正電子斷層顯像(PET)從代謝角度診斷腫瘤,敏感性高,PET/CT同機圖像融合提供的功能和解剖信息更有利于圖像解釋。18F-FDG是最常用的PET腫瘤顯像劑,在分化型甲狀腺癌(DTC)也得到很好的應用,特別是131I全身顯像陰性而甲狀腺球蛋白陽性患者復發和轉移病灶的尋找。本文就18F-FDG PET顯像在DTC患者術前分期、探尋復發和轉移灶、制定治療方案及預后研究方面的應用進行綜述。
引用本文： 黃蕤, 匡安仁. 18F-FDG正電子斷層顯像在分化型甲狀腺癌中的應用進展. 生物醫學工程學雜志, 2014, 31(2): 445-451. doi: 10.7507/1001-5515.20140082 復制
引言
131I全身顯像(whole body scan，WBS)是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者診斷和隨訪中最常用的影像檢查，除此之外，尚有多種放射性核素顯像可觀察和評估DTC病灶，并可彌補失分化DTC 131I無法顯像的不足。多核素顯像分為正電子斷層顯像(positron emission tomography，PET)和單光子斷層顯像(single photon emission tomography,SPECT)。前者包括18F氟脫氧葡萄糖([18F]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose,18F-FDG)、124I、68Ga-DOTATOC等，后者包括99Tcm-生長抑素受體、99Tcm-MIBI、201Tl等，目前應用最多的為18F-FDG顯像，本文將對其在DTC中的應用進展進行討論。
1 PET與PET/CT
單純的PET 主要是根據病灶代謝水平進行功能性判別，不能提供準確的解剖定位。PET/CT同機圖像融合使得高清晰CT解剖圖像為功能性PET提供良好的解剖背景，提高了PET的定位及定性的診斷能力。單純PET顯像屬于早期應用，目前，臨床工作中幾乎都是PET/CT顯像。因此，在下列的討論中，不再細分PET和PET/CT在DTC患者應用中的不同，統稱PET。
2 臨床應用
2.1 術前分期
甲狀腺主要由游離脂肪酸供能，18F-FDG PET全身顯像時，甲狀腺不顯影，如出現18F-FDG PET彌漫性攝取主要考慮甲狀腺炎，出現局限性攝取則惡性病變的可能性高達30%以上，4.4%的彌漫性攝取也發現惡性病變[1]。目前各國指南都沒有常規地將18F-FDG PET 用于甲狀腺癌診斷和術前分期。因為18F-FDG PET并不比頸部彩超和CT優越[2-4],而且，即使出現遠處轉移，因總體生存率高，也建議盡量行甲狀腺癌全切術，這樣利于后續131I治療[5]。
但已知或懷疑為侵襲性甲狀腺癌患者，如Hurthle細胞癌和未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)，術前18F-FDG顯像[6]有助于預后判斷，發現遠處轉移。
2.2 DTC復發和轉移灶探尋
DTC細胞對18F-FDG的攝取和131I的攝取可存在反轉現象，或稱“flip-flop”現象，即DTC 131I WBS陽性而18F-FDG PET顯像陰性，131I WBS陰性而18F-FDG PET顯像陽性。存在此現象的DTC通常預后不佳，因為這些主要為分化差或未分化的病理類型，它們的濾泡上皮細胞鈉碘同向轉運體(sodium/iodide symporter,NIS)表達下降失去對131I的攝取而葡萄糖轉運子(glucose transporter，Glut)表達增加致18FDG攝取增加。目前18F-FDG PET顯像主要用于對甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)陽性而131I WBS陰性的DTC患者復發或轉移灶的尋找[7-9]，如圖 1~3(均為華西醫院核醫學科患者)所示。但也有病灶表現為18F-FDG PET和131I WBS均陽性，或同一患者多個病灶中有部分18F-FDG PET和131I WBS陽性，其病理基礎為病灶中同時存在分化好和分化差的癌細胞，此類患者屬于帶瘤生存的高危患者，雖然131I WBS可發現陽性病灶，但是18F-FDG PET可幫助檢測到更多的病灶[10]。Rosenbaum-Krumme等[11]則支持患者復發危險度分層為高危的患者，術后無論131I WBS陽性與否均可進行18F-FDG PET顯像，該研究對90例高危患者進行18F-FDG PET與治療后131I WBS比較。18F-FDG 顯像陽性的26例患者中，相同病灶均陽性的有7例患者，部分匹配有4例患者，剩余15例則僅為18F-FDG PET顯像陽性。
圖1
68歲男性甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者(TXN1bM0，Ⅳa期，中危)
促甲狀腺激素(thyroid stimulatirg hormone,TSH)抑制狀態下Tg逐漸增高至40.27 ng/mL,18F-FDG PET/CT 最大密度投影圖(maximum intensity projection，MIP)示甲狀腺左側葉區結節狀異常高代謝病灶，SUVmax=6.51(SUV: 標準攝入值，standard uptake value),CT示左側環狀軟骨外側長約10 mm的軟組織影，考慮PTC復發，患者因此進行手術，術后接受外照射治療
Figure1. A 68-year-old man with papillary thyroid cancer (PTC) (TXN1bM0,Stage Ⅳa,intermediate risk)Tg increased to 40.27 ng/mL under thyroid stimulating hormone (TSH) supplement. 131I WBS was negative and maximum intensity projection (MIP) of 18F-FDG PET/CT showed abnormal FDG-avid lesion on the left of thyroid bed,with SUVmax=6.51 (SUV: standard uptake value). CT demonstrated one 10 mm-long soft tissue in the left lateral of cricoid cartilage. The diagnosis was PTC recurrence and he undertook surgery and extra-radiation therapy
