引用本文： 史麗英, 孫先桃, 盧躍兵, 孫爽, 黃云云, 徐利輝, 余繼鋒. 13例甲基丙二酸血癥患兒眼部臨床特征分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(1): 28-33. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220808-00440 復制
甲基丙二酸血癥（MMA）又稱為甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria），是一種罕見的常染色體隱性遺傳有機酸代謝性疾病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（MCM）或其輔酶鈷胺素（即維生素B12）代謝缺陷所導致，造成甲基丙二酸、丙酸等有機酸在體內蓄積，從而導致神經、肝臟、腎臟等全身多系統損害。根據是否伴有血同型半胱氨酸增高，分為單純型MMA、合并型MMA。基因檢測是診斷本病的金標準。國外文獻報道的MMA相關眼部損害包括視力損害、黃斑病變、色素性視網膜病變和視神經病變等[1-3]。國內目前尚未見MMA眼部臨床特征觀察的相關報道。本研究對一組MMA患兒的眼部表現進行了回顧性分析，旨在為MMA患兒眼部相關疾病提供診療參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床病例研究。本研究經河南省兒童醫院倫理委員會審核（批準號：2023-K-001）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年6月至2022年6月于河南省兒童醫院眼科就診行眼部檢查的MMA患兒13例納入本研究。所有患兒均經血尿遺傳代謝篩查、基因檢測確診MMA。排除標準：（1）臨床表現為MMA、血尿有機酸檢測提示為MMA但基因診斷不明確者；（2）患兒年齡較小，不能配合或監護人不同意進行眼底檢查者。
患兒均行眼前節、眼底檢查和基因檢測。行最佳矯正視力（BCVA）、屈光檢查9例；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查3例；閃光視網膜電圖（FERG）檢查6例；閃光視覺誘發電位（FVEP）檢查6例；光相干斷層掃描（OCT）檢查3例。患兒均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前節及眼底檢查。采用免散瞳眼底照相機或美國Clarity公司廣域數字化小兒視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）行眼底檢查；采用RetCam Ⅲ行FFA檢查。采用美國Optovue公司iVue100 OCT儀行OCT檢查。采用法國MetroVision公司MonPack one電生理系統行FVEP、FERG檢查。FVEP檢查：自然瞳孔下，視力矯正至最佳，采用單眼刺激。FERG檢查：復方托吡卡胺滴眼液散瞳，鎮靜完全后戴上眼罩，暗適應至少20 min，連接角膜電極，分別記錄視桿反應、最大混合反應、振蕩電位（Ops）；明適應10 min，記錄視錐反應和30 Hz反應。
詳細詢問患兒全身系統疾病及家族遺傳史；記錄眼科就診年齡、性別、出生孕周、生產方式、胎產次、出生體重以及是否伴生長發育遲緩、癲癇、高血壓、腦積水以及其他特殊全身情況；追蹤患兒基因檢測結果、診斷分型及對維生素B12治療反應等。
2 結果
13例患兒中，男性6例，女性7例；首次就診眼科年齡為23 d～14歲，平均45個月。均合并高同型半胱氨酸血癥。家長發現患兒追視差、眼球震顫首診眼科3例；屈光不正、斜視就診眼科分別為1、2例；內分泌科轉眼科會診7例。順產、剖宮產分別為4、9例；足月兒、早產兒分別為12、1例。診斷分型均為合并型MMA（B12反應型）。伴癲癇、嬰兒痙攣癥分別為9、2例；發育遲緩11例；生長發育期伴反復肺部感染13例；腦積水4例；高血壓、腎功能不全1例。有基因檢測記錄8例；監護人有但未提供檢測結果5例。8例患兒均發現MMACHC: c. 609G>A: p. W203*突變位點。其中，單純MMACHC: c.609G>A: p. W203*突變3例；合并有MMACHC: c. 567dup: p. I190Yfs*13、MMACHC: c. 80A>G （p.Gln27Arg）、MMACHC:c.658 660delAAG、MMACHC:c.217C>T（p. R73X）、MMACHC:c.567dup: p.I190 Y fs*13雜合突變各1例。
