研究對象為2014年5月至2016年12月于中部戰區總醫院、南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院檢查確診并接受渴絡欣藥物治療的中重度NPDR患者。根據2002年DR國際臨床分類標準[11]確立本研究中度、重度NPDR診斷標準。中度NPDR：重于僅有微動脈瘤，輕于重度 NPDR。重度NPDR有下列表現之一且無 PDR 表現：（1）累及4個象限，每個象限視網膜內出血點多于20個；（2）明確累及至少2個象限的靜脈“串珠樣”表現；（3）累及至少1個象限的顯著微血管異常。
納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）符合2型糖尿病診斷標準且為中重度NPDR[12-14]；（3）中醫癥型屬于氣陰兩虛、兼夾血瘀；（4）最佳矯正視力（BCVA）≥45個字母數（20/125）；（5）糖化血紅蛋白（HbA1C）≤8.0%。排除標準：（1）研究眼在3個月內或研究期間行激光光凝治療或眼內手術；（2）3個月內有眼內注射或1個月內眼周注射皮質類固醇類藥物；（3）研究眼或全身6個月內接受過抗VEGF藥物治療，或非研究眼在3個月內有抗VEGF藥物治療史；（4）2周內服用過同本研究藥物類似的治療性藥物；（5）研究眼合并視網膜靜脈阻塞（RVO）、老年性黃斑變性（AMD）、葡萄膜炎以及屈光間質混濁等其他眼部病變；（6）肝腎功能異常；（7）慢性腹瀉；（8）血壓控制不佳，不同日期內累計至少2次重復測量，收縮壓≥150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥100 mm Hg；（9）有相同或類似藥物過敏史；（10）3個月內參加過其他藥物臨床試驗；（11）有嚴重心血管、呼吸、精神、慢性感染、腫瘤等其他難以控制的臨床全身疾病；（12）妊娠及哺乳期女性。
患者均行裂隙燈顯微鏡、BCVA、眼壓、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）以及實驗室檢查。采用ETDRS視力表行BCVA檢查；采用非接觸式眼壓計測量眼壓。采用德國Heidelberg公司HRA2眼底血管造影儀行FFA檢查。采用日本Topcon公司3D OCT-2000儀對患眼黃斑區進行水平和垂直掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度2 mm，分辨率512×128。采用設備自帶分析軟件（版本8.20.003.04）測量以黃斑中心凹為中心1 mm范圍內視網膜厚度，即黃斑中心凹視網膜厚度（CMT），并自動獲得以黃斑中心凹為中心6 mm直徑范圍內黃斑體積（TMV）。FFA、OCT檢查均由同一名經認證的研究員操作完成。CMT、TMV由上海市第一人民醫院讀片中心閱片后測量得出。
隨訪期間所有患者維持既往控制糖尿病的基礎治療方案不變，主要為胰島素或口服藥物控制血糖、血壓、血脂，包括飲食及運動。在此基礎上予以飯后口服渴絡欣膠囊2.0 g（4粒），3次/d，連續24周。受試者退出研究：（1）視力快速下降，連續2次隨訪時BCVA較前下降超過5個字母；（2）OCT檢查顯示有臨床意義的黃斑水腫[15]；（3）病情進展或出現其他眼部疾病，需進行全視網膜激光光凝治療或其他眼內手術；（4）撤回知情同意書者；（5）失訪；（6）發生嚴重不良事件者（因不良事件需住院治療或延長住院時間，但不影響安全性與療效評價者，可不退出）；（7）試驗期間發生妊娠者；（8）試驗期間受試者HbA1C＞8.0%，或血糖反復波動，治療方案明顯調整超過3次；（9）研究者認為需要退出研究補救治療者。
治療后4、8、12、16、20、24周行BCVA、OCT檢查；12、24周末行FFA檢查。以治療后24周末為療效觀察時間點，對比觀察患眼基線及治療后BCVA、CMT、TMV、視網膜血管滲漏面積、視網膜毛細血管無灌注區（RNP）面積 變化，以及隨訪期間眼部不良事件（AE）和嚴重AE（SAE）的發生率。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析處理。經正態性檢驗后計量資料以均數±標準差（
）表示。組間連續變量比較行獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；分類資料比較行χ2檢驗。計數資料以頻數和構成比n（%）表示。治療過程中重點觀察指標采用重復測量方差分析。采用Pearson、Spearman相關分析法評估治療前后各時間點BCVA、CMT、TMV、視網膜血管滲漏面積、RNP面積的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