圖2
35歲女性PTC患者(T4aN1bM1，Ⅱ期，高危)
TSH刺激狀態下Tg為7 249 ng/mL，131I治療劑量陰性。18F-FDG PET/CT MIP示頸部及雙肺多次異常高代謝病灶。患者接受分子靶向藥物索拉非尼臨床Ⅲ期治療
Figure2. A 35-year-old woman with PTC (T4aN1bM1,StageⅡ,high-risk)Tg was 7 249 ng/mL under TSH stimulation. 131I WBS was negative and 18F-FDG PET/CT showed multiple laryngeal,neck lymph node and pulmonary metastases. She was enrolled into phase Ⅲ clinical trial of sorafenib
圖3
63歲女性PTC患者(T4aN1bM0，Ⅳa期，高危)
TSH抑制狀態下Tg逐漸增高至123.5 ng/mL，伴不明原因的頭暈、頭痛。18F-FDG PET/CT MIP示頭部(白色箭頭)及左側頸部(紅色箭頭)多個異常高代謝病灶。CT示蝶骨體、蝶鞍、前床突及后床突骨質破壞，蝶鞍區見軟組織腫塊，長徑約33 mm，PET示上述腫塊攝取18F-FDG異常增高，SUVmax=45.60。結論為PTC骨轉移，分期更改為T4aN1bM1。患者接受了
Tg increased to 123.5 ng/mL under TSH supplement. She had unexplained dizziness and headache. 18F-FDG PET/CT showed multiple FDG-avid lesions on head (white arrow) and left neck (red arrow). CT showed sphenoid body,sella turcica,anterior and posterior clinoid process bony destruction with a 33 mm-diameter soft tissue mass (SUVmax=45.60) in sellar region.The diagnosis was bone metastases,the stage changed into T4aN1bM1. She received gamma knife radiosurgery
綜合目前已有報道，18F-FDG診斷DTC復發或轉移灶的效能差別很大，敏感性46%~100%，特異性25%~100%，診斷準確性43%~100%,這主要因為研究的異質性大，不同的納入標準、樣本數、TSH、Tg、TNM分期和病理類型等因素都會影響18F-FDG PET診斷效能[8]。
到目前為止樣本量最多的為歐洲一項多中心試驗，共有222例患者，18F-FDG PET探測轉移病灶總體敏感性為75%，特異性90%，陽性預測值88%，陰性預測值79%，準確性83%，其中在166例131I WBS陰性的患者敏感性為85%，而在陽性的患者為65%[12]。近期一單中心研究納入了105例131I WBS陰性且超聲顯像陰性的PTC患者，18F-FDG PET診斷復發或轉移灶敏感性為87.3%，特異性為76.9%[13]。下面主要討論Tg和TSH對18F-FDG PET影響。
2.2.1 Tg對18F-FDG PET的影響
許多研究證實18F-FDG PET 陽性患者的中位Tg 高于18F-FDG PET陰性的患者。隨著Tg增加，18F-FDG PET診斷的敏感性增加，如表 1所示。Na等[14]對60例131I WBS-/Tg+的DTC患者進行18F-FDG PET顯像，并將刺激狀態下Tg分為2~5、5~10、10~20和＞20 ng/mL，18F-FDG PET敏感度分別為28.6%、57.1%、60.0%和85.7%，該作者建議131I WBS陰性的患者如果Tg＞20 ng/mL即可行18F-FDG PET顯像，而Tg＜5 ng/mL時18F-FDG PET 不能提供更多信息。Bertagna等[15]根據Tg和18F-FDG PET診斷效能進行ROC曲線分析，也提出當131I WBS顯像陰性，無論TSH處于刺激或抑制狀態，只要Tg＞21 ng/mL，18F-FDG PET判斷病灶的準確性就較好，敏感性為76.5%，特異性為83.3%。Bannas等[16]提出如果在去除治療顯像陰性而Tg水平＞10 ng/mL時，可常規進行18F-FDG PET檢查。2009年美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)指南中對經驗性131I治療活度WBS陰性、非刺激狀態下Tg＞10~20 ng/mL的患者推薦進行18F-FDG PET檢查[5]。但是也有作者認為Tg截斷值為10 ng/mL過高，Vural等[13]對105例131I WBS陰性且超聲顯像陰性的PTC患者分別在抑制狀態和停藥刺激狀態下行18F-FDG PET顯像，ROC曲線分析認為抑制狀態下Tg＞1.9 ng/mL或刺激狀態下Tg＞38.2 ng/mL，診斷效能最好(敏感性74%，特異性80%)。Prestwich等[17]也發現35例非刺激狀態下Tg＜10 ng/mL的DTC患者有4例(11%)18F-FDG PET顯像真陽性。Giovanella等[18]對42例Tg升高、131I WBS顯像陰性、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性患者進行18F-FDG PET檢查，患者均在抑制狀態(TSH＜0.2 mU/L)，當Tg≥4.6 ng/mL時敏感性為96%,當Tg＜4.6 ng/mL時仍有11%患者檢查發現陽性病灶，敏感性為25%；該作者認為當Tg≥4.6 ng/mL時即可行18F-FDG PET檢查。
表1
近年有關Tg與18F-FDG PET顯像關系報道一覽表
Table1.