行BCVA、屈光檢查的9例，BCVA為光感～0.6；遠視8例，近視合并散光1例。 內斜視3例，均伴遠視。其中，視遠、視近斜視度均為+20°者2例，內斜視約+15°者1例；經足矯戴鏡后斜視好轉。伴不同程度眼球震顫10例；眼球震顫未明確診斷2例；無眼球震顫1例。雙眼角膜潰瘍1例，給予抗生素、更昔洛韋滴眼液及重組牛堿性成纖維細胞因子眼用凝膠等對癥治療后角膜潰瘍面愈合。患兒眼結膜充血（++），球結膜充血（+）；雙眼角膜中央片狀云翳，染色（+），角膜下方新生血管翳（圖1）。眼前節檢查未見明顯異常12例。
圖1
甲基丙二酸血癥患兒右眼眼前節彩色像。角膜潰瘍，角膜水腫，可見角膜片狀云翳，表面可見異常增生的新生血管
13例中，高血壓視網膜病變1例，免散瞳眼底彩色照相可見視盤大小、顏色正常，邊界清晰，杯盤比約0.5，后極部視網膜血管走行自然，動脈血管變細，反光增強，部分呈“銅絲狀”改變，黃斑中心凹反光可見，周邊視網膜窺不見（圖2A）。視神經病變1例，患兒視盤顏色蒼白，視網膜動脈血管變細，雙眼顳下方視網膜動脈血管變細、變白，顳上方血管伴有白鞘（圖2B）。黃斑區病變4例，黃斑中心凹反光消失，結構不清、色素紊亂，不同程度、大小黃色或黃褐色病變。其中，1例患兒雙眼黃斑區約4個視盤直徑（DD）大小類圓形黃褐色萎縮病灶，邊界欠清晰（圖3A，3B）；1例患兒雙眼黃斑區1 DD大小黃色病變，中心色素略深，邊界欠清晰，似“牛眼樣”黃斑病變（圖3C，3D）；1例患兒右眼黃斑區可見直徑約1 DD邊界清楚的灰黃色斑塊樣病變，左眼黃斑區可見直徑約1 DD的黃褐色病變，黃斑中心凹色素紊亂，色澤略深，似“牛眼樣”黃斑病變（圖3E，3F）；1例患眼雙眼黃斑區小片狀黃色病變，形態不規則，邊界欠清晰（圖3G，3H）。
圖2
甲基丙二酸血癥患兒右眼彩色眼底像。2A示高血壓視網膜病變，視盤邊界清晰，顏色正常，后極部視網膜動脈血管變細，反光增強，部分呈“銅絲狀”改變，黃斑中心凹反光可見；2B示視神經萎縮改變，視盤顏色蒼白，顳下方視網膜動脈血管變細、變白，顳上方血管伴有白鞘
圖3
甲基丙二酸血癥患兒雙眼彩色眼底像。3A、3B分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區約4個視盤直徑（DD）大小類圓形黃褐色萎縮病灶，邊界欠清晰。3C、3D分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區1 DD大小黃色病變，中心色素略深，邊界欠清晰，似“牛眼樣”黃斑病變。3E、3F分別示右眼、左眼，右眼黃斑區邊界清楚的灰黃色斑塊樣病變，直徑約1 DD；左眼黃斑區黃褐色病變，黃斑中心凹色素紊亂，色澤略深，直徑約1 DD，似“牛眼樣”黃斑病變。3G、3H分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區小片狀黃色病變，形態不規則，邊界欠清晰
行OCT檢查的3例中，黃斑區視網膜厚度變薄1例，以外層視網膜變薄為主，光感受器細胞層消失，視網膜色素上皮-Bruch膜強反射信號（圖4A）；雙眼黃斑區視網膜萎縮1例，神經纖維層極薄，層間結構變薄，光感受器細胞層局限性消失（圖4B）1例；黃斑區中心小凹變寬，視網膜結構未見異常1例。
圖4
甲基丙二酸血癥患兒光相干斷層掃描像。4A示左眼黃斑區視網膜變薄，光感受器細胞層消失，外層視網膜萎縮性改變；4B示左眼全層視網膜變薄，光感受器細胞層消失，外層視網膜萎縮性改變
行FFA檢查的3例中，1例患兒雙眼黃斑區可見環狀大片透見熒光；右眼中心凹可見小片狀熒光著染，左眼黃斑區可見熒光遮蔽，未見明顯熒光素滲漏（圖5A，5B）。1例患兒右眼早期黃斑區可見少量透見熒光，晚期呈“地圖狀”熒光著染，邊界清晰；左眼黃斑區圓形點狀熒光著染，呈“牛眼樣”改變（圖5C，5D）1例。
