引用本文： 姚裕鋒, 陳振宇, 梁慧嫻, 王晶, 羅天一, 宋其緣, 鐘英, 竇曉燕. 眼動脈或視網膜動脈阻塞患者年齡校正Charlson合并癥指數與缺血性腦卒中風險的關聯性. 中華眼底病雜志, 2023, 39(5): 387-393. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220623-00382 復制
眼動脈阻塞（OAO）或視網膜動脈阻塞（RAO）是一種缺血性眼卒中，其發病機制和缺血性腦卒中類似，常導致視力下降、視野受損及眼底缺血病變[1]，治療不及時可產生不可逆性損害。患者發生OAO或RAO后，發生缺血性腦卒中的風險增加[2-4]。歐洲眼內溶栓評估小組在一研究中指出，OAO或RAO患者中有8%的概率新發腦卒中事件[4]。研究表明，OAO或RAO與缺血性腦卒中具有共同的系統性危險因素，如肥胖、吸煙史、高血壓、糖尿病和高脂血癥等[4-6]。臨床實踐中，OAO或RAO患者往往合并有全身其他疾病，包括心血管性與非心血管性[7]；同時，超過2/3的腦卒中發生于老年人（≥65歲），這一群體絕大多數至少患有一種慢性病[8]，而腦卒中的危險因素也與冠心病、高血壓、糖尿病、腎病、癌癥等慢性病相關，進一步增加了腦卒中患者的合并癥患病率[5]。因此，無論是OAO或RAO患者，還是腦卒中患者，臨床實踐中均需仔細評估其系統性合并癥情況。年齡校正Charlson合并癥指數（aCCI）是一個較廣泛的合并癥評分體系，它綜合患者年齡、所患疾病數目和嚴重程度，對其進行量化分析，可用于預判疾病的預后[9-11]。但目前關于aCCI的臨床研究多集中于預測腫瘤患者的預后[12-14]，涉及心腦血管事件的發生風險及其預后的研究尚少。因此，本研究旨在初步探索OAO或RAO患者中aCCI與遠期缺血性腦卒中事件發生風險之間的關聯性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性隊列研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則并經深圳市第二人民醫院臨床科研倫理委員會審批（批文號：KS201900604001）。臨床試驗注冊：機構為深圳大學第一附屬醫院/深圳市第二人民醫院；注冊號為ChiCTR2000040059。
2004年6月至2020年12月于深圳市第二人民醫院眼科檢查確診的OAO或RAO患者74例納入本研究。參照文獻[15]的標準確立本組OAO或RAO診斷標準：急劇性、無痛性視力下降；視網膜相應區域灰白水腫并輔以熒光素眼底血管造影、眼部彩色多普勒超聲檢查結果。排除醫源性（主要為頜面部手術）或外傷性所致OAO或RAO。
詳細采集患者臨床特征、病史、實驗室檢查數據、頸內動脈及眼動脈狹窄程度和隨訪結果。頸內動脈及眼動脈狹窄程度依據2003年北美放射協會制定的標準進行評估[16]。aCCI評分標準由Charlson等[17]制定，該方法對合并疾病進行加權和評分，并根據年齡增加額外分數（表1）。患者基本信息及隨訪結果在進行基線aCCI計算時均被匿名化，其評分由一名研究員進行計算，并由兩名專業臨床醫生進行核查。根據aCCI拐點值將患者分為低aCCI組（＜6分）和高aCCI組（≥6分）。
表1
年齡校正Charlson合并癥指數評分項目
結局事件為致命性或非致命性缺血性腦卒中。缺血性腦卒中診斷標準[18]：（1）急性起病；（2）局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木、語言障礙等），少數為全面神經功能缺損；（3）影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續時間24 h以上；（4）排除非血管性病因；5）腦CT和（或）核磁共振成像檢查排除腦出血。事件的確定方式為回顧研究參與者的電子病歷信息及電話隨訪。隨訪的具體內容為確定參與者結局事件是否發生。中位隨訪期為1 796.5 d。