Recent studies reporting on Tg and 18F-FDG PET imaging
2.2.2 血清T3、T4和TSH對18F-FDG PET的影響
體外實驗證實TSH水平升高可增加細胞膜Glut表達，如Glut-1和-4，也可通過刺激糖酵解途徑增加對葡萄糖的轉運。T3和T4增加也可通過增加Glut如Glut-4表達而增加對葡萄糖的利用。因此，理論上無論TSH抑制或刺激狀態下18F-FDG PET均可以發現病灶[8]。一些作者認為高水平的TSH使腫瘤組織18F-FDG代謝增加而本底18F-FDG代謝降低。Ma等[19]采用循征醫學手段系統評價了7篇前瞻性的關于TSH不同狀態下18F-FDG PET診斷效能的研究，得出TSH刺激狀態下18F-FDG PET發現的陽性病例數和病灶數目均多于TSH抑制狀態，而且TSH可以增加腫瘤與背景的比值，使得圖像更為清晰。
與之相反，Grünwald等[12]認為TSH＜5 mU/L比≥5mU/L敏感性好(91%和67%)。Wang等[20]則認為TSH刺激或抑制狀態對病灶檢出無差異，敏感性分別為38.1%和37.5%。Iagaru等[21]比較了TSH＞30 mIU/L和≤30 mIU/L復發/轉移灶的中位SUVmax(8.1和9.3，P=0.299 4)，認為TSH高低對病灶18F-FDG攝取無影響，也不能提高病灶檢出率。Leboulleux等[22]認為重組人TSH(recombinant human TSH，rhTSH)與未刺激狀態下18F-FDG PET診斷效能不同，雖然rhTSH刺激下其敏感性高于非刺激狀態(95%和81%，P=0.001)，病灶的SUV攝取增加，但經病理證實真陽性病灶很少，TSH刺激和非刺激對病灶診斷特異性無差別。目前尚無研究比較注射rhTSH或甲狀腺激素撤退刺激TSH升高這兩種方式下，18F-FDG PET探測病灶能力是否不同。
綜上所述，雖然高水平的TSH可使病灶與本底對比度增加，圖像更加清晰，但這些差異并不影響圖像的解釋、病情的診斷和進一步的處理。高水平的TSH不能增加對病灶的檢測能力，所以在進行18F-FDG PET顯像檢查前，可以不停用甲狀腺激素。
2.3 18F-FDG PET對TgAb持續陽性或升高患者病灶的探尋
一些研究認為TgAb濃度持續保持高水平或繼續升高時，腫瘤復發的概率較高。如Seo等[23]分析當TgAb＞140 U/mL時DTC復發概率為27.8%，TgAb在35~140 U/mL時復發概率為9.9%(P=0.001)。TgAb的存在會對Tg測量產生影響，通常采用的免疫度量法(immunometric assay,IMA)會低估Tg。臨床上常存在TgAb持續陽性或升高但Tg陰性或131I WBS陰性的DTC患者。這時也可采用18F-FDG PET顯像尋找病灶[24-26]，如表 2所示。Kingpetch等[25]認為當TgAb超過414.6 U/mL而Tg陰性、131I WBS陰性時，可以推薦進行18F-FDG PET顯像，病灶SUVmax超過4.5要高度懷疑惡性可能。
表2
TgAb持續陽性或升高的DTC患者18F-FDG PET檢驗效能一覽表
Table2.