圖5
甲基丙二酸血癥患兒熒光素眼底血管造影像。5A示右眼中心凹小片狀熒光著染；5B示左眼黃斑區熒光遮蔽，未見明顯熒光素滲漏；5C示右眼黃斑區“地圖狀”熒光著染，邊界清晰；5D示左眼黃斑區圓形點狀熒光著染，呈“牛眼樣”改變
行FVEP檢查的6例中，P100波振幅及峰時異常5例。其中，雙眼P100波峰時重度延遲，振幅正常（圖6）1例；雙眼P100波峰時輕中度延遲，振幅降低2例；P100波峰時輕度延遲，振幅基本正常1例；雙眼P100波峰時延遲，振幅基本正常1例；雙眼P100波峰時未見明顯延遲，振幅基本正常1例。
圖6
甲基丙二酸血癥患兒右眼閃光視覺誘發電位檢查像。P100波振幅正常，峰時明顯延遲
行FERG檢查的6例，a、b波振幅不同程度降低4例。其中，1例首次FERG檢查，雙眼視桿反應未引出波形，最大混合反應a、b波振幅明顯降低，雙眼Ops波形未引出；視錐反應：30 Hz閃爍，雙眼a、b波振幅明顯降低。第2次FERG檢查，最大混合、視錐、30 Hz振幅降低，視桿、Ops波形未引出（圖7A～7F）。1例患兒雙眼視桿反應、最大混合反應b波振幅降低；Ops反應振幅降低；雙眼視錐反應、30 Hz反應b波振幅未見明顯降低（圖7G～7L）。1例最大混合反應a、b波振幅明顯減低，視錐反應、30 Hz反應輕度降低。1例雙眼各反應振幅輕度降低。2例視桿反應、最大混合反應、Ops、視錐反應和30 Hz反應峰時未見延遲，振幅未見明顯降低。
圖7
甲基丙二酸血癥患兒右眼閃光視網膜電圖檢查像。7A～7F分別示1例患兒暗適應0.01、3.0、10.0、振蕩電位（Ops）及明適應3.0、3.0閃爍光反應，最大混合、視錐、30 Hz反應振幅降低，視桿、Ops波形未引出。7G～7L分別示另1例患兒暗適應0.01、3.0、10.0、Ops及明適應3.0、3.0閃爍光反應，視桿反應、最大混合反應b波振幅降低，Ops反應振幅降低，雙眼視錐反應、30 Hz反應b波振幅未見明顯降低
3 討論
MMA是一種由MMACHC基因突變引起的MCM或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝障礙，造成甲基丙二酸、丙酸等有機酸在體內蓄積，可出現包括神經、認知、精神和血栓栓塞事件，常合并高同型半胱氨酸血癥，臨床罕見，多發生于嬰幼兒。氣相色譜質譜串聯分析尿有機酸明顯升高，血液氨基酸丙二酸酰基肉堿升高及基因檢測可確診MMA。MMA合并高同型半胱氨酸血癥（鈷胺素C型，cblC型）是發生于中國人群的常見類型，患者個體差異大，可于新生兒期至成年各個時期發病，在新生兒或兒童早期出現嚴重多系統病理性改變。臨床上根據對維生素B12治療的反應，將本病分為維生素B12有效型和維生素B12無效型，其中維生素B12有效型多為輔酶合成缺陷，無效型多為MCM合成缺陷。依據發病年齡MMA可以分為早發型（發病年齡≤4歲）和晚發型（發病年齡＞4歲）。
本組13例患兒中，MMACHC:c.609G>A:p.W203*是最常見的突變位點。宇亞芬等[4]發現，cblC型MMA伴同型半胱氨酸血癥（MMA-HCU）在我國主要表現為早發型，c.609G>A和c.658_660delAAG是該病最常見的突變，臨床表型與cblC型MMA-HC患兒的結局相關。Wang等[5]發現，國內MMA患兒最常見的c.609G> A突變可能導致早發性cblC型疾病，與高加索人群的基因突變譜有所差異。但Kiessling等[6]通過對小鼠基因表達的研究發現，外周視網膜神經元不需要MMACHC的內在表達來維持生存和功能，并質疑局部視網膜MMACHC基因缺失是否是患者視網膜表型的原因。
MMA常伴發的眼部癥狀為視力障礙、眼球震顫和伴有明顯黃斑病變的視網膜病變[7]。黃斑病變、色素性視網膜病變和視神經萎縮在該疾病的早期發病形式中常見[3, 8]。