樣本量計算參考原始研究臨床試驗結果，按照統一試驗標準和流程，采取競爭入組方式[13-14]共計納入60例60只眼。其中，中部戰區總醫院、南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院分別為30例30只眼、7例7只眼、8例8只眼、15例15只眼。男性41例41只眼，女性19例19只眼；年齡32～77歲。試驗期間失訪者4例（6.7%，4/60）；撤回知情同意書者2例（3.3%，2/60）；因SAE退出者2例（3.3%，2/60）；研究者認為需退出者1例（1.7%）。完成試驗共計51例51只眼。
51例51只眼中，中度、重度NPDR分別為37例37只眼、14例14只眼，并據此分組。兩組患者年齡、性別、血壓、血糖、血脂、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；糖尿病病程、HbA1C、堿性磷酸酶（ALP）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。
表1
中度NPDR組、重度NPDR組患者治療前基線資料比較
表2
中度NPDR組、重度NPDR組患者基線實驗室檢查結果比較（
）
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后24周，兩組BCVA、BCVA提高值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與基線時BCVA比較，中度NPDR組差異無統計學意義（t=－1.527，P＞0.05）；重度NPDR組差異有統計學意義（t=－3.986，P=0.033）（表3，圖1）。
表3
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周BCVA比較（個字母，
）
圖1
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后不同時間最佳矯正視力（BCVA）比較（n=37、14）
基線時，中度NPDR、重度NPDR組患眼CMT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TMV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后24周，兩組患眼CMT、CMT較基線變化值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組TMV較基線變化值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4；圖2，3）。兩組患眼CMT（t=－0.567、－0.925）、TMV（t=－0.996、－1.304）與基線時比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表4
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周CMT、TMV比較（
）
圖2
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后12、24周黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）比較（n=37、14）
圖3
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后12、24周黃斑體積（TMV）比較（n=37、14）
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼伴DME分別為11（29.7%，11/37）、4（28.6%，4/14）只眼。治療后24周，兩組伴DME分別為8（21.6%，8/37）、3（21.4%，3/14）只眼；與基線時比較，差異均有統計學意義（χ2=11.919、4.571，P=0.001、0.033）。