Studies of 18F-FDG PET imaging in DTC patients with elevated or constant high TgAb
2.4 18F-FDG PET對治療決策的影響
根據18F-FDG顯像結果，10%~57% DTC患者的處治方式會發生改變[8]，包括：根據18F-FDG發現的病灶指導活檢，對可切除病灶進行手術，改變手術方式或放棄手術，接受外放療或化療，接受臨床試驗藥物治療或誘導再分化治療等。Leboulleux等[27]提出如果去除治療活度顯像未見確切病灶，隨訪中Tg持續異常或升高，可先行18F-FDG PET顯像，僅對18F-FDG PET顯像陰性的患者進行經驗性的131I治療。在其研究報道中18F-FDG PET的敏感性和特異性分別為88%和97%，而經驗性131I治療后顯像的敏感性和特異性僅為16%和22%。Bannas等[16]提出在去除治療顯像陰性而Tg水平增高時，可常規進行18F-FDG PET檢查，他們的研究報告中改變了57%的患者治療方案，指導了30%的患者手術切除。Rosenbaum-Krumme等[11]則支持患者復發危險度分層為高危患者，術后無論131I WBS陽性與否均可進行18F-FDG PET顯像，如前描述，18F-FDG PET可幫助高危患者檢測更多的病灶，借此改變了患者的TNM分期，優化了治療方案。
2.5 18F-FDG PET顯像與預后關系
DTC患者復發或轉移灶對18F-FDG的攝取情況可預測患者預后。分化良好的DTC攝取18F-FDG水平低，而分化差的、不濃聚131I的轉移灶經常有較高的18F-FDG攝取，FDG顯像陽性通常提示預后不良[13, 24, 28-29]。
關于18F-FDG PET和131I WBS均陽性的病例其預后目前無相關報道，理論分析患者的總體預后不佳，因為131I治療只能針對病灶中攝碘的癌細胞，對不攝碘的癌細胞無治療效果，多次131I治療后病灶可表現為攝碘能力減低或消失，但是Tg下降不明顯甚至上升，CT或超聲等影像學檢查病灶大小改變不明顯。我們將此現象稱為病灶失分化，但是究竟是131I多次治療導致病灶失分化還是病灶起初就含有分化差的癌細胞，目前也無相關報道。131I治療前進行18F-FDG PET顯像可能有助于我們找到答案，今后可對此進行相關研究。
迄今為止，樣本數最多的一項預后研究為Robbins等[28]對400例行18F-FDG PET的DTC患者中位隨訪7.9年，單因素分析得出年齡超過45歲、AJCC分期、病理類型、Tg＞2 ng/mL、131I WBS陽性和18F-FDG PET顯像陽性結果都是影響預后的不良因素，但多因素分析只得出年齡和18F-FDG PET陽性是預后不良的獨立因素。Wang等[29]對125例DTC患者進行41個月的隨訪觀察，單因素分析顯示：年齡超過45歲、遠處轉移、18F-FDG PET顯像陽性、SUV＞10和攝取18F-FDG的病灶體積＞125 mL的DTC患者3年生存率低；多因素分析表明，惟一影響生存率的因素是攝取18F-FDG PET的病灶體積，其體積≤125 mL的DTC患者3年生存率為96%，體積＞125 mL者3年生存率僅為18%。在Creach等[30]對76例Tg升高131I顯像陰性患者的研究中，FDG顯像陰性的患者預后好于FDG陽性者，5年存活率分別為100%和63%，FDG陽性患者中，病灶如果局限在淋巴結，其5年疾病相關生存率(cause-specific survival，CSS)為91%，有其他部位轉移者則為32%。
3 18F-FDG PET顯像假陽性
盡管18F-FDG PET或PET/CT診斷DTC復發和轉移灶的特異性較高，仍然存在假陽性情況，主要是感染和炎癥病變，如結核、肉芽腫和非肉芽腫炎癥病灶，手術或放療后引起的炎癥反應，以及合并其他惡性腫瘤或良性腫瘤。另外，咽部組織的18F-FDG非特異性攝取(尤其是注射顯像劑后患者說話)，以及胸腺的攝取和頸部肌肉的攝取等，都可能干擾18F-FDG PET顯像結果的準確分析。
因此，18F-FDG顯像所得到的結論應是綜合患者病史、體格檢查、實驗室和影像學等檢查后得出的，在調整患者處治方案時更需謹慎。
4 小結
4.1 分期
18F-FDG PET不常規推薦用于DTC患者術前分期，但可用于已知或懷疑為侵襲性甲狀腺癌患者(如Hurthle細胞癌和ATC)。
4.2 懷疑DTC復發或轉移
主要指征為：① DTC術后131I WBS陰性而血清Tg＞10 ng/mL，疑有腫瘤復發或轉移的患者；② 即使Tg＜10 ng/mL，但臨床或其他影像學檢查懷疑的患者；③ TgAb持續高水平或進一步升高而131I WBS陰性的患者；④ 對術后復發危險度分層為高危患者，無論131I WBS是否陽性均可考慮進行18F-FDG PET顯像，特別是131I治療過程中Tg繼續升高時。
4.3 預后
18F-FDG PET陽性的患者預后相對較差，可根據18F-FDG PET結果改變治療策略，做到個體化治療，有助于改善預后。
引言
131I全身顯像(whole body scan，WBS)是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)患者診斷和隨訪中最常用的影像檢查，除此之外，尚有多種放射性核素顯像可觀察和評估DTC病灶，并可彌補失分化DTC 131I無法顯像的不足。多核素顯像分為正電子斷層顯像(positron emission tomography，PET)和單光子斷層顯像(single photon emission tomography,SPECT)。前者包括18F氟脫氧葡萄糖([18F]-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose,18F-FDG)、124I、68Ga-DOTATOC等，后者包括99Tcm-生長抑素受體、99Tcm-MIBI、201Tl等，目前應用最多的為18F-FDG顯像，本文將對其在DTC中的應用進展進行討論。