cblC型患者的眼部臨床表型變異較大，眼部受累似乎與發病年齡相關，早發性cblC型患者發展為普遍進行性視網膜疾病，范圍從視網膜神經纖維層丟失到晚期黃斑和視神經萎縮伴骨細胞樣色素沉著，遲發性疾病患者沒有明確的視網膜變性證據[9]。一項縱向長期研究報道了25例MMA患者中眼部異常的發病率分別為眼球震顫（64%）、斜視（52%）、黃斑變性（72%）、視神經萎縮（68%）和血管變化（64%）[1]。而本組患兒斜視、眼球震顫、黃斑變性的發生率與之存在差異，這可能是因為本組病例數較少，存在選擇偏倚，同時患者年齡、基因分型有差異也可能影響結果。Fuchs等[2]發現，9例cblC型患兒的視網膜表現從外周視網膜色素改變至中心凹黃斑萎縮伴“牛眼樣”黃斑病變，1例患兒OCT檢查顯示“牛眼樣”病變區的視網膜變薄，3例患兒視網膜電圖檢查顯示暗適應和明適應反應降低，與本研究結果一致。一項針對MMA-HCU的系統回顧性研究發現，除MMA患者外，所有組均觀察到眼球震顫和斜視，而MMA-HCU患者幾乎只發現黃斑病變和周圍視網膜變性，在MMA-HCU和MMA組中普遍存在從輕度視盤顳側蒼白至完全萎縮的視神經損傷，眼球震顫在早發型患者中常見，盡管早期治療并穩定了這些患者的全身功能，但視網膜和黃斑變性是進展性的，視力預后仍然很差[10]。
本組13例患兒中，存在角膜潰瘍1例，給予抗生素滴眼液、更昔洛韋滴眼液及重組牛堿性成纖維細胞因子眼用凝膠等對癥治療后角膜潰瘍面愈合。既往未見MMA患兒與角膜潰瘍的相關性研究報道，本組其余12例患兒也均無此癥狀，角膜潰瘍可能是一個新的眼部體征。本組3例遠視、內斜視患兒，經足矯戴鏡后斜視好轉。既往文獻報道1例診斷MMA的足月出生7月齡女嬰，因斜視而首次接受眼科檢查發現內斜視、小幅度水平眼球震顫、視網膜動脈變細和黃斑病變[7]。本組斜視發生率和國外文獻報道的差異較大，斜視能否作為一個特征性臨床表現進行診斷需要進一步研究。
本組4例患兒眼底可見黃斑病變，其中3例表現為典型“牛眼樣”黃斑病變，眼底不同程度黃斑病變與Stargardt病、卵黃樣黃斑營養不良相似。“牛眼樣”黃斑病變常用于描述藥物中毒性視網膜病變、黃斑營養不良、視網膜色素變性、陳舊性黃斑裂孔等[11]。國外學者報道1例MMA患兒的眼底“牛眼樣”黃斑病變，檢眼鏡、FFA檢查其眼底表現和FFA特征通常與卵黃樣黃斑營養不良的早期階段相似[12]。1例患有“牛眼樣”黃斑病變且無臨床相關全身癥狀的成年女性患者通過基因篩查和后續實驗室檢測診斷為MMA-HCU[8]。Carrillo-Carrasco和Venditti[13]建議將MMA伴有的視網膜病變按嚴重程度分為4個臨床分期：1期，未發現病變；2期，輕度黃斑病變，周圍色素視網膜病變；3期，進行性黃斑病變，視網膜色素延伸改變；4期，失明。我們認為若能加入視力、FFA、FVEP、FERG等客觀檢查結果則分期將更準確。
MMA患者中視神經病變并非少見，臨床表現可急性或隱匿性，急性代謝失代償發作可引起視力喪失，光感受器細胞層受累可能并存，對伴有視神經病變的MMA患者積極連續的臨床監測很重要[14]。Williams等[15]報道了3例MMA患者遲發性雙側視神經病變伴視覺功能障礙。另外，一項家族性cblC型3例患者都表現出雙側視神經萎縮和視力下降[16]。Pinar-Sueiro等[17]發現1例MMA患者因神經毒性引起的視神經病變，使用維生素E和輔酶Q10進行神經保護治療后，患者視力、視野和視敏度均得到顯著且長期的改善。而本組患兒眼底檢查僅發現1例視神經萎縮，行FVEP檢查的6例中5例異常，視神經損害發病率相對較高，與既往文獻報道結果一致。MMA患兒視神經病變，可能是MMA疾病本身對視神經造成的損害，也可能是長期腦積水對視神經壓迫所引起，但需要收集更多MMA病例并根據有無腦積水分組，進行更詳細的研究。
眼科臨床中見到的嬰幼兒眼球震顫、“牛眼樣”黃斑病變、視力低下患兒，當合并智力發育遲緩、癲癇等癥狀時需要考慮MMA診斷，并及時進行血尿檢測及基因檢測。MMA患兒眼部癥狀需要引起足夠重視，目前尚無有效的干預措施。早發型MMA患兒腦積水控制情況與視神經病變發展密切相關，當發現這些有可能需要治療的眼部病變時，通過營養神經等治療，患兒能夠保存一定視力或延緩視力損害，對提高患兒生存質量也有意義。眼部臨床表型的研究需要更大量的臨床數據支持，內科醫師和眼科醫師應加強溝通，增加臨床學科合作，收集更多MMA患兒眼部臨床數據，為進一步探究提供數據支持，才能對MMA眼部診療進行更深入的研究。