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼視網膜血管滲漏面積比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；RNP面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后24周，兩組患眼視網膜血管滲漏面積、RNP面積以及兩者較基線變化值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周視網膜血管滲漏面積、RNP面積比較（mm2，
）
相關性分析結果顯示，治療后24周，TMV與治療前BCVA呈負相關（r=－0.477，P=0.001）；與治療前后視網膜無灌注區面積呈正相關（r=0.363、0.399，P=0.009、0.015）。治療后24周，BCVA與治療前CMT呈負相關（r=－0.352，P=0.018）；CMT、RNP面積與治療前TMV呈正相關（r=0.304、0.407，P=0.030、0.003）；與治療前TMV呈正相關。
與基線時比較，治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患者HbA1C分別降低了（0.25±0.63）%、（0.15±0.98）%，差異無統計學意義（t=2.361、0.573，P＞0.05）；空腹血糖（FBG）分別降低了（0.70±2.09）、（0.74±3.46）mmol/L，差異無統計學意義（t=2.042、0.795，P＞0.05）；肌酐（Cr）分別升高了（6.4±13.8）、（1.5±10.3）μmol/L，中度NPDR組差異有統計學意義（t=－2.800，P=0.008），重度NPDR組差異無統計學意義（t=－0.541，P＞0.05）。治療后24周，兩組患者ALT、AST比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；ALP比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表6）。
表6
中度NPDR組、重度NPDR組患者治療后24周實驗室檢查結果比較（
）
治療隨訪期間，發生AE、SAE者分別為12（23.5%，12/51）、6（11.8%，6/51）例。AE者12例中，血壓升高、腹瀉、頭暈、嘔吐、下肢水腫、眼瞼水腫、黃斑水腫加重、淚溢、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）分別為1（ 2.0%，1/51）、3（5.9%，3/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、2（3.9%，2/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）只眼。其中，BRVO、黃斑水腫加重者考慮可能與渴絡欣藥物無關，BRVO者密切隨訪觀察，黃斑水腫加重者必要時退出研究并予以抗VEGF藥物治療；其余9例予以對癥處理后均好轉。SAE者6例中，腦梗死、后循環缺血、上呼吸道感染、膽囊炎、白內障、玻璃體積血各1例（ 2.0%，1/51）。玻璃體積血者予以密切隨訪觀察；其余SAE認為與渴絡欣藥物無關，給予對癥治療后均好轉。
3 討論
目前NPDR缺乏特異性治療，近年中藥在其治療中發揮重要作用。既往細胞及動物實驗研究表明中藥渴絡欣對于DR發生發展的多個環節均有一定調節作用[16-21]。為此，本研究首次觀察中藥渴絡欣膠囊治療NPDR的安全性及有效性，結果顯示，渴絡欣膠囊治療后24周，中重度NPDR患眼BCVA、視網膜血管滲漏面積得到穩定或改善。
本研究結果顯示，與基線時比較，渴絡欣膠囊治療后24周，重度NPDR組患眼BCVA提高（3.2±3.0）個字母，差異有統計學意義。重度NPDR被認為是VTDR，是患者視力受損的主要原因，對其早期積極治療可延緩病變進展，提高或穩定患者視力。該結果與以下既往研究結果相似。一項隨機、雙盲研究結果顯示，復方丹參滴丸治療NPDR患者3個月后患眼BCVA提高[22]。Tao等[23]研究發現，重度NPDR患眼經眼內注射阿柏西普6個月后BCVA提高。而一項為期2年觀察眼內注射阿柏西普預防中重度NPDR的隨機臨床試驗結果表明，眼內注射阿柏西普和假注射組患眼平均視力變化分別為－0.9、－2.0個字母數，差異無統計學意義[24]。目前尚無明確證據表明抗VEGF藥物治療中重度NPDR患者的預防策略對長期視力獲益。無論何種治療方法，中重度NPDR患眼治療后BCVA變化與患者基線情況密切相關。然而，既往研究大多未將不同嚴重程度的NPDR分開對比觀察。