采用EmpowerStats 3.0、R語言包3.3.1軟件行統計學分析。首先建立線性單因素Cox回歸模型，量化評估基線aCCI與結局事件的關聯性；應用曲線擬合初步判斷是否存在分段效應。采用分段回歸方法，建立單因素Cox回歸模型量化評估各個區間的效應，回歸模型呈現形式均為風險比（HR）、95%可信區間（CI）和P值。應用對數似然比檢驗比較線性回歸模型和分段回歸模型，確定是否存在飽和效應，并基于模型的最大似然比和遞歸算法得出拐點（拐點=6）。連續性變量：服從正態分布的數據以均數±標準差（
）表示，組間比較行兩獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的數據以中位數（四分位數間距）[M（QL，QU）]表示，組間比較行Mann-Whitney U秩和檢驗。分類變量：以樣本量（百分比%）表示，組間比較行χ2檢驗；當變量為二分類變量且期望頻數＜1時，行Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線分析（Log Rank檢驗）評估并比較基線aCCI分組對缺血性腦卒中發生風險的效應。所有檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
74例患者中，男性53例，女性21例；年齡（55.22±14.18）（19～84）歲。OAO 9例；RAO 65例，其中視網膜中央動脈阻塞46例，視網膜分支動脈阻塞19例。aCCI值為1～10分，中位數3分。其中，低aCCI組和高aCCI組分別為63（85.14%，63/74）、11（14.86%，11/74）例。與低aCCI組比較，高aCCI組患者年齡更大，糖尿病、既往腦卒中患病率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余疾病特征、實驗室數據、患側頸內動脈及眼動脈狹窄程度、隨訪時間、未來腦卒中事件發生比例等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2～5）。
表2
不同組別患者年齡、性別、疾病類型、眼別、病變眼BCVA比較
表3
不同組別患者吸煙、飲酒及全身疾病史比較（例，%）
表4
不同組別患者實驗室檢查結果比較
表5
不同組別患者患側頸內動脈及眼動脈狹窄程度、未來腦卒中事件、隨訪時間比較
因2例患者無法確定從基線到發生結局事件的時間，故納入72例患者進行Cox回歸分析；結果顯示，未來發生缺血性腦卒中者16例（22.22%，16/72）。線性COX回歸分析結果顯示，基線aCCI與未來缺血性腦卒中事件發生風險存在正相關（HR=1.24，95%CI 1.03～1.48，P=0.022）（表6）。曲線擬合圖顯示，基線aCCI對未來缺血性腦卒中事件發生風險的影響存在分段效應（圖1）；對數似然比檢驗結果與曲線擬合圖一致（P=0.002）（表6）。其中，低aCCI組基線aCCI與結局事件明顯關聯（HR=1.76，95%CI 1.21～2.56，P=0.003），基線aCCI每增加1分，未來缺血性腦卒中發生風險平均升高76%；高aCCI組基線aCCI與結局事件無明顯關聯（HR=0.66，95%CI 0.33～1.33，P=0.247）。Kaplan-Meier生存曲線分析提示，較高的aCCI預示較高的未來缺血性腦卒中發生風險，且差異有統計學意義（χ2=5.943，P=0.015）（圖2）。單因素Cox回歸模型分析結果顯示，與高aCCI組比較，低aCCI組未來缺血性腦卒中發生風險平均降低71%（HR=0.29，95%CI 0.10～0.84，P=0.023）。
表6
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者中基線aCCI對缺血性腦卒中發生風險的量化效應分析
圖1