本研究存在的局限性和不足：（1）MMA發病率較低，臨床罕見，本研究病例數量較少，患兒眼部并發癥隨訪時間較短，MMA患兒部分眼部檢查缺失；（2）臨床上由于MMA患兒其他系統合并癥更嚴重，需要更多關注和治療；（3）MMA患兒不同程度發育遲緩導致認知障礙，這些可能會延誤眼部并發癥的發現和診療。多數眼部并發癥目前尚無有效治療方法，導致MMA患兒眼科隨診依從性差，限制了對MMA患兒眼部臨床特征的縱向觀察。
甲基丙二酸血癥（MMA）又稱為甲基丙二酸尿癥（methylmalonic aciduria），是一種罕見的常染色體隱性遺傳有機酸代謝性疾病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（MCM）或其輔酶鈷胺素（即維生素B12）代謝缺陷所導致，造成甲基丙二酸、丙酸等有機酸在體內蓄積，從而導致神經、肝臟、腎臟等全身多系統損害。根據是否伴有血同型半胱氨酸增高，分為單純型MMA、合并型MMA。基因檢測是診斷本病的金標準。國外文獻報道的MMA相關眼部損害包括視力損害、黃斑病變、色素性視網膜病變和視神經病變等[1-3]。國內目前尚未見MMA眼部臨床特征觀察的相關報道。本研究對一組MMA患兒的眼部表現進行了回顧性分析，旨在為MMA患兒眼部相關疾病提供診療參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床病例研究。本研究經河南省兒童醫院倫理委員會審核（批準號：2023-K-001）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年6月至2022年6月于河南省兒童醫院眼科就診行眼部檢查的MMA患兒13例納入本研究。所有患兒均經血尿遺傳代謝篩查、基因檢測確診MMA。排除標準：（1）臨床表現為MMA、血尿有機酸檢測提示為MMA但基因診斷不明確者；（2）患兒年齡較小，不能配合或監護人不同意進行眼底檢查者。
患兒均行眼前節、眼底檢查和基因檢測。行最佳矯正視力（BCVA）、屈光檢查9例；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查3例；閃光視網膜電圖（FERG）檢查6例；閃光視覺誘發電位（FVEP）檢查6例；光相干斷層掃描（OCT）檢查3例。患兒均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前節及眼底檢查。采用免散瞳眼底照相機或美國Clarity公司廣域數字化小兒視網膜成像系統（RetCam Ⅲ）行眼底檢查；采用RetCam Ⅲ行FFA檢查。采用美國Optovue公司iVue100 OCT儀行OCT檢查。采用法國MetroVision公司MonPack one電生理系統行FVEP、FERG檢查。FVEP檢查：自然瞳孔下，視力矯正至最佳，采用單眼刺激。FERG檢查：復方托吡卡胺滴眼液散瞳，鎮靜完全后戴上眼罩，暗適應至少20 min，連接角膜電極，分別記錄視桿反應、最大混合反應、振蕩電位（Ops）；明適應10 min，記錄視錐反應和30 Hz反應。
詳細詢問患兒全身系統疾病及家族遺傳史；記錄眼科就診年齡、性別、出生孕周、生產方式、胎產次、出生體重以及是否伴生長發育遲緩、癲癇、高血壓、腦積水以及其他特殊全身情況；追蹤患兒基因檢測結果、診斷分型及對維生素B12治療反應等。
2 結果
13例患兒中，男性6例，女性7例；首次就診眼科年齡為23 d～14歲，平均45個月。均合并高同型半胱氨酸血癥。家長發現患兒追視差、眼球震顫首診眼科3例；屈光不正、斜視就診眼科分別為1、2例；內分泌科轉眼科會診7例。順產、剖宮產分別為4、9例；足月兒、早產兒分別為12、1例。診斷分型均為合并型MMA（B12反應型）。伴癲癇、嬰兒痙攣癥分別為9、2例；發育遲緩11例；生長發育期伴反復肺部感染13例；腦積水4例；高血壓、腎功能不全1例。有基因檢測記錄8例；監護人有但未提供檢測結果5例。8例患兒均發現MMACHC: c. 609G>A: p. W203*突變位點。其中，單純MMACHC: c.609G>A: p. W203*突變3例；合并有MMACHC: c. 567dup: p. I190Yfs*13、MMACHC: c. 80A>G （p.Gln27Arg）、MMACHC:c.658 660delAAG、MMACHC:c.217C>T（p. R73X）、MMACHC:c.567dup: p.I190 Y fs*13雜合突變各1例。