1 PET與PET/CT
單純的PET 主要是根據病灶代謝水平進行功能性判別，不能提供準確的解剖定位。PET/CT同機圖像融合使得高清晰CT解剖圖像為功能性PET提供良好的解剖背景，提高了PET的定位及定性的診斷能力。單純PET顯像屬于早期應用，目前，臨床工作中幾乎都是PET/CT顯像。因此，在下列的討論中，不再細分PET和PET/CT在DTC患者應用中的不同，統稱PET。
2 臨床應用
2.1 術前分期
甲狀腺主要由游離脂肪酸供能，18F-FDG PET全身顯像時，甲狀腺不顯影，如出現18F-FDG PET彌漫性攝取主要考慮甲狀腺炎，出現局限性攝取則惡性病變的可能性高達30%以上，4.4%的彌漫性攝取也發現惡性病變[1]。目前各國指南都沒有常規地將18F-FDG PET 用于甲狀腺癌診斷和術前分期。因為18F-FDG PET并不比頸部彩超和CT優越[2-4],而且，即使出現遠處轉移，因總體生存率高，也建議盡量行甲狀腺癌全切術，這樣利于后續131I治療[5]。
但已知或懷疑為侵襲性甲狀腺癌患者，如Hurthle細胞癌和未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)，術前18F-FDG顯像[6]有助于預后判斷，發現遠處轉移。
2.2 DTC復發和轉移灶探尋
DTC細胞對18F-FDG的攝取和131I的攝取可存在反轉現象，或稱“flip-flop”現象，即DTC 131I WBS陽性而18F-FDG PET顯像陰性，131I WBS陰性而18F-FDG PET顯像陽性。存在此現象的DTC通常預后不佳，因為這些主要為分化差或未分化的病理類型，它們的濾泡上皮細胞鈉碘同向轉運體(sodium/iodide symporter,NIS)表達下降失去對131I的攝取而葡萄糖轉運子(glucose transporter，Glut)表達增加致18FDG攝取增加。目前18F-FDG PET顯像主要用于對甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)陽性而131I WBS陰性的DTC患者復發或轉移灶的尋找[7-9]，如圖 1~3(均為華西醫院核醫學科患者)所示。但也有病灶表現為18F-FDG PET和131I WBS均陽性，或同一患者多個病灶中有部分18F-FDG PET和131I WBS陽性，其病理基礎為病灶中同時存在分化好和分化差的癌細胞，此類患者屬于帶瘤生存的高危患者，雖然131I WBS可發現陽性病灶，但是18F-FDG PET可幫助檢測到更多的病灶[10]。Rosenbaum-Krumme等[11]則支持患者復發危險度分層為高危的患者，術后無論131I WBS陽性與否均可進行18F-FDG PET顯像，該研究對90例高危患者進行18F-FDG PET與治療后131I WBS比較。18F-FDG 顯像陽性的26例患者中，相同病灶均陽性的有7例患者，部分匹配有4例患者，剩余15例則僅為18F-FDG PET顯像陽性。
圖1
68歲男性甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者(TXN1bM0，Ⅳa期，中危)
促甲狀腺激素(thyroid stimulatirg hormone,TSH)抑制狀態下Tg逐漸增高至40.27 ng/mL,18F-FDG PET/CT 最大密度投影圖(maximum intensity projection，MIP)示甲狀腺左側葉區結節狀異常高代謝病灶，SUVmax=6.51(SUV: 標準攝入值，standard uptake value),CT示左側環狀軟骨外側長約10 mm的軟組織影，考慮PTC復發，患者因此進行手術，術后接受外照射治療
Figure1. A 68-year-old man with papillary thyroid cancer (PTC) (TXN1bM0,Stage Ⅳa,intermediate risk)Tg increased to 40.27 ng/mL under thyroid stimulating hormone (TSH) supplement. 131I WBS was negative and maximum intensity projection (MIP) of 18F-FDG PET/CT showed abnormal FDG-avid lesion on the left of thyroid bed,with SUVmax=6.51 (SUV: standard uptake value). CT demonstrated one 10 mm-long soft tissue in the left lateral of cricoid cartilage. The diagnosis was PTC recurrence and he undertook surgery and extra-radiation therapy
圖2
35歲女性PTC患者(T4aN1bM1，Ⅱ期，高危)
TSH刺激狀態下Tg為7 249 ng/mL，131I治療劑量陰性。18F-FDG PET/CT MIP示頸部及雙肺多次異常高代謝病灶。患者接受分子靶向藥物索拉非尼臨床Ⅲ期治療