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者基線aCCI對缺血性腦卒中發生風險的曲線擬合圖 cCCI：年齡校正Charlson合并癥指數；HR：風險比；黑色實線為擬合曲線；灰色虛線為擬合曲線的95%可信區間范圍
圖2
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者不同基線aCCI分組對缺血性腦卒中發生風險的Kaplan-Meier分析 cCCI：年齡校正Charlson合并癥指數
3 討論
本研究74例OAO或RAO患者中，24.32%的患者在隨訪期間出現腦卒中事件，這一比例較既往文獻報道的相似年齡段內人群腦卒中事件的發生率高[19]，可能提示OAO或RAO患者這一群體較一般人群有著相對更高的腦卒中事件風險。進一步分析發現，當基線aCCI＜6分時，其可能是一個可有效預測遠期腦卒中事件的一個可靠指標，兩者呈強正相關關系。而分組分析提示，與低aCCI組（＜6分）比較，高aCCI組（≥6分）患者明顯有更高的遠期腦卒中事件風險。
近年多數研究認為，OAO或RAO患者可能有著更高的缺血性腦卒中風險[20-24]。可能的解釋是，當發生OAO或RAO時，往往提示患者的全身血管系統尤其是中小動脈也已出現相似的缺血性病理改變，由此推測腦部中小動脈也出現了缺血情況；但相較于視網膜組織，腦部組織存在更多的側支循環，且由中小動脈缺血所致的系統性的神經損害癥狀相對輕微，因而在早期未能引起重視[25-26]。因此，我們認為在確診OAO或RAO患者中，早期積極地完善腦神經功能和腦血管病變水平的評估是有必要的，這可能有助于早期發現并及時干預腦血管病變，減少遠期腦卒中等不良事件的發生。
aCCI作為一個臨床合并癥評分量表，可全面評估患者的整體疾病負擔狀況，并可作為疾病預后情況的一個預測因子，為臨床實踐提供指導意義[9-11]。但目前aCCI在臨床研究中尚未被廣泛應用，且研究多集中于預測腫瘤患者的預后，以致aCCI在本研究人群中對心腦血管事件中的預測價值仍未得到廣泛證實。但我們仍能從現有的少量研究中得到一些啟發。Zhang等[27]對6 613 623例急性冠脈綜合征的患者進行分析，發現隨著aCCI增加，死亡風險與各種心腦血管事件包括急性缺血性腦卒中的風險逐漸增加，這與我們的研究結果相一致，但作者僅僅是將aCCI評分進行分組分析，并未如同本研究對aCCI進行線性分析，事實上從作者的各個分組中逐漸增加的效應值上看，aCCI與各個心腦血管事件發生風險之間，可能存在某個區間的線性關系。而本研究結果則發現在OAO或RAO患者中，aCCI與急性缺血性腦卒中發生風險在區間0～6分時呈線性關聯。Chuang等[28]也發現在系統性紅斑狼瘡患者中，aCCI評分與主要心血管事件呈線性正相關。
此外，aCCI評分還可作為在腦卒中事件發生后患者預后情況的一個預測因子。Sewell等[10]發現，aCCI評分越高，腦卒中患者在卒中第一年內的康復情況越差。一項大型腦卒中前瞻性隊列研究發現，與無共病負擔的患者比較，有共病負擔的人在腦卒中發生后的30 d內和5年內的死亡率均增加約2.5倍[29]。伯爾尼腦卒中項目結果也顯示，aCCI評分可預測腦卒中后3個月內和1年內的死亡率[30]。另外，一項橫斷面研究顯示急性腦卒中患者中，aCCI評分越高，患者的住院時間越長，費用和死亡率越高[11]。因此，合理妥善管理合并癥，有助于改善中風等疾病患者的預后，減輕疾病未來所造成的醫療負擔。而aCCI作為一個容易獲取、且能全面評估患者合并癥負擔的量化指標，應該在未來的臨床實踐中大力推廣。
總之，我們的研究首次發現了在OAO或RAO患者中，基線aCCI與未來缺血性腦卒中發生風險之間的關聯性，并且這種關系存在飽和效應，這有助于在未來臨床實踐中評估此類患者的預后情況。
