隨著人口老齡化問題的日益凸現,針對老年疾病的研究也愈發顯得意義重大。阿爾茨海默癥(AD)是一種以老年斑和神經元纖維纏結為主要病理特征的老年性癡呆病,已成為危害老年人健康的重大疾病之一。本綜述致力于阿爾茨海默癥早期評估手段的研究,分析了阿爾茨海默癥的發病機制,并分別從基于神經心理量表的診斷方法、基于腦結構的成像診斷方法、基于腦功能的成像診斷方法以及腦電圖診斷方法四個方面對阿爾茨海默癥的早期診斷評估研究現狀進行了綜述。
引用本文： 李昕, 陳澤濤, 謝佳利, 楊亞丹. 阿爾茨海默癥早期評估研究綜述. 生物醫學工程學雜志, 2015, 32(5): 1146-1149,1154. doi: 10.7507/1001-5515.20150203 復制
引言
1903年，Alois Alzheimer在進行尸體解剖時發現，伴有記憶減退、認知困難的死者的大腦皮層的厚度比正常人的要薄，并且出現了神經纖維纏結和衰老性斑塊。在1906年的法國南部精神病學的學術會議上，與會者將這一新發現的疾病命名為Alzheimer’s Disease(阿爾茨海默癥)，簡稱AD。
AD是一種以老年斑和神經元纖維纏結為主要特征的、不可逆的慢性神經退行性變性疾病[1]，其臨床主要表現為記憶力減退、認知功能障礙、時空定向障礙、行為異常和社交障礙等，其發病原因與遺傳和神經生理因素有關[2]，通常病情呈進行性加重，并使患者逐漸喪失獨立生活能力，嚴重影響患者的生存狀況和生活質量。隨著世界老齡人口的比例越來越大，AD已經成為危害老年人身體健康的重大疾病之一。
由于AD的發病機制尚不明了，目前臨床上缺乏特效的治療方案，早預防、早發現、早治療顯得尤為重要，因此，對AD的早期評估具有重要意義。本文從AD的病理機制出發，對AD的發病機制研究做了簡單的總結，并重點從分子遺傳學以及腦電圖學的角度綜述其在AD早期評估中的應用。
1 阿爾茨海默癥的發病機制
1.1 神經病理
AD的神經病理特征主要表現為神經元纖維纏結和淀粉斑[1]。在AD患者的腦海馬、杏仁核、顳葉內側、額葉皮質的錐體等細胞中出現神經原纖維增粗扭曲并纏結的現象，電鏡下證實為雙螺旋纏繞的細絲結構，而這一變化是神經元趨于死亡的標志[3]。AD患者多發病于65歲以后，伴隨著功能器官的退行性老化，其中包括大腦皮層的萎縮，從某種意義上來說，這種萎縮導致了癡呆現象的發生。淀粉斑的中央是β淀粉樣肽(amyloid β-peptide,Aβ)，該肽是由40~42/43個氨基酸組成的，在淀粉斑的外圍，是膠質細胞和雙股螺旋纖維軸索。由淀粉斑引起的淀粉樣蛋白沉積可引起淀粉樣血管病變，雙股螺旋纖維的存在能夠擾亂細胞內物質的正常運轉，并最終導致細胞的死亡。神經纖維纏結形成于大椎體細胞中，在發病早期有內嗅皮層受累現象，之后不停擴散，最終涉及新皮質區，從而使病情進一步惡化[4]。
1.2 分子遺傳學
從20世紀90年代開始，學者們就開始致力于AD的致病基因的研究，Visscher等[5]的報道表明，自全基因組關聯分析(genome-wide association study,GWAS)出現以后，對致病基因的研究便逐漸發展活躍起來。Bertram等[6]報道常染色體顯性遺傳的早老性AD上有淀粉樣肽前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素1(presenilin 1,PS1)和早老素2(presenilin 2,PS2)三個基因突變，而遲發性AD中載脂蛋白E4(apolipoprotein E4,APOE4)等位基因是危險因素。
早老素基因作為早發性AD的錯義突變位點而首次被發現[7]，是AD的風險基因，控制著Notch信號通路及Wnt通路，早老素基因的病理性突變能夠提高Aβ42多肽的生成量，降低Aβ40的產生，同時破壞早老素基因參與的其他通路的活性。Rowe等[8]設定了183個健康對照組[年齡為(72.0±7.26)歲]和87個輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)患病組[年齡為(73.7±8.27)歲]來確定AD的β淀粉樣蛋白的預后值，結果表明，13%的正常組和59%的MCI組很可能患有AD。