Figure2. A 35-year-old woman with PTC (T4aN1bM1,StageⅡ,high-risk)Tg was 7 249 ng/mL under TSH stimulation. 131I WBS was negative and 18F-FDG PET/CT showed multiple laryngeal,neck lymph node and pulmonary metastases. She was enrolled into phase Ⅲ clinical trial of sorafenib
圖3
63歲女性PTC患者(T4aN1bM0，Ⅳa期，高危)
TSH抑制狀態下Tg逐漸增高至123.5 ng/mL，伴不明原因的頭暈、頭痛。18F-FDG PET/CT MIP示頭部(白色箭頭)及左側頸部(紅色箭頭)多個異常高代謝病灶。CT示蝶骨體、蝶鞍、前床突及后床突骨質破壞，蝶鞍區見軟組織腫塊，長徑約33 mm，PET示上述腫塊攝取18F-FDG異常增高，SUVmax=45.60。結論為PTC骨轉移，分期更改為T4aN1bM1。患者接受了
Tg increased to 123.5 ng/mL under TSH supplement. She had unexplained dizziness and headache. 18F-FDG PET/CT showed multiple FDG-avid lesions on head (white arrow) and left neck (red arrow). CT showed sphenoid body,sella turcica,anterior and posterior clinoid process bony destruction with a 33 mm-diameter soft tissue mass (SUVmax=45.60) in sellar region.The diagnosis was bone metastases,the stage changed into T4aN1bM1. She received gamma knife radiosurgery
綜合目前已有報道，18F-FDG診斷DTC復發或轉移灶的效能差別很大，敏感性46%~100%，特異性25%~100%，診斷準確性43%~100%,這主要因為研究的異質性大，不同的納入標準、樣本數、TSH、Tg、TNM分期和病理類型等因素都會影響18F-FDG PET診斷效能[8]。
到目前為止樣本量最多的為歐洲一項多中心試驗，共有222例患者，18F-FDG PET探測轉移病灶總體敏感性為75%，特異性90%，陽性預測值88%，陰性預測值79%，準確性83%，其中在166例131I WBS陰性的患者敏感性為85%，而在陽性的患者為65%[12]。近期一單中心研究納入了105例131I WBS陰性且超聲顯像陰性的PTC患者，18F-FDG PET診斷復發或轉移灶敏感性為87.3%，特異性為76.9%[13]。下面主要討論Tg和TSH對18F-FDG PET影響。
2.2.1 Tg對18F-FDG PET的影響
許多研究證實18F-FDG PET 陽性患者的中位Tg 高于18F-FDG PET陰性的患者。隨著Tg增加，18F-FDG PET診斷的敏感性增加，如表 1所示。Na等[14]對60例131I WBS-/Tg+的DTC患者進行18F-FDG PET顯像，并將刺激狀態下Tg分為2~5、5~10、10~20和＞20 ng/mL，18F-FDG PET敏感度分別為28.6%、57.1%、60.0%和85.7%，該作者建議131I WBS陰性的患者如果Tg＞20 ng/mL即可行18F-FDG PET顯像，而Tg＜5 ng/mL時18F-FDG PET 不能提供更多信息。Bertagna等[15]根據Tg和18F-FDG PET診斷效能進行ROC曲線分析，也提出當131I WBS顯像陰性，無論TSH處于刺激或抑制狀態，只要Tg＞21 ng/mL，18F-FDG PET判斷病灶的準確性就較好，敏感性為76.5%，特異性為83.3%。Bannas等[16]提出如果在去除治療顯像陰性而Tg水平＞10 ng/mL時，可常規進行18F-FDG PET檢查。2009年美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)指南中對經驗性131I治療活度WBS陰性、非刺激狀態下Tg＞10~20 ng/mL的患者推薦進行18F-FDG PET檢查[5]。但是也有作者認為Tg截斷值為10 ng/mL過高，Vural等[13]對105例131I WBS陰性且超聲顯像陰性的PTC患者分別在抑制狀態和停藥刺激狀態下行18F-FDG PET顯像，ROC曲線分析認為抑制狀態下Tg＞1.9 ng/mL或刺激狀態下Tg＞38.2 ng/mL，診斷效能最好(敏感性74%，特異性80%)。Prestwich等[17]也發現35例非刺激狀態下Tg＜10 ng/mL的DTC患者有4例(11%)18F-FDG PET顯像真陽性。Giovanella等[18]對42例Tg升高、131I WBS顯像陰性、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性患者進行18F-FDG PET檢查，患者均在抑制狀態(TSH＜0.2 mU/L)，當Tg≥4.6 ng/mL時敏感性為96%,當Tg＜4.6 ng/mL時仍有11%患者檢查發現陽性病灶，敏感性為25%；該作者認為當Tg≥4.6 ng/mL時即可行18F-FDG PET檢查。
表1
近年有關Tg與18F-FDG PET顯像關系報道一覽表
Table1.