本研究存在的局限性：（1）由于本研究為回顧性隊列研究，無法對患者的aCCI進行定期、動態量化評估；同時對于部分重要指標如視網膜中央動脈狹窄程度，由于資料缺失的緣故，也無法獲取這一重要變量。（2）納入的人群主要為OAO或RAO患者，這部分患者血管病變往往較為廣泛，因而，更一般的結論仍需要在一般人群中進一步研究加以證實。
眼動脈阻塞（OAO）或視網膜動脈阻塞（RAO）是一種缺血性眼卒中，其發病機制和缺血性腦卒中類似，常導致視力下降、視野受損及眼底缺血病變[1]，治療不及時可產生不可逆性損害。患者發生OAO或RAO后，發生缺血性腦卒中的風險增加[2-4]。歐洲眼內溶栓評估小組在一研究中指出，OAO或RAO患者中有8%的概率新發腦卒中事件[4]。研究表明，OAO或RAO與缺血性腦卒中具有共同的系統性危險因素，如肥胖、吸煙史、高血壓、糖尿病和高脂血癥等[4-6]。臨床實踐中，OAO或RAO患者往往合并有全身其他疾病，包括心血管性與非心血管性[7]；同時，超過2/3的腦卒中發生于老年人（≥65歲），這一群體絕大多數至少患有一種慢性病[8]，而腦卒中的危險因素也與冠心病、高血壓、糖尿病、腎病、癌癥等慢性病相關，進一步增加了腦卒中患者的合并癥患病率[5]。因此，無論是OAO或RAO患者，還是腦卒中患者，臨床實踐中均需仔細評估其系統性合并癥情況。年齡校正Charlson合并癥指數（aCCI）是一個較廣泛的合并癥評分體系，它綜合患者年齡、所患疾病數目和嚴重程度，對其進行量化分析，可用于預判疾病的預后[9-11]。但目前關于aCCI的臨床研究多集中于預測腫瘤患者的預后[12-14]，涉及心腦血管事件的發生風險及其預后的研究尚少。因此，本研究旨在初步探索OAO或RAO患者中aCCI與遠期缺血性腦卒中事件發生風險之間的關聯性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性隊列研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則并經深圳市第二人民醫院臨床科研倫理委員會審批（批文號：KS201900604001）。臨床試驗注冊：機構為深圳大學第一附屬醫院/深圳市第二人民醫院；注冊號為ChiCTR2000040059。
2004年6月至2020年12月于深圳市第二人民醫院眼科檢查確診的OAO或RAO患者74例納入本研究。參照文獻[15]的標準確立本組OAO或RAO診斷標準：急劇性、無痛性視力下降；視網膜相應區域灰白水腫并輔以熒光素眼底血管造影、眼部彩色多普勒超聲檢查結果。排除醫源性（主要為頜面部手術）或外傷性所致OAO或RAO。
詳細采集患者臨床特征、病史、實驗室檢查數據、頸內動脈及眼動脈狹窄程度和隨訪結果。頸內動脈及眼動脈狹窄程度依據2003年北美放射協會制定的標準進行評估[16]。aCCI評分標準由Charlson等[17]制定，該方法對合并疾病進行加權和評分，并根據年齡增加額外分數（表1）。患者基本信息及隨訪結果在進行基線aCCI計算時均被匿名化，其評分由一名研究員進行計算，并由兩名專業臨床醫生進行核查。根據aCCI拐點值將患者分為低aCCI組（＜6分）和高aCCI組（≥6分）。
表1
年齡校正Charlson合并癥指數評分項目
結局事件為致命性或非致命性缺血性腦卒中。缺血性腦卒中診斷標準[18]：（1）急性起病；（2）局灶神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木、語言障礙等），少數為全面神經功能缺損；（3）影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續時間24 h以上；（4）排除非血管性病因；5）腦CT和（或）核磁共振成像檢查排除腦出血。事件的確定方式為回顧研究參與者的電子病歷信息及電話隨訪。隨訪的具體內容為確定參與者結局事件是否發生。中位隨訪期為1 796.5 d。