行BCVA、屈光檢查的9例，BCVA為光感～0.6；遠視8例，近視合并散光1例。 內斜視3例，均伴遠視。其中，視遠、視近斜視度均為+20°者2例，內斜視約+15°者1例；經足矯戴鏡后斜視好轉。伴不同程度眼球震顫10例；眼球震顫未明確診斷2例；無眼球震顫1例。雙眼角膜潰瘍1例，給予抗生素、更昔洛韋滴眼液及重組牛堿性成纖維細胞因子眼用凝膠等對癥治療后角膜潰瘍面愈合。患兒眼結膜充血（++），球結膜充血（+）；雙眼角膜中央片狀云翳，染色（+），角膜下方新生血管翳（圖1）。眼前節檢查未見明顯異常12例。
圖1
甲基丙二酸血癥患兒右眼眼前節彩色像。角膜潰瘍，角膜水腫，可見角膜片狀云翳，表面可見異常增生的新生血管
13例中，高血壓視網膜病變1例，免散瞳眼底彩色照相可見視盤大小、顏色正常，邊界清晰，杯盤比約0.5，后極部視網膜血管走行自然，動脈血管變細，反光增強，部分呈“銅絲狀”改變，黃斑中心凹反光可見，周邊視網膜窺不見（圖2A）。視神經病變1例，患兒視盤顏色蒼白，視網膜動脈血管變細，雙眼顳下方視網膜動脈血管變細、變白，顳上方血管伴有白鞘（圖2B）。黃斑區病變4例，黃斑中心凹反光消失，結構不清、色素紊亂，不同程度、大小黃色或黃褐色病變。其中，1例患兒雙眼黃斑區約4個視盤直徑（DD）大小類圓形黃褐色萎縮病灶，邊界欠清晰（圖3A，3B）；1例患兒雙眼黃斑區1 DD大小黃色病變，中心色素略深，邊界欠清晰，似“牛眼樣”黃斑病變（圖3C，3D）；1例患兒右眼黃斑區可見直徑約1 DD邊界清楚的灰黃色斑塊樣病變，左眼黃斑區可見直徑約1 DD的黃褐色病變，黃斑中心凹色素紊亂，色澤略深，似“牛眼樣”黃斑病變（圖3E，3F）；1例患眼雙眼黃斑區小片狀黃色病變，形態不規則，邊界欠清晰（圖3G，3H）。
圖2
甲基丙二酸血癥患兒右眼彩色眼底像。2A示高血壓視網膜病變，視盤邊界清晰，顏色正常，后極部視網膜動脈血管變細，反光增強，部分呈“銅絲狀”改變，黃斑中心凹反光可見；2B示視神經萎縮改變，視盤顏色蒼白，顳下方視網膜動脈血管變細、變白，顳上方血管伴有白鞘
圖3
甲基丙二酸血癥患兒雙眼彩色眼底像。3A、3B分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區約4個視盤直徑（DD）大小類圓形黃褐色萎縮病灶，邊界欠清晰。3C、3D分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區1 DD大小黃色病變，中心色素略深，邊界欠清晰，似“牛眼樣”黃斑病變。3E、3F分別示右眼、左眼，右眼黃斑區邊界清楚的灰黃色斑塊樣病變，直徑約1 DD；左眼黃斑區黃褐色病變，黃斑中心凹色素紊亂，色澤略深，直徑約1 DD，似“牛眼樣”黃斑病變。3G、3H分別示右眼、左眼，雙眼黃斑區小片狀黃色病變，形態不規則，邊界欠清晰
行OCT檢查的3例中，黃斑區視網膜厚度變薄1例，以外層視網膜變薄為主，光感受器細胞層消失，視網膜色素上皮-Bruch膜強反射信號（圖4A）；雙眼黃斑區視網膜萎縮1例，神經纖維層極薄，層間結構變薄，光感受器細胞層局限性消失（圖4B）1例；黃斑區中心小凹變寬，視網膜結構未見異常1例。
圖4
甲基丙二酸血癥患兒光相干斷層掃描像。4A示左眼黃斑區視網膜變薄，光感受器細胞層消失，外層視網膜萎縮性改變；4B示左眼全層視網膜變薄，光感受器細胞層消失，外層視網膜萎縮性改變
行FFA檢查的3例中，1例患兒雙眼黃斑區可見環狀大片透見熒光；右眼中心凹可見小片狀熒光著染，左眼黃斑區可見熒光遮蔽，未見明顯熒光素滲漏（圖5A，5B）。1例患兒右眼早期黃斑區可見少量透見熒光，晚期呈“地圖狀”熒光著染，邊界清晰；左眼黃斑區圓形點狀熒光著染，呈“牛眼樣”改變（圖5C，5D）1例。
圖5
甲基丙二酸血癥患兒熒光素眼底血管造影像。5A示右眼中心凹小片狀熒光著染；5B示左眼黃斑區熒光遮蔽，未見明顯熒光素滲漏；5C示右眼黃斑區“地圖狀”熒光著染，邊界清晰；5D示左眼黃斑區圓形點狀熒光著染，呈“牛眼樣”改變