Recent studies reporting on Tg and 18F-FDG PET imaging
2.2.2 血清T3、T4和TSH對18F-FDG PET的影響
體外實驗證實TSH水平升高可增加細胞膜Glut表達，如Glut-1和-4，也可通過刺激糖酵解途徑增加對葡萄糖的轉運。T3和T4增加也可通過增加Glut如Glut-4表達而增加對葡萄糖的利用。因此，理論上無論TSH抑制或刺激狀態下18F-FDG PET均可以發現病灶[8]。一些作者認為高水平的TSH使腫瘤組織18F-FDG代謝增加而本底18F-FDG代謝降低。Ma等[19]采用循征醫學手段系統評價了7篇前瞻性的關于TSH不同狀態下18F-FDG PET診斷效能的研究，得出TSH刺激狀態下18F-FDG PET發現的陽性病例數和病灶數目均多于TSH抑制狀態，而且TSH可以增加腫瘤與背景的比值，使得圖像更為清晰。
與之相反，Grünwald等[12]認為TSH＜5 mU/L比≥5mU/L敏感性好(91%和67%)。Wang等[20]則認為TSH刺激或抑制狀態對病灶檢出無差異，敏感性分別為38.1%和37.5%。Iagaru等[21]比較了TSH＞30 mIU/L和≤30 mIU/L復發/轉移灶的中位SUVmax(8.1和9.3，P=0.299 4)，認為TSH高低對病灶18F-FDG攝取無影響，也不能提高病灶檢出率。Leboulleux等[22]認為重組人TSH(recombinant human TSH，rhTSH)與未刺激狀態下18F-FDG PET診斷效能不同，雖然rhTSH刺激下其敏感性高于非刺激狀態(95%和81%，P=0.001)，病灶的SUV攝取增加，但經病理證實真陽性病灶很少，TSH刺激和非刺激對病灶診斷特異性無差別。目前尚無研究比較注射rhTSH或甲狀腺激素撤退刺激TSH升高這兩種方式下，18F-FDG PET探測病灶能力是否不同。
綜上所述，雖然高水平的TSH可使病灶與本底對比度增加，圖像更加清晰，但這些差異并不影響圖像的解釋、病情的診斷和進一步的處理。高水平的TSH不能增加對病灶的檢測能力，所以在進行18F-FDG PET顯像檢查前，可以不停用甲狀腺激素。
2.3 18F-FDG PET對TgAb持續陽性或升高患者病灶的探尋
一些研究認為TgAb濃度持續保持高水平或繼續升高時，腫瘤復發的概率較高。如Seo等[23]分析當TgAb＞140 U/mL時DTC復發概率為27.8%，TgAb在35~140 U/mL時復發概率為9.9%(P=0.001)。TgAb的存在會對Tg測量產生影響，通常采用的免疫度量法(immunometric assay,IMA)會低估Tg。臨床上常存在TgAb持續陽性或升高但Tg陰性或131I WBS陰性的DTC患者。這時也可采用18F-FDG PET顯像尋找病灶[24-26]，如表 2所示。Kingpetch等[25]認為當TgAb超過414.6 U/mL而Tg陰性、131I WBS陰性時，可以推薦進行18F-FDG PET顯像，病灶SUVmax超過4.5要高度懷疑惡性可能。
表2
TgAb持續陽性或升高的DTC患者18F-FDG PET檢驗效能一覽表
Table2.