在21世紀初期研發的一種特定的Aβ寡聚體混合物，命名為淀粉樣衍生可擴散配體，是一種低相對分子質量的Aβ蛋白寡聚體，主要以三聚體四聚體為主，并具有易聚集、能量不穩、毒性在Aβ眾形式中最大等特點[9]。這種具有毒性的物質可溶且不含纖維，即使在納摩爾水平也能引起神經元損傷，導致突觸功能異常和氧化應激反應等。特別是對海馬神經元、膽堿神經元等產生的毒性具有多樣性特點，并且在一定程度上影響了突觸的可塑性。這些因素最終導致AD早期的記憶障礙。
2 早期診斷現狀
根據美國AD協會于2011年重新定義的AD診斷標準，AD的發展病程可分為三個階段：癥狀出現之前的潛伏階段、輕度認知能力損傷階段和癡呆階段。病情發現越早，越利于治療。
目前，對于AD的早期評估方法主要有神經心理量表、腦成像和腦電圖(electroencephalogram,EEG)檢測等方法，其中腦成像包括腦結構成像和腦功能成像。腦結構成像包括電子計算機X射線斷層掃描技術(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)；腦功能成像包括功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)、磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)和正電子發射計算機斷層成像(positron emission tomography,PET)等[10]。
2.1 基于神經心理量表的診斷方法
對AD患者進行神經方面的檢查一般是通過神經心理量表進行的，主要包括蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、簡易精神量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、日常活動量表(Activities of Daily Living,ADL)和韋氏智力測驗(Wechsler Adult Intelligence Scale,WAIS)等。其中MoCA是由Nasreddine等[11]在MMSE的基礎上根據臨床經驗制定的，MMSE是Folstein在1975年編制的適用于老年認知功能障礙的一種篩查工具。MoCA是目前最具影響的認知缺損篩選工具之一。MMSE信度良好，聯合檢查的組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)為0.99%，相隔48~72 h的重測法的ICC為0.91%；它與WAIS的平行效度為良好；MMSE總分與患者CT的腦萎縮程度呈正相關。在郭起浩等[12]的研究中指出，當MoCA的臨界值設為23時，對AD篩查的敏感性為79.6%，特異性為72.7%。而在Spering等[13]的研究中通過MMSE進行診斷的敏感性為59%，特異性為96%。通過上述比較發現在AD的篩查中，MoCA的敏感性高于MMSE但特異性較低。
ADL反映了人們在家庭(或醫療機構)和在社區中最基本的活動能力，因而在康復醫學中是最基本和最重要的內容。Venturelli等[14]在進行步行計劃能否改善AD患者病情惡化的試驗時選擇了ADL量表作為測試的標準，因為ADL量表項目細致、簡明易懂且非專業人士亦容易掌握和使用，所以可以通過ADL測試來進行AD的早期評估。
2.2 基于腦結構的成像診斷方法
在AD診斷中應用廣泛的腦結構成像包括CT和MRI，楊少華[15]在對60例早期老年性癡呆患者進行CT檢查時發現患者均出現腦室擴大和腦溝變寬等萎縮現象。除此之外，患者的顳葉內側受累程度嚴重，顳葉發生顯著萎縮現象，且萎縮現象呈不均勻分布，在受教育程度低的女性中更加顯著。在這60例患者中，有23例并發了腦白質密度變化。陳建銘[16]對不同年齡組AD患者以及同齡對照組在MRI圖像上進行側裂池水平內外徑測量，以及側裂池水平內外徑/大腦左右徑的比值計算，并按臨床分型進行分析，發現AD組側裂池水平內外徑較對照組有明顯差異，側裂池水平內外徑/大腦左右徑比值明顯增大。海馬是中樞神經系統中參與學習和記憶貯存的重要器官，Sabuncu等[17]通過MRI測量海馬和齒狀回體積發現，AD患者該區域有明顯的萎縮現象，通過該檢測手段可評估患者的病情發展情況。
2.3 基于腦功能的成像診斷手段