采用EmpowerStats 3.0、R語言包3.3.1軟件行統計學分析。首先建立線性單因素Cox回歸模型，量化評估基線aCCI與結局事件的關聯性；應用曲線擬合初步判斷是否存在分段效應。采用分段回歸方法，建立單因素Cox回歸模型量化評估各個區間的效應，回歸模型呈現形式均為風險比（HR）、95%可信區間（CI）和P值。應用對數似然比檢驗比較線性回歸模型和分段回歸模型，確定是否存在飽和效應，并基于模型的最大似然比和遞歸算法得出拐點（拐點=6）。連續性變量：服從正態分布的數據以均數±標準差（）表示，組間比較行兩獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的數據以中位數（四分位數間距）[M（QL，QU）]表示，組間比較行Mann-Whitney U秩和檢驗。分類變量：以樣本量（百分比%）表示，組間比較行χ2檢驗；當變量為二分類變量且期望頻數＜1時，行Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier生存曲線分析（Log Rank檢驗）評估并比較基線aCCI分組對缺血性腦卒中發生風險的效應。所有檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
74例患者中，男性53例，女性21例；年齡（55.22±14.18）（19～84）歲。OAO 9例；RAO 65例，其中視網膜中央動脈阻塞46例，視網膜分支動脈阻塞19例。aCCI值為1～10分，中位數3分。其中，低aCCI組和高aCCI組分別為63（85.14%，63/74）、11（14.86%，11/74）例。與低aCCI組比較，高aCCI組患者年齡更大，糖尿病、既往腦卒中患病率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余疾病特征、實驗室數據、患側頸內動脈及眼動脈狹窄程度、隨訪時間、未來腦卒中事件發生比例等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2～5）。
表2
不同組別患者年齡、性別、疾病類型、眼別、病變眼BCVA比較
表3
不同組別患者吸煙、飲酒及全身疾病史比較（例，%）
表4
不同組別患者實驗室檢查結果比較
表5
不同組別患者患側頸內動脈及眼動脈狹窄程度、未來腦卒中事件、隨訪時間比較
因2例患者無法確定從基線到發生結局事件的時間，故納入72例患者進行Cox回歸分析；結果顯示，未來發生缺血性腦卒中者16例（22.22%，16/72）。線性COX回歸分析結果顯示，基線aCCI與未來缺血性腦卒中事件發生風險存在正相關（HR=1.24，95%CI 1.03～1.48，P=0.022）（表6）。曲線擬合圖顯示，基線aCCI對未來缺血性腦卒中事件發生風險的影響存在分段效應（圖1）；對數似然比檢驗結果與曲線擬合圖一致（P=0.002）（表6）。其中，低aCCI組基線aCCI與結局事件明顯關聯（HR=1.76，95%CI 1.21～2.56，P=0.003），基線aCCI每增加1分，未來缺血性腦卒中發生風險平均升高76%；高aCCI組基線aCCI與結局事件無明顯關聯（HR=0.66，95%CI 0.33～1.33，P=0.247）。Kaplan-Meier生存曲線分析提示，較高的aCCI預示較高的未來缺血性腦卒中發生風險，且差異有統計學意義（χ2=5.943，P=0.015）（圖2）。單因素Cox回歸模型分析結果顯示，與高aCCI組比較，低aCCI組未來缺血性腦卒中發生風險平均降低71%（HR=0.29，95%CI 0.10～0.84，P=0.023）。
表6
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者中基線aCCI對缺血性腦卒中發生風險的量化效應分析
圖1
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者基線aCCI對缺血性腦卒中發生風險的曲線擬合圖 cCCI：年齡校正Charlson合并癥指數；HR：風險比；黑色實線為擬合曲線；灰色虛線為擬合曲線的95%可信區間范圍