行FVEP檢查的6例中，P100波振幅及峰時異常5例。其中，雙眼P100波峰時重度延遲，振幅正常（圖6）1例；雙眼P100波峰時輕中度延遲，振幅降低2例；P100波峰時輕度延遲，振幅基本正常1例；雙眼P100波峰時延遲，振幅基本正常1例；雙眼P100波峰時未見明顯延遲，振幅基本正常1例。
圖6
甲基丙二酸血癥患兒右眼閃光視覺誘發電位檢查像。P100波振幅正常，峰時明顯延遲
行FERG檢查的6例，a、b波振幅不同程度降低4例。其中，1例首次FERG檢查，雙眼視桿反應未引出波形，最大混合反應a、b波振幅明顯降低，雙眼Ops波形未引出；視錐反應：30 Hz閃爍，雙眼a、b波振幅明顯降低。第2次FERG檢查，最大混合、視錐、30 Hz振幅降低，視桿、Ops波形未引出（圖7A～7F）。1例患兒雙眼視桿反應、最大混合反應b波振幅降低；Ops反應振幅降低；雙眼視錐反應、30 Hz反應b波振幅未見明顯降低（圖7G～7L）。1例最大混合反應a、b波振幅明顯減低，視錐反應、30 Hz反應輕度降低。1例雙眼各反應振幅輕度降低。2例視桿反應、最大混合反應、Ops、視錐反應和30 Hz反應峰時未見延遲，振幅未見明顯降低。
圖7
甲基丙二酸血癥患兒右眼閃光視網膜電圖檢查像。7A～7F分別示1例患兒暗適應0.01、3.0、10.0、振蕩電位（Ops）及明適應3.0、3.0閃爍光反應，最大混合、視錐、30 Hz反應振幅降低，視桿、Ops波形未引出。7G～7L分別示另1例患兒暗適應0.01、3.0、10.0、Ops及明適應3.0、3.0閃爍光反應，視桿反應、最大混合反應b波振幅降低，Ops反應振幅降低，雙眼視錐反應、30 Hz反應b波振幅未見明顯降低
3 討論
MMA是一種由MMACHC基因突變引起的MCM或其輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝障礙，造成甲基丙二酸、丙酸等有機酸在體內蓄積，可出現包括神經、認知、精神和血栓栓塞事件，常合并高同型半胱氨酸血癥，臨床罕見，多發生于嬰幼兒。氣相色譜質譜串聯分析尿有機酸明顯升高，血液氨基酸丙二酸酰基肉堿升高及基因檢測可確診MMA。MMA合并高同型半胱氨酸血癥（鈷胺素C型，cblC型）是發生于中國人群的常見類型，患者個體差異大，可于新生兒期至成年各個時期發病，在新生兒或兒童早期出現嚴重多系統病理性改變。臨床上根據對維生素B12治療的反應，將本病分為維生素B12有效型和維生素B12無效型，其中維生素B12有效型多為輔酶合成缺陷，無效型多為MCM合成缺陷。依據發病年齡MMA可以分為早發型（發病年齡≤4歲）和晚發型（發病年齡＞4歲）。
本組13例患兒中，MMACHC:c.609G>A:p.W203*是最常見的突變位點。宇亞芬等[4]發現，cblC型MMA伴同型半胱氨酸血癥（MMA-HCU）在我國主要表現為早發型，c.609G>A和c.658_660delAAG是該病最常見的突變，臨床表型與cblC型MMA-HC患兒的結局相關。Wang等[5]發現，國內MMA患兒最常見的c.609G> A突變可能導致早發性cblC型疾病，與高加索人群的基因突變譜有所差異。但Kiessling等[6]通過對小鼠基因表達的研究發現，外周視網膜神經元不需要MMACHC的內在表達來維持生存和功能，并質疑局部視網膜MMACHC基因缺失是否是患者視網膜表型的原因。
MMA常伴發的眼部癥狀為視力障礙、眼球震顫和伴有明顯黃斑病變的視網膜病變[7]。黃斑病變、色素性視網膜病變和視神經萎縮在該疾病的早期發病形式中常見[3, 8]。
cblC型患者的眼部臨床表型變異較大，眼部受累似乎與發病年齡相關，早發性cblC型患者發展為普遍進行性視網膜疾病，范圍從視網膜神經纖維層丟失到晚期黃斑和視神經萎縮伴骨細胞樣色素沉著，遲發性疾病患者沒有明確的視網膜變性證據[9]。一項縱向長期研究報道了25例MMA患者中眼部異常的發病率分別為眼球震顫（64%）、斜視（52%）、黃斑變性（72%）、視神經萎縮（68%）和血管變化（64%）[1]。而本組患兒斜視、眼球震顫、黃斑變性的發生率與之存在差異，這可能是因為本組病例數較少，存在選擇偏倚，同時患者年齡、基因分型有差異也可能影響結果。Fuchs等[2]發現，9例cblC型患兒的視網膜表現從外周視網膜色素改變至中心凹黃斑萎縮伴“牛眼樣”黃斑病變，1例患兒OCT檢查顯示“牛眼樣”病變區的視網膜變薄，3例患兒視網膜電圖檢查顯示暗適應和明適應反應降低，與本研究結果一致。一項針對MMA-HCU的系統回顧性研究發現，除MMA患者外，所有組均觀察到眼球震顫和斜視，而MMA-HCU患者幾乎只發現黃斑病變和周圍視網膜變性，在MMA-HCU和MMA組中普遍存在從輕度視盤顳側蒼白至完全萎縮的視神經損傷，眼球震顫在早發型患者中常見，盡管早期治療并穩定了這些患者的全身功能，但視網膜和黃斑變性是進展性的，視力預后仍然很差[10]。