近年來，隨著醫學影像學的飛速發展，多種新技術相繼問世，包括fMRI、MRS、DWI、DTI、SPECT、PET等。它們各具特點，分別用于顯示解剖結構、評價腦功能和代謝、顯示分子標記物等，為早期診斷AD提供了可能性。
fMRI主要通過測量血氧變化反映大腦和脊髓內的神經活動，通過觀測圖像信號的變化來判斷特定功能區域的功能變化，因此fMRI能有效預測和診斷AD等神經功能性疾病[18]。在Bartra等[19]的實驗中，分析人員通過比較特定區域的血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號，發現在左側海馬體和海馬旁體具有明顯差異(P=0.05)。Koch等[20]在進行靜息狀態fMRI識別AD的研究中指出，單一地通過fMRI數據進行檢測，準確率為64%，而用多變量相結合的，并從各區域中分別提取數據的方法，準確度可提高到97％(靈敏度為100％，特異性為95％)。
在AD發生前期，主要表現為MCI，MCI是正常老化與AD之間的臨床發展階段，AD的早期診斷需要對MCI進行評價，而MRS則是評估MCI的良好工具。Lim等[21]在測量MCI患者扣帶回后部的代謝水平時發現，其N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-asparticacid,NAA)/肌酸(creatine,Cr)較正常人顯著降低，肌醇(myoinositol,mI)/Cr與正常人無明顯差異，表明了與正常組織老化不同的是MCI具有AD的白質生化特點。因MRS可對活體組織進行準確、無創的檢查，可用于研究腦的生化及代謝方面的變化，錢麗霞[22]在其課題中研究了MRS在AD與MCI診斷中的應用，其研究發現MCI時即可出現海馬及顳頂聯合區的mI濃度升高，并指出，聯合應用NAA/Cr與mI/Cr時，當僅有顳頂聯合區的mI/Cr增高，而無顳頂聯合區的NAA/Cr下降時，病變較輕，可定義處在MCI期；而當顳頂聯合區同時出現mI/Cr增高與NAA/Cr下降時，則病變已向AD進展。
基于SPECT技術檢測腦組織對脂溶性放射性物質的攝取情況，評價相對腦血流灌注量，可以發現AD患者的腦血流灌注量相對正常人較低，而血流灌注量和認知障礙的嚴重程度相關。有研究表明，利用SPECT方法診斷出AD的敏感度為89%，特異度為80%[23]。利用PET能顯示活體代謝情況的特點，結合AD在代謝方面的特點，可以相對準確地診斷AD。在AD早期，病灶局限在后頂葉和顳葉，而在中晚期常累及額葉，通過該特征可以明確診斷出AD的病情[24]。
2.4 腦電圖診斷
AD的臨床癥狀是以認知功能損傷為主，而部分腦電生理特征可作為反映認知功能的客觀指標。EEG是AD診斷中廣泛應用的電生理檢查，患者的EEG信號大多表現為α和β指數減少，4~7 Hz θ波彌散出現，并且MMSE評分與EEG的異常程度成正比。徐海松等[25]通過研究EEG復雜度在MCI與AD中的特點時發現，隨著認知功能的降低，EEG信號復雜度值可出現同向改變，MCI組的L-Z復雜度值低于正常對照組，而AD組的L-Z復雜度值又低于MCI組，說明EEG復雜度可在一定程度上反映大腦認知功能的變化。馬順天等[26]通過實驗研究了AD的非匹配負波的特性，采用oddball范式，由美國Nicolet Spirit腦誘發電位儀記錄。其實驗結果顯示AD患者與正常人相比，非匹配負波和P300的潛伏期變長并且幅值變小。萬柏坤等[27]研究了近似熵、復雜度、信息熵和功率譜等特征，結果表明，AD患者EEG近似熵較正常組下降達10%~20%，頭皮各導EEG復雜度均顯著低于同齡正常人的相對值，而各導聯處EEG信息熵下降幅度達22%以上，在能譜分布方面，AD患者的EEG能量在中高頻段α (8~16 Hz)顯著降低，而在低頻段δ (0~4 Hz)卻明顯偏高，認為可以將這些特征作為評價是否患有AD的檢測指標。
Morison等[28]利用多尺度變換的統計復雜度測量方法對輕度AD患者的EEG進行分析，得出AD組大腦各區的復雜度值及視覺EEG評分均低于對照組，其差異具有統計學意義(P＜0.05)。同樣地，Carlino等[29]在對精神分裂癥和AD患者的EEG信號進行相關維數分析時，得出AD患者EEG信號的相關維數較正常組要低(P＜0.05)。周菁等[30]對事件相關電位P300進行了研究，表明在AD組中P300有波幅下降和潛伏期延遲的特點。
3 未來發展趨勢