本研究結果提示，渴絡欣膠囊治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患眼CMT、TMV無明顯變化，差異均無統計學意義。結果與以下既往研究結果存在差異。Tao等[23]研究發現，玻璃體腔注射阿柏西普6個月后重度NPDR患眼CMT降低115.96 μm。Fan等[25]研究發現，DR中周部RNP面積與CMT呈負相關，但視網膜整體RNP面積與CMT或TMV無相關性。本研究結果顯示，治療后24周，TMV與RNP面積呈正相關，提示TMV越大，RNP面積越大；此外，RNP面積與基線TMV呈強正相關。與既往研究結果不同的原因是既往研究多數患眼基線CMT較高，本組患眼基線CMT及TMV較低，DME比例少；其次，既往研究中使用的為超廣角FFA，拍攝范圍較本研究廣；再者，本研究干預措施為口服藥物治療，口服藥物生物利用度較低且治療時間較短。
本研究結果顯示，治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患眼視網膜血管滲漏面積及RNP面積均無明顯變化，差異無統計學意義。既往研究表明，抗VEGF藥物治療可減緩DME患者RNP的發展和進展[26]。然而，Bonnin等[27]回顧性研究結果顯示，DR患眼經3次抗VEGF藥物治療后FFA檢查RNP無再灌注現象。本研究結果與后者類似，不同研究相互矛盾結果的原因可能是觀察時間長短不一致，和（或）對FFA上關于RNP檢測標準不統一有關。
HbA1C是評價血糖控制情況的最佳指標及DR發生的重要預測指標。本研究結果顯示，中度NPDR組、重度NPDR組患者基線HbA1C水平差異有統計學意義，HbA1C水平對DR嚴重程度可能有一定預測價值；渴絡欣膠囊治療后患者FBG、HbA1C水平降低，但差異均無統計學意義。其結果與渴絡欣膠囊動物實驗研究相符[8]。此外，既往研究顯示渴絡欣膠囊能增加DKD患者的Cr清除率[28-32]。與上述研究不同的是，本研究結果顯示渴絡欣治療后24周，中度NPDR組Cr升高了（6.4±13.8）μmol/L，差異有統計學意義。我們考慮其原因為DKD患者Cr明顯高于正常值，但本研究患者治療前后Cr均在正常范圍內。
本研究結果顯示，治療24周內發生的眼部AE主要為眼瞼水腫及黃斑水腫，全身AE主要為腹瀉及血壓升高。眼部SAE主要為白內障及玻璃體積血，全身SAE有上呼吸道感染、腦梗死等。所有AE及SAE均予以處理后好轉。總體而言渴絡欣膠囊治療的安全性較高，是對中重度NPDR患者安全、經濟且有效的治療方案。
在這項針對中重度NPDR患者為期24周的臨床試驗中，患者基線及隨訪期間血壓控制良好，血糖及血脂控制穩定且基線無統計學差異。結果顯示，口服渴絡欣膠囊能穩定或改善中重度NPDR患者BCVA及視網膜血管滲漏面積等指標，但臨床療效并不顯著。考慮其原因及局限性有：（1）樣本量較小，口服藥物生物利用度較低并且觀察時間較短；（2）缺乏對照組，未來將進一步擴大樣本量并增加對照組，開展多中心隨機雙盲對照試驗以得到更可靠的臨床數據；（3）目前關于中藥渴絡欣膠囊的藥物機制研究欠完善，未來將進一步實驗，深入探尋渴絡欣膠囊治療DR的藥物機制；（4）患者控制血糖及血壓、血脂等基本藥物具體方案未詳細明確，不能排除其他藥物對本研究結果有一定的影響；（5）本研究對DR的分類采用臨床實踐中廣泛使用的分類標準（即輕度、中度或重度NPDR或PDR），而非DR嚴重程度量表（DRSS）。因此，本研究結果但仍需要大樣本、更長期的前瞻性臨床對照試驗評估。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者最常見的神經微血管并發癥之一，是導致工作年齡人群視力喪失的主要原因[1]。DR可分為輕、中、重度的非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR），其中重度NPDR、糖尿病黃斑水腫（DME）和PDR被稱為“威脅視力的DR”（VTDR）[2]，因此控制中度和高危NPDR向晚期病變發展至關重要[3]。目前針對DR的治療主要集中于視力嚴重下降的中晚期，包括視網膜激光光凝及玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療。早期治療DR研究（ETDRS）提出，對于無DME的輕中度NPDR以隨訪觀察為主[4-6]。近年，基于DR復雜且多方面的發病機制，有研究采用中西醫聯合方法對其進行干預治療，且其結果顯示中醫藥對DR具有一定的整體調節作用，能夠不同程度改善患者臨床癥狀[7]。