Studies of 18F-FDG PET imaging in DTC patients with elevated or constant high TgAb
2.4 18F-FDG PET對治療決策的影響
根據18F-FDG顯像結果，10%~57% DTC患者的處治方式會發生改變[8]，包括：根據18F-FDG發現的病灶指導活檢，對可切除病灶進行手術，改變手術方式或放棄手術，接受外放療或化療，接受臨床試驗藥物治療或誘導再分化治療等。Leboulleux等[27]提出如果去除治療活度顯像未見確切病灶，隨訪中Tg持續異常或升高，可先行18F-FDG PET顯像，僅對18F-FDG PET顯像陰性的患者進行經驗性的131I治療。在其研究報道中18F-FDG PET的敏感性和特異性分別為88%和97%，而經驗性131I治療后顯像的敏感性和特異性僅為16%和22%。Bannas等[16]提出在去除治療顯像陰性而Tg水平增高時，可常規進行18F-FDG PET檢查，他們的研究報告中改變了57%的患者治療方案，指導了30%的患者手術切除。Rosenbaum-Krumme等[11]則支持患者復發危險度分層為高危患者，術后無論131I WBS陽性與否均可進行18F-FDG PET顯像，如前描述，18F-FDG PET可幫助高危患者檢測更多的病灶，借此改變了患者的TNM分期，優化了治療方案。
2.5 18F-FDG PET顯像與預后關系
DTC患者復發或轉移灶對18F-FDG的攝取情況可預測患者預后。分化良好的DTC攝取18F-FDG水平低，而分化差的、不濃聚131I的轉移灶經常有較高的18F-FDG攝取，FDG顯像陽性通常提示預后不良[13, 24, 28-29]。
關于18F-FDG PET和131I WBS均陽性的病例其預后目前無相關報道，理論分析患者的總體預后不佳，因為131I治療只能針對病灶中攝碘的癌細胞，對不攝碘的癌細胞無治療效果，多次131I治療后病灶可表現為攝碘能力減低或消失，但是Tg下降不明顯甚至上升，CT或超聲等影像學檢查病灶大小改變不明顯。我們將此現象稱為病灶失分化，但是究竟是131I多次治療導致病灶失分化還是病灶起初就含有分化差的癌細胞，目前也無相關報道。131I治療前進行18F-FDG PET顯像可能有助于我們找到答案，今后可對此進行相關研究。
迄今為止，樣本數最多的一項預后研究為Robbins等[28]對400例行18F-FDG PET的DTC患者中位隨訪7.9年，單因素分析得出年齡超過45歲、AJCC分期、病理類型、Tg＞2 ng/mL、131I WBS陽性和18F-FDG PET顯像陽性結果都是影響預后的不良因素，但多因素分析只得出年齡和18F-FDG PET陽性是預后不良的獨立因素。Wang等[29]對125例DTC患者進行41個月的隨訪觀察，單因素分析顯示：年齡超過45歲、遠處轉移、18F-FDG PET顯像陽性、SUV＞10和攝取18F-FDG的病灶體積＞125 mL的DTC患者3年生存率低；多因素分析表明，惟一影響生存率的因素是攝取18F-FDG PET的病灶體積，其體積≤125 mL的DTC患者3年生存率為96%，體積＞125 mL者3年生存率僅為18%。在Creach等[30]對76例Tg升高131I顯像陰性患者的研究中，FDG顯像陰性的患者預后好于FDG陽性者，5年存活率分別為100%和63%，FDG陽性患者中，病灶如果局限在淋巴結，其5年疾病相關生存率(cause-specific survival，CSS)為91%，有其他部位轉移者則為32%。
3 18F-FDG PET顯像假陽性
盡管18F-FDG PET或PET/CT診斷DTC復發和轉移灶的特異性較高，仍然存在假陽性情況，主要是感染和炎癥病變，如結核、肉芽腫和非肉芽腫炎癥病灶，手術或放療后引起的炎癥反應，以及合并其他惡性腫瘤或良性腫瘤。另外，咽部組織的18F-FDG非特異性攝取(尤其是注射顯像劑后患者說話)，以及胸腺的攝取和頸部肌肉的攝取等，都可能干擾18F-FDG PET顯像結果的準確分析。
因此，18F-FDG顯像所得到的結論應是綜合患者病史、體格檢查、實驗室和影像學等檢查后得出的，在調整患者處治方案時更需謹慎。
4 小結
4.1 分期
18F-FDG PET不常規推薦用于DTC患者術前分期，但可用于已知或懷疑為侵襲性甲狀腺癌患者(如Hurthle細胞癌和ATC)。
4.2 懷疑DTC復發或轉移
主要指征為：① DTC術后131I WBS陰性而血清Tg＞10 ng/mL，疑有腫瘤復發或轉移的患者；② 即使Tg＜10 ng/mL，但臨床或其他影像學檢查懷疑的患者；③ TgAb持續高水平或進一步升高而131I WBS陰性的患者；④ 對術后復發危險度分層為高危患者，無論131I WBS是否陽性均可考慮進行18F-FDG PET顯像，特別是131I治療過程中Tg繼續升高時。
4.3 預后
18F-FDG PET陽性的患者預后相對較差，可根據18F-FDG PET結果改變治療策略，做到個體化治療，有助于改善預后。