本文分別從神經心理量表、腦成像以及EEG等幾個方面分析了AD早期診斷評估的研究現狀。在此基礎上，如何充分利用現有評估方法各自的優勢，有針對性地將兩者甚至幾者結合起來，提高診斷評估的可靠性，對于AD早期診斷評估將是一項有意義的工作。未來對于AD的診斷將會朝著更精準、更智能、更及時的方向發展；同時，有效的干預手段也將為AD患者提供幫助。
引言
1903年，Alois Alzheimer在進行尸體解剖時發現，伴有記憶減退、認知困難的死者的大腦皮層的厚度比正常人的要薄，并且出現了神經纖維纏結和衰老性斑塊。在1906年的法國南部精神病學的學術會議上，與會者將這一新發現的疾病命名為Alzheimer’s Disease(阿爾茨海默癥)，簡稱AD。
AD是一種以老年斑和神經元纖維纏結為主要特征的、不可逆的慢性神經退行性變性疾病[1]，其臨床主要表現為記憶力減退、認知功能障礙、時空定向障礙、行為異常和社交障礙等，其發病原因與遺傳和神經生理因素有關[2]，通常病情呈進行性加重，并使患者逐漸喪失獨立生活能力，嚴重影響患者的生存狀況和生活質量。隨著世界老齡人口的比例越來越大，AD已經成為危害老年人身體健康的重大疾病之一。
由于AD的發病機制尚不明了，目前臨床上缺乏特效的治療方案，早預防、早發現、早治療顯得尤為重要，因此，對AD的早期評估具有重要意義。本文從AD的病理機制出發，對AD的發病機制研究做了簡單的總結，并重點從分子遺傳學以及腦電圖學的角度綜述其在AD早期評估中的應用。
1 阿爾茨海默癥的發病機制
1.1 神經病理
AD的神經病理特征主要表現為神經元纖維纏結和淀粉斑[1]。在AD患者的腦海馬、杏仁核、顳葉內側、額葉皮質的錐體等細胞中出現神經原纖維增粗扭曲并纏結的現象，電鏡下證實為雙螺旋纏繞的細絲結構，而這一變化是神經元趨于死亡的標志[3]。AD患者多發病于65歲以后，伴隨著功能器官的退行性老化，其中包括大腦皮層的萎縮，從某種意義上來說，這種萎縮導致了癡呆現象的發生。淀粉斑的中央是β淀粉樣肽(amyloid β-peptide,Aβ)，該肽是由40~42/43個氨基酸組成的，在淀粉斑的外圍，是膠質細胞和雙股螺旋纖維軸索。由淀粉斑引起的淀粉樣蛋白沉積可引起淀粉樣血管病變，雙股螺旋纖維的存在能夠擾亂細胞內物質的正常運轉，并最終導致細胞的死亡。神經纖維纏結形成于大椎體細胞中，在發病早期有內嗅皮層受累現象，之后不停擴散，最終涉及新皮質區，從而使病情進一步惡化[4]。
1.2 分子遺傳學
從20世紀90年代開始，學者們就開始致力于AD的致病基因的研究，Visscher等[5]的報道表明，自全基因組關聯分析(genome-wide association study,GWAS)出現以后，對致病基因的研究便逐漸發展活躍起來。Bertram等[6]報道常染色體顯性遺傳的早老性AD上有淀粉樣肽前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素1(presenilin 1,PS1)和早老素2(presenilin 2,PS2)三個基因突變，而遲發性AD中載脂蛋白E4(apolipoprotein E4,APOE4)等位基因是危險因素。
早老素基因作為早發性AD的錯義突變位點而首次被發現[7]，是AD的風險基因，控制著Notch信號通路及Wnt通路，早老素基因的病理性突變能夠提高Aβ42多肽的生成量，降低Aβ40的產生，同時破壞早老素基因參與的其他通路的活性。Rowe等[8]設定了183個健康對照組[年齡為(72.0±7.26)歲]和87個輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)患病組[年齡為(73.7±8.27)歲]來確定AD的β淀粉樣蛋白的預后值，結果表明，13%的正常組和59%的MCI組很可能患有AD。
在21世紀初期研發的一種特定的Aβ寡聚體混合物，命名為淀粉樣衍生可擴散配體，是一種低相對分子質量的Aβ蛋白寡聚體，主要以三聚體四聚體為主，并具有易聚集、能量不穩、毒性在Aβ眾形式中最大等特點[9]。這種具有毒性的物質可溶且不含纖維，即使在納摩爾水平也能引起神經元損傷，導致突觸功能異常和氧化應激反應等。特別是對海馬神經元、膽堿神經元等產生的毒性具有多樣性特點，并且在一定程度上影響了突觸的可塑性。這些因素最終導致AD早期的記憶障礙。