渴絡欣膠囊由黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參、枸杞子等6味中藥加工制備（國藥準字Z20090035），已被批準用于治療糖尿病腎病（DKD），是國內治療DKD應用最廣泛的中成藥之一。既往研究表明，渴絡欣膠囊可以降低DKD患者血糖水平并調節脂質代謝，減輕腎小球內皮細胞損傷并對其血流動力學及腎臟微循環等有改善作用[8-10]。DR及DKD均為糖尿病患者最常見的微血管并發癥，其發生發展的病理生理基礎類似，但渴絡欣膠囊對DR的治療研究鮮見報道。本研究對一組中重度NPDR患者行渴絡欣膠囊治療，初步探索渴絡欣膠囊穩定或改善中重度NPDR患者的安全性及有效性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
多中心、非盲、單臂、Ⅱa期臨床研究（臨床試驗注冊號：CTR20131323）。本研究經中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號：[2013]017號）；研究單位包括南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院等其他3個眼科中心。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
研究對象為2014年5月至2016年12月于中部戰區總醫院、南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院檢查確診并接受渴絡欣藥物治療的中重度NPDR患者。根據2002年DR國際臨床分類標準[11]確立本研究中度、重度NPDR診斷標準。中度NPDR：重于僅有微動脈瘤，輕于重度 NPDR。重度NPDR有下列表現之一且無 PDR 表現：（1）累及4個象限，每個象限視網膜內出血點多于20個；（2）明確累及至少2個象限的靜脈“串珠樣”表現；（3）累及至少1個象限的顯著微血管異常。
納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）符合2型糖尿病診斷標準且為中重度NPDR[12-14]；（3）中醫癥型屬于氣陰兩虛、兼夾血瘀；（4）最佳矯正視力（BCVA）≥45個字母數（20/125）；（5）糖化血紅蛋白（HbA1C）≤8.0%。排除標準：（1）研究眼在3個月內或研究期間行激光光凝治療或眼內手術；（2）3個月內有眼內注射或1個月內眼周注射皮質類固醇類藥物；（3）研究眼或全身6個月內接受過抗VEGF藥物治療，或非研究眼在3個月內有抗VEGF藥物治療史；（4）2周內服用過同本研究藥物類似的治療性藥物；（5）研究眼合并視網膜靜脈阻塞（RVO）、老年性黃斑變性（AMD）、葡萄膜炎以及屈光間質混濁等其他眼部病變；（6）肝腎功能異常；（7）慢性腹瀉；（8）血壓控制不佳，不同日期內累計至少2次重復測量，收縮壓≥150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥100 mm Hg；（9）有相同或類似藥物過敏史；（10）3個月內參加過其他藥物臨床試驗；（11）有嚴重心血管、呼吸、精神、慢性感染、腫瘤等其他難以控制的臨床全身疾病；（12）妊娠及哺乳期女性。
患者均行裂隙燈顯微鏡、BCVA、眼壓、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）以及實驗室檢查。采用ETDRS視力表行BCVA檢查；采用非接觸式眼壓計測量眼壓。采用德國Heidelberg公司HRA2眼底血管造影儀行FFA檢查。采用日本Topcon公司3D OCT-2000儀對患眼黃斑區進行水平和垂直掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度2 mm，分辨率512×128。采用設備自帶分析軟件（版本8.20.003.04）測量以黃斑中心凹為中心1 mm范圍內視網膜厚度，即黃斑中心凹視網膜厚度（CMT），并自動獲得以黃斑中心凹為中心6 mm直徑范圍內黃斑體積（TMV）。FFA、OCT檢查均由同一名經認證的研究員操作完成。CMT、TMV由上海市第一人民醫院讀片中心閱片后測量得出。