本組13例患兒中，存在角膜潰瘍1例，給予抗生素滴眼液、更昔洛韋滴眼液及重組牛堿性成纖維細胞因子眼用凝膠等對癥治療后角膜潰瘍面愈合。既往未見MMA患兒與角膜潰瘍的相關性研究報道，本組其余12例患兒也均無此癥狀，角膜潰瘍可能是一個新的眼部體征。本組3例遠視、內斜視患兒，經足矯戴鏡后斜視好轉。既往文獻報道1例診斷MMA的足月出生7月齡女嬰，因斜視而首次接受眼科檢查發現內斜視、小幅度水平眼球震顫、視網膜動脈變細和黃斑病變[7]。本組斜視發生率和國外文獻報道的差異較大，斜視能否作為一個特征性臨床表現進行診斷需要進一步研究。
本組4例患兒眼底可見黃斑病變，其中3例表現為典型“牛眼樣”黃斑病變，眼底不同程度黃斑病變與Stargardt病、卵黃樣黃斑營養不良相似。“牛眼樣”黃斑病變常用于描述藥物中毒性視網膜病變、黃斑營養不良、視網膜色素變性、陳舊性黃斑裂孔等[11]。國外學者報道1例MMA患兒的眼底“牛眼樣”黃斑病變，檢眼鏡、FFA檢查其眼底表現和FFA特征通常與卵黃樣黃斑營養不良的早期階段相似[12]。1例患有“牛眼樣”黃斑病變且無臨床相關全身癥狀的成年女性患者通過基因篩查和后續實驗室檢測診斷為MMA-HCU[8]。Carrillo-Carrasco和Venditti[13]建議將MMA伴有的視網膜病變按嚴重程度分為4個臨床分期：1期，未發現病變；2期，輕度黃斑病變，周圍色素視網膜病變；3期，進行性黃斑病變，視網膜色素延伸改變；4期，失明。我們認為若能加入視力、FFA、FVEP、FERG等客觀檢查結果則分期將更準確。
MMA患者中視神經病變并非少見，臨床表現可急性或隱匿性，急性代謝失代償發作可引起視力喪失，光感受器細胞層受累可能并存，對伴有視神經病變的MMA患者積極連續的臨床監測很重要[14]。Williams等[15]報道了3例MMA患者遲發性雙側視神經病變伴視覺功能障礙。另外，一項家族性cblC型3例患者都表現出雙側視神經萎縮和視力下降[16]。Pinar-Sueiro等[17]發現1例MMA患者因神經毒性引起的視神經病變，使用維生素E和輔酶Q10進行神經保護治療后，患者視力、視野和視敏度均得到顯著且長期的改善。而本組患兒眼底檢查僅發現1例視神經萎縮，行FVEP檢查的6例中5例異常，視神經損害發病率相對較高，與既往文獻報道結果一致。MMA患兒視神經病變，可能是MMA疾病本身對視神經造成的損害，也可能是長期腦積水對視神經壓迫所引起，但需要收集更多MMA病例并根據有無腦積水分組，進行更詳細的研究。
眼科臨床中見到的嬰幼兒眼球震顫、“牛眼樣”黃斑病變、視力低下患兒，當合并智力發育遲緩、癲癇等癥狀時需要考慮MMA診斷，并及時進行血尿檢測及基因檢測。MMA患兒眼部癥狀需要引起足夠重視，目前尚無有效的干預措施。早發型MMA患兒腦積水控制情況與視神經病變發展密切相關，當發現這些有可能需要治療的眼部病變時，通過營養神經等治療，患兒能夠保存一定視力或延緩視力損害，對提高患兒生存質量也有意義。眼部臨床表型的研究需要更大量的臨床數據支持，內科醫師和眼科醫師應加強溝通，增加臨床學科合作，收集更多MMA患兒眼部臨床數據，為進一步探究提供數據支持，才能對MMA眼部診療進行更深入的研究。
本研究存在的局限性和不足：（1）MMA發病率較低，臨床罕見，本研究病例數量較少，患兒眼部并發癥隨訪時間較短，MMA患兒部分眼部檢查缺失；（2）臨床上由于MMA患兒其他系統合并癥更嚴重，需要更多關注和治療；（3）MMA患兒不同程度發育遲緩導致認知障礙，這些可能會延誤眼部并發癥的發現和診療。多數眼部并發癥目前尚無有效治療方法，導致MMA患兒眼科隨診依從性差，限制了對MMA患兒眼部臨床特征的縱向觀察。