2 早期診斷現狀
根據美國AD協會于2011年重新定義的AD診斷標準，AD的發展病程可分為三個階段：癥狀出現之前的潛伏階段、輕度認知能力損傷階段和癡呆階段。病情發現越早，越利于治療。
目前，對于AD的早期評估方法主要有神經心理量表、腦成像和腦電圖(electroencephalogram,EEG)檢測等方法，其中腦成像包括腦結構成像和腦功能成像。腦結構成像包括電子計算機X射線斷層掃描技術(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)；腦功能成像包括功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)、磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)和正電子發射計算機斷層成像(positron emission tomography,PET)等[10]。
2.1 基于神經心理量表的診斷方法
對AD患者進行神經方面的檢查一般是通過神經心理量表進行的，主要包括蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、簡易精神量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、日常活動量表(Activities of Daily Living,ADL)和韋氏智力測驗(Wechsler Adult Intelligence Scale,WAIS)等。其中MoCA是由Nasreddine等[11]在MMSE的基礎上根據臨床經驗制定的，MMSE是Folstein在1975年編制的適用于老年認知功能障礙的一種篩查工具。MoCA是目前最具影響的認知缺損篩選工具之一。MMSE信度良好，聯合檢查的組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)為0.99%，相隔48~72 h的重測法的ICC為0.91%；它與WAIS的平行效度為良好；MMSE總分與患者CT的腦萎縮程度呈正相關。在郭起浩等[12]的研究中指出，當MoCA的臨界值設為23時，對AD篩查的敏感性為79.6%，特異性為72.7%。而在Spering等[13]的研究中通過MMSE進行診斷的敏感性為59%，特異性為96%。通過上述比較發現在AD的篩查中，MoCA的敏感性高于MMSE但特異性較低。
ADL反映了人們在家庭(或醫療機構)和在社區中最基本的活動能力，因而在康復醫學中是最基本和最重要的內容。Venturelli等[14]在進行步行計劃能否改善AD患者病情惡化的試驗時選擇了ADL量表作為測試的標準，因為ADL量表項目細致、簡明易懂且非專業人士亦容易掌握和使用，所以可以通過ADL測試來進行AD的早期評估。
2.2 基于腦結構的成像診斷方法
在AD診斷中應用廣泛的腦結構成像包括CT和MRI，楊少華[15]在對60例早期老年性癡呆患者進行CT檢查時發現患者均出現腦室擴大和腦溝變寬等萎縮現象。除此之外，患者的顳葉內側受累程度嚴重，顳葉發生顯著萎縮現象，且萎縮現象呈不均勻分布，在受教育程度低的女性中更加顯著。在這60例患者中，有23例并發了腦白質密度變化。陳建銘[16]對不同年齡組AD患者以及同齡對照組在MRI圖像上進行側裂池水平內外徑測量，以及側裂池水平內外徑/大腦左右徑的比值計算，并按臨床分型進行分析，發現AD組側裂池水平內外徑較對照組有明顯差異，側裂池水平內外徑/大腦左右徑比值明顯增大。海馬是中樞神經系統中參與學習和記憶貯存的重要器官，Sabuncu等[17]通過MRI測量海馬和齒狀回體積發現，AD患者該區域有明顯的萎縮現象，通過該檢測手段可評估患者的病情發展情況。
2.3 基于腦功能的成像診斷手段
近年來，隨著醫學影像學的飛速發展，多種新技術相繼問世，包括fMRI、MRS、DWI、DTI、SPECT、PET等。它們各具特點，分別用于顯示解剖結構、評價腦功能和代謝、顯示分子標記物等，為早期診斷AD提供了可能性。