隨訪期間所有患者維持既往控制糖尿病的基礎治療方案不變，主要為胰島素或口服藥物控制血糖、血壓、血脂，包括飲食及運動。在此基礎上予以飯后口服渴絡欣膠囊2.0 g（4粒），3次/d，連續24周。受試者退出研究：（1）視力快速下降，連續2次隨訪時BCVA較前下降超過5個字母；（2）OCT檢查顯示有臨床意義的黃斑水腫[15]；（3）病情進展或出現其他眼部疾病，需進行全視網膜激光光凝治療或其他眼內手術；（4）撤回知情同意書者；（5）失訪；（6）發生嚴重不良事件者（因不良事件需住院治療或延長住院時間，但不影響安全性與療效評價者，可不退出）；（7）試驗期間發生妊娠者；（8）試驗期間受試者HbA1C＞8.0%，或血糖反復波動，治療方案明顯調整超過3次；（9）研究者認為需要退出研究補救治療者。
治療后4、8、12、16、20、24周行BCVA、OCT檢查；12、24周末行FFA檢查。以治療后24周末為療效觀察時間點，對比觀察患眼基線及治療后BCVA、CMT、TMV、視網膜血管滲漏面積、視網膜毛細血管無灌注區（RNP）面積 變化，以及隨訪期間眼部不良事件（AE）和嚴重AE（SAE）的發生率。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析處理。經正態性檢驗后計量資料以均數±標準差（）表示。組間連續變量比較行獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；分類資料比較行χ2檢驗。計數資料以頻數和構成比n（%）表示。治療過程中重點觀察指標采用重復測量方差分析。采用Pearson、Spearman相關分析法評估治療前后各時間點BCVA、CMT、TMV、視網膜血管滲漏面積、RNP面積的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
樣本量計算參考原始研究臨床試驗結果，按照統一試驗標準和流程，采取競爭入組方式[13-14]共計納入60例60只眼。其中，中部戰區總醫院、南昌大學附屬眼科醫院、中國中醫科學院西苑醫院、中國中醫科學院眼科醫院分別為30例30只眼、7例7只眼、8例8只眼、15例15只眼。男性41例41只眼，女性19例19只眼；年齡32～77歲。試驗期間失訪者4例（6.7%，4/60）；撤回知情同意書者2例（3.3%，2/60）；因SAE退出者2例（3.3%，2/60）；研究者認為需退出者1例（1.7%）。完成試驗共計51例51只眼。
51例51只眼中，中度、重度NPDR分別為37例37只眼、14例14只眼，并據此分組。兩組患者年齡、性別、血壓、血糖、血脂、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；糖尿病病程、HbA1C、堿性磷酸酶（ALP）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。
表1
中度NPDR組、重度NPDR組患者治療前基線資料比較
表2
中度NPDR組、重度NPDR組患者基線實驗室檢查結果比較（）
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后24周，兩組BCVA、BCVA提高值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與基線時BCVA比較，中度NPDR組差異無統計學意義（t=－1.527，P＞0.05）；重度NPDR組差異有統計學意義（t=－3.986，P=0.033）（表3，圖1）。
表3
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周BCVA比較（個字母，）
圖1
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后不同時間最佳矯正視力（BCVA）比較（n=37、14）
基線時，中度NPDR、重度NPDR組患眼CMT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TMV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后24周，兩組患眼CMT、CMT較基線變化值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組TMV較基線變化值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4；圖2，3）。兩組患眼CMT（t=－0.567、－0.925）、TMV（t=－0.996、－1.304）與基線時比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表4