圖2
眼動脈或視網膜動脈阻塞患者不同基線aCCI分組對缺血性腦卒中發生風險的Kaplan-Meier分析 cCCI：年齡校正Charlson合并癥指數
3 討論
本研究74例OAO或RAO患者中，24.32%的患者在隨訪期間出現腦卒中事件，這一比例較既往文獻報道的相似年齡段內人群腦卒中事件的發生率高[19]，可能提示OAO或RAO患者這一群體較一般人群有著相對更高的腦卒中事件風險。進一步分析發現，當基線aCCI＜6分時，其可能是一個可有效預測遠期腦卒中事件的一個可靠指標，兩者呈強正相關關系。而分組分析提示，與低aCCI組（＜6分）比較，高aCCI組（≥6分）患者明顯有更高的遠期腦卒中事件風險。
近年多數研究認為，OAO或RAO患者可能有著更高的缺血性腦卒中風險[20-24]。可能的解釋是，當發生OAO或RAO時，往往提示患者的全身血管系統尤其是中小動脈也已出現相似的缺血性病理改變，由此推測腦部中小動脈也出現了缺血情況；但相較于視網膜組織，腦部組織存在更多的側支循環，且由中小動脈缺血所致的系統性的神經損害癥狀相對輕微，因而在早期未能引起重視[25-26]。因此，我們認為在確診OAO或RAO患者中，早期積極地完善腦神經功能和腦血管病變水平的評估是有必要的，這可能有助于早期發現并及時干預腦血管病變，減少遠期腦卒中等不良事件的發生。
aCCI作為一個臨床合并癥評分量表，可全面評估患者的整體疾病負擔狀況，并可作為疾病預后情況的一個預測因子，為臨床實踐提供指導意義[9-11]。但目前aCCI在臨床研究中尚未被廣泛應用，且研究多集中于預測腫瘤患者的預后，以致aCCI在本研究人群中對心腦血管事件中的預測價值仍未得到廣泛證實。但我們仍能從現有的少量研究中得到一些啟發。Zhang等[27]對6 613 623例急性冠脈綜合征的患者進行分析，發現隨著aCCI增加，死亡風險與各種心腦血管事件包括急性缺血性腦卒中的風險逐漸增加，這與我們的研究結果相一致，但作者僅僅是將aCCI評分進行分組分析，并未如同本研究對aCCI進行線性分析，事實上從作者的各個分組中逐漸增加的效應值上看，aCCI與各個心腦血管事件發生風險之間，可能存在某個區間的線性關系。而本研究結果則發現在OAO或RAO患者中，aCCI與急性缺血性腦卒中發生風險在區間0～6分時呈線性關聯。Chuang等[28]也發現在系統性紅斑狼瘡患者中，aCCI評分與主要心血管事件呈線性正相關。
此外，aCCI評分還可作為在腦卒中事件發生后患者預后情況的一個預測因子。Sewell等[10]發現，aCCI評分越高，腦卒中患者在卒中第一年內的康復情況越差。一項大型腦卒中前瞻性隊列研究發現，與無共病負擔的患者比較，有共病負擔的人在腦卒中發生后的30 d內和5年內的死亡率均增加約2.5倍[29]。伯爾尼腦卒中項目結果也顯示，aCCI評分可預測腦卒中后3個月內和1年內的死亡率[30]。另外，一項橫斷面研究顯示急性腦卒中患者中，aCCI評分越高，患者的住院時間越長，費用和死亡率越高[11]。因此，合理妥善管理合并癥，有助于改善中風等疾病患者的預后，減輕疾病未來所造成的醫療負擔。而aCCI作為一個容易獲取、且能全面評估患者合并癥負擔的量化指標，應該在未來的臨床實踐中大力推廣。
總之，我們的研究首次發現了在OAO或RAO患者中，基線aCCI與未來缺血性腦卒中發生風險之間的關聯性，并且這種關系存在飽和效應，這有助于在未來臨床實踐中評估此類患者的預后情況。
本研究存在的局限性：（1）由于本研究為回顧性隊列研究，無法對患者的aCCI進行定期、動態量化評估；同時對于部分重要指標如視網膜中央動脈狹窄程度，由于資料缺失的緣故，也無法獲取這一重要變量。（2）納入的人群主要為OAO或RAO患者，這部分患者血管病變往往較為廣泛，因而，更一般的結論仍需要在一般人群中進一步研究加以證實。