fMRI主要通過測量血氧變化反映大腦和脊髓內的神經活動，通過觀測圖像信號的變化來判斷特定功能區域的功能變化，因此fMRI能有效預測和診斷AD等神經功能性疾病[18]。在Bartra等[19]的實驗中，分析人員通過比較特定區域的血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號，發現在左側海馬體和海馬旁體具有明顯差異(P=0.05)。Koch等[20]在進行靜息狀態fMRI識別AD的研究中指出，單一地通過fMRI數據進行檢測，準確率為64%，而用多變量相結合的，并從各區域中分別提取數據的方法，準確度可提高到97％(靈敏度為100％，特異性為95％)。
在AD發生前期，主要表現為MCI，MCI是正常老化與AD之間的臨床發展階段，AD的早期診斷需要對MCI進行評價，而MRS則是評估MCI的良好工具。Lim等[21]在測量MCI患者扣帶回后部的代謝水平時發現，其N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-asparticacid,NAA)/肌酸(creatine,Cr)較正常人顯著降低，肌醇(myoinositol,mI)/Cr與正常人無明顯差異，表明了與正常組織老化不同的是MCI具有AD的白質生化特點。因MRS可對活體組織進行準確、無創的檢查，可用于研究腦的生化及代謝方面的變化，錢麗霞[22]在其課題中研究了MRS在AD與MCI診斷中的應用，其研究發現MCI時即可出現海馬及顳頂聯合區的mI濃度升高，并指出，聯合應用NAA/Cr與mI/Cr時，當僅有顳頂聯合區的mI/Cr增高，而無顳頂聯合區的NAA/Cr下降時，病變較輕，可定義處在MCI期；而當顳頂聯合區同時出現mI/Cr增高與NAA/Cr下降時，則病變已向AD進展。
基于SPECT技術檢測腦組織對脂溶性放射性物質的攝取情況，評價相對腦血流灌注量，可以發現AD患者的腦血流灌注量相對正常人較低，而血流灌注量和認知障礙的嚴重程度相關。有研究表明，利用SPECT方法診斷出AD的敏感度為89%，特異度為80%[23]。利用PET能顯示活體代謝情況的特點，結合AD在代謝方面的特點，可以相對準確地診斷AD。在AD早期，病灶局限在后頂葉和顳葉，而在中晚期常累及額葉，通過該特征可以明確診斷出AD的病情[24]。
2.4 腦電圖診斷
AD的臨床癥狀是以認知功能損傷為主，而部分腦電生理特征可作為反映認知功能的客觀指標。EEG是AD診斷中廣泛應用的電生理檢查，患者的EEG信號大多表現為α和β指數減少，4~7 Hz θ波彌散出現，并且MMSE評分與EEG的異常程度成正比。徐海松等[25]通過研究EEG復雜度在MCI與AD中的特點時發現，隨著認知功能的降低，EEG信號復雜度值可出現同向改變，MCI組的L-Z復雜度值低于正常對照組，而AD組的L-Z復雜度值又低于MCI組，說明EEG復雜度可在一定程度上反映大腦認知功能的變化。馬順天等[26]通過實驗研究了AD的非匹配負波的特性，采用oddball范式，由美國Nicolet Spirit腦誘發電位儀記錄。其實驗結果顯示AD患者與正常人相比，非匹配負波和P300的潛伏期變長并且幅值變小。萬柏坤等[27]研究了近似熵、復雜度、信息熵和功率譜等特征，結果表明，AD患者EEG近似熵較正常組下降達10%~20%，頭皮各導EEG復雜度均顯著低于同齡正常人的相對值，而各導聯處EEG信息熵下降幅度達22%以上，在能譜分布方面，AD患者的EEG能量在中高頻段α (8~16 Hz)顯著降低，而在低頻段δ (0~4 Hz)卻明顯偏高，認為可以將這些特征作為評價是否患有AD的檢測指標。
Morison等[28]利用多尺度變換的統計復雜度測量方法對輕度AD患者的EEG進行分析，得出AD組大腦各區的復雜度值及視覺EEG評分均低于對照組，其差異具有統計學意義(P＜0.05)。同樣地，Carlino等[29]在對精神分裂癥和AD患者的EEG信號進行相關維數分析時，得出AD患者EEG信號的相關維數較正常組要低(P＜0.05)。周菁等[30]對事件相關電位P300進行了研究，表明在AD組中P300有波幅下降和潛伏期延遲的特點。
3 未來發展趨勢
本文分別從神經心理量表、腦成像以及EEG等幾個方面分析了AD早期診斷評估的研究現狀。在此基礎上，如何充分利用現有評估方法各自的優勢，有針對性地將兩者甚至幾者結合起來，提高診斷評估的可靠性，對于AD早期診斷評估將是一項有意義的工作。未來對于AD的診斷將會朝著更精準、更智能、更及時的方向發展；同時，有效的干預手段也將為AD患者提供幫助。