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周CMT、TMV比較（）
圖2
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后12、24周黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）比較（n=37、14）
圖3
中度非增生型糖尿病視網膜病變（NPDR）組、重度NPDR組患眼基線及治療后12、24周黃斑體積（TMV）比較（n=37、14）
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼伴DME分別為11（29.7%，11/37）、4（28.6%，4/14）只眼。治療后24周，兩組伴DME分別為8（21.6%，8/37）、3（21.4%，3/14）只眼；與基線時比較，差異均有統計學意義（χ2=11.919、4.571，P=0.001、0.033）。
基線時，中度NPDR組、重度NPDR組患眼視網膜血管滲漏面積比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；RNP面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后24周，兩組患眼視網膜血管滲漏面積、RNP面積以及兩者較基線變化值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
中度NPDR組、重度NPDR組患眼基線、治療后24周視網膜血管滲漏面積、RNP面積比較（mm2，）
相關性分析結果顯示，治療后24周，TMV與治療前BCVA呈負相關（r=－0.477，P=0.001）；與治療前后視網膜無灌注區面積呈正相關（r=0.363、0.399，P=0.009、0.015）。治療后24周，BCVA與治療前CMT呈負相關（r=－0.352，P=0.018）；CMT、RNP面積與治療前TMV呈正相關（r=0.304、0.407，P=0.030、0.003）；與治療前TMV呈正相關。
與基線時比較，治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患者HbA1C分別降低了（0.25±0.63）%、（0.15±0.98）%，差異無統計學意義（t=2.361、0.573，P＞0.05）；空腹血糖（FBG）分別降低了（0.70±2.09）、（0.74±3.46）mmol/L，差異無統計學意義（t=2.042、0.795，P＞0.05）；肌酐（Cr）分別升高了（6.4±13.8）、（1.5±10.3）μmol/L，中度NPDR組差異有統計學意義（t=－2.800，P=0.008），重度NPDR組差異無統計學意義（t=－0.541，P＞0.05）。治療后24周，兩組患者ALT、AST比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；ALP比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表6）。
表6
中度NPDR組、重度NPDR組患者治療后24周實驗室檢查結果比較（）
治療隨訪期間，發生AE、SAE者分別為12（23.5%，12/51）、6（11.8%，6/51）例。AE者12例中，血壓升高、腹瀉、頭暈、嘔吐、下肢水腫、眼瞼水腫、黃斑水腫加重、淚溢、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）分別為1（ 2.0%，1/51）、3（5.9%，3/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）、2（3.9%，2/51）、1（ 2.0%，1/51）、1（ 2.0%，1/51）只眼。其中，BRVO、黃斑水腫加重者考慮可能與渴絡欣藥物無關，BRVO者密切隨訪觀察，黃斑水腫加重者必要時退出研究并予以抗VEGF藥物治療；其余9例予以對癥處理后均好轉。SAE者6例中，腦梗死、后循環缺血、上呼吸道感染、膽囊炎、白內障、玻璃體積血各1例（ 2.0%，1/51）。玻璃體積血者予以密切隨訪觀察；其余SAE認為與渴絡欣藥物無關，給予對癥治療后均好轉。
3 討論
目前NPDR缺乏特異性治療，近年中藥在其治療中發揮重要作用。既往細胞及動物實驗研究表明中藥渴絡欣對于DR發生發展的多個環節均有一定調節作用[16-21]。為此，本研究首次觀察中藥渴絡欣膠囊治療NPDR的安全性及有效性，結果顯示，渴絡欣膠囊治療后24周，中重度NPDR患眼BCVA、視網膜血管滲漏面積得到穩定或改善。
本研究結果顯示，與基線時比較，渴絡欣膠囊治療后24周，重度NPDR組患眼BCVA提高（3.2±3.0）個字母，差異有統計學意義。重度NPDR被認為是VTDR，是患者視力受損的主要原因，對其早期積極治療可延緩病變進展，提高或穩定患者視力。該結果與以下既往研究結果相似。一項隨機、雙盲研究結果顯示，復方丹參滴丸治療NPDR患者3個月后患眼BCVA提高[22]。Tao等[23]研究發現，重度NPDR患眼經眼內注射阿柏西普6個月后BCVA提高。而一項為期2年觀察眼內注射阿柏西普預防中重度NPDR的隨機臨床試驗結果表明，眼內注射阿柏西普和假注射組患眼平均視力變化分別為－0.9、－2.0個字母數，差異無統計學意義[24]。目前尚無明確證據表明抗VEGF藥物治療中重度NPDR患者的預防策略對長期視力獲益。無論何種治療方法，中重度NPDR患眼治療后BCVA變化與患者基線情況密切相關。然而，既往研究大多未將不同嚴重程度的NPDR分開對比觀察。
本研究結果提示，渴絡欣膠囊治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患眼CMT、TMV無明顯變化，差異均無統計學意義。結果與以下既往研究結果存在差異。Tao等[23]研究發現，玻璃體腔注射阿柏西普6個月后重度NPDR患眼CMT降低115.96 μm。Fan等[25]研究發現，DR中周部RNP面積與CMT呈負相關，但視網膜整體RNP面積與CMT或TMV無相關性。本研究結果顯示，治療后24周，TMV與RNP面積呈正相關，提示TMV越大，RNP面積越大；此外，RNP面積與基線TMV呈強正相關。與既往研究結果不同的原因是既往研究多數患眼基線CMT較高，本組患眼基線CMT及TMV較低，DME比例少；其次，既往研究中使用的為超廣角FFA，拍攝范圍較本研究廣；再者，本研究干預措施為口服藥物治療，口服藥物生物利用度較低且治療時間較短。
本研究結果顯示，治療后24周，中度NPDR組、重度NPDR組患眼視網膜血管滲漏面積及RNP面積均無明顯變化，差異無統計學意義。既往研究表明，抗VEGF藥物治療可減緩DME患者RNP的發展和進展[26]。然而，Bonnin等[27]回顧性研究結果顯示，DR患眼經3次抗VEGF藥物治療后FFA檢查RNP無再灌注現象。本研究結果與后者類似，不同研究相互矛盾結果的原因可能是觀察時間長短不一致，和（或）對FFA上關于RNP檢測標準不統一有關。
HbA1C是評價血糖控制情況的最佳指標及DR發生的重要預測指標。本研究結果顯示，中度NPDR組、重度NPDR組患者基線HbA1C水平差異有統計學意義，HbA1C水平對DR嚴重程度可能有一定預測價值；渴絡欣膠囊治療后患者FBG、HbA1C水平降低，但差異均無統計學意義。其結果與渴絡欣膠囊動物實驗研究相符[8]。此外，既往研究顯示渴絡欣膠囊能增加DKD患者的Cr清除率[28-32]。與上述研究不同的是，本研究結果顯示渴絡欣治療后24周，中度NPDR組Cr升高了（6.4±13.8）μmol/L，差異有統計學意義。我們考慮其原因為DKD患者Cr明顯高于正常值，但本研究患者治療前后Cr均在正常范圍內。
本研究結果顯示，治療24周內發生的眼部AE主要為眼瞼水腫及黃斑水腫，全身AE主要為腹瀉及血壓升高。眼部SAE主要為白內障及玻璃體積血，全身SAE有上呼吸道感染、腦梗死等。所有AE及SAE均予以處理后好轉。總體而言渴絡欣膠囊治療的安全性較高，是對中重度NPDR患者安全、經濟且有效的治療方案。
在這項針對中重度NPDR患者為期24周的臨床試驗中，患者基線及隨訪期間血壓控制良好，血糖及血脂控制穩定且基線無統計學差異。結果顯示，口服渴絡欣膠囊能穩定或改善中重度NPDR患者BCVA及視網膜血管滲漏面積等指標，但臨床療效并不顯著。考慮其原因及局限性有：（1）樣本量較小，口服藥物生物利用度較低并且觀察時間較短；（2）缺乏對照組，未來將進一步擴大樣本量并增加對照組，開展多中心隨機雙盲對照試驗以得到更可靠的臨床數據；（3）目前關于中藥渴絡欣膠囊的藥物機制研究欠完善，未來將進一步實驗，深入探尋渴絡欣膠囊治療DR的藥物機制；（4）患者控制血糖及血壓、血脂等基本藥物具體方案未詳細明確，不能排除其他藥物對本研究結果有一定的影響；（5）本研究對DR的分類采用臨床實踐中廣泛使用的分類標準（即輕度、中度或重度NPDR或PDR），而非DR嚴重程度量表（DRSS）。因此，本研究結果但仍需要大樣本、更長期的前瞻性臨床對照試驗評估。
