實時功能磁共振成像（rt-fMRI）技術的發展為基于腦血液動力學水平的神經反饋技術提供了基礎，并為認知神經科學的研究帶來新的機遇與挑戰。隨著大腦高級神經機制研究的深入，基于 rt-fMRI 的神經反饋技術正從早期單一腦區的調節向更符合人腦功能活動的腦網絡連接的調節發展，并有望成為 rt-fMRI 神經反饋的發展趨勢。文中首先對基于 rt-fMRI 的神經反饋技術的基本原理和發展情況進行了介紹，然后重點討論了基于腦網絡連接的 rt-fMRI 神經反饋技術的研究現狀，包括研究思路、實驗方法和研究結論等，最后對該領域發展存在的問題進行了討論和展望。
引用本文： 賀文頡, 卜海兵, 童莉, 劉福權, 曾穎, 王林元, 閆鑌. 基于腦網絡連接的實時功能磁共振成像神經反饋技術研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(3): 456-460. doi: 10.7507/1001-5515.201605037 復制
引言
腦與認知科學歷經了大腦結構剖析和功能解析的發展階段，而今，大腦訓練和重塑成為了該領域的新目標[1]。神經反饋技術通過快速采集、分析被試的神經活動，將其神經活動信息有針對性地以視聽覺形式實時反饋給被試，使被試根據自身當前的神經活動進行自主調節[2-3]。因神經反饋安全有效，可避免藥物治療的副作用，成為了訓練和重塑大腦的重要手段。已有研究指出，神經反饋技術未來將在人類腦功能認知改善方面發揮重要的應用價值[4-5]。
2013 年 4 月美國奧巴馬政府公布“推進創新神經技術腦研究計劃”，通過該計劃研發的新技術和工具將在 10 年后為人類治愈認知障礙疾病做出貢獻。歐盟第七框架計劃（2007 年—2013 年）提出“BRAINTRAIN”研究，目標指向通過神經反饋訓練調整精神障礙（精神失常）的大腦網絡，恢復功能、改善癥狀和促進復原的臨床應用[1]。神經反饋技術的無創性使得其在大腦的自主神經調節上顯現出獨特優勢，對于認知功能改善具有重要的研究和應用價值[6-7]。
神經反饋技術創始于 20 世紀 60 年代末期，初期的研究多以腦電（electroencephalogram，EEG）為基礎。盡管 EEG 神經反饋的支持者認為其對部分心理疾病和神經類疾病具有有效的治療效果，但缺乏令人信服的證據，且 EEG 的低空間分辨率一定程度上限制了其發展[8-11]。隨著神經影像技術的發展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）以其時空分辨率上的優勢在神經反饋研究領域占據了重要地位。基于實時功能磁共振成像（real-time fMRI，rt-fMRI）的神經反饋始于單個腦區的反饋調節，但越來越多的研究發現腦連接或腦網絡對于神經反饋和調節可能具有更加重要的意義[12-13]。前期研究證明，許多腦疾病患者的腦網絡結構發生異常，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病等[14-15]。為使反饋信號所涵蓋的大腦信息更加豐富、調節機制更加科學，以腦網絡連接作為調節目標也許能獲得更佳的調節效果，進一步推動認知神經科學等領域的發展。因而，基于腦網絡連接的 rt-fMRI 神經反饋是神經反饋技術的重要發展方向。下文對基于 rt-fMRI 的神經反饋技術進行回顧性介紹，其次著重論述腦連接的分析方法及其在神經反饋中的應用，最后對該領域發展中存在的問題進行討論與展望。
1 基于 rt-fMRI 的神經反饋研究
神經反饋技術要求數據分析具有實時性，而傳統 fMRI 的靈敏度與速度難以滿足該要求[16]。1995 年，Cox 等[17]首次提出了 rt-fMRI 的概念，要求在 1 個序列重復時間（time of repetition，TR，通常為 2 s）內完成全腦數據的處理，也就是在當前 TR 全腦數據采集結束前完成上一個 TR 內所采集數據的分析處理。而后實時頭動校正算法、窗化相關性分析算法等相繼誕生，極大地推動了該技術的發展。
2003 年 Weiskopf 等[18]構建了基于 rt-fMRI 的腦機接口系統，融合回波平面成像技術，將輔助運動區和海馬旁回的血氧依賴水平響應（blood oxygen level dependent，BOLD）信號以視覺的形式反饋給被試，從而引導被試的認知過程，驗證了 rt-fMRI 在神經反饋應用中的可行性。依據不同的 MRI 設備所構建的 rt-fMRI 系統有所不同，但主要包含三個部分：數據實時獲取、數據實時處理和反饋信號生成[19-20]，其系統架構如圖 1 所示。數據實時獲取：通過 MRI 掃描設備與控制端實時獲取、傳遞被試的腦功能影像數據。數據實時處理：利用工作站對采集的數據進行預處理與腦活動的分析，提取目標腦區，構建反饋計算模型。反饋信號生成：將反饋模型的值轉化為視聽覺信號，如矩形塊的顏色變化[21]等，便于被試理解并嘗試運用不同的調節策略逐步學會選擇性的自主調節。
圖1
rt-fMRI 神經反饋系統架構示意圖
Figure1.
Architecture diagram of neurofeedback system based on rt-fMRI
基于上述的 rt-fMRI 系統，2005 年 deCharms 等[22]開展了針對慢性疼痛的研究，首次探索其潛在的臨床應用價值。實驗通過神經反饋指導被試自主調節前扣帶回的激活程度，最終使得被試的疼痛癥狀得以明顯緩解。此后，國際上眾多科研機構圍繞 rt-fMRI 和神經反饋技術進行深入研究，并著手將局部腦區自主調節的研究成果應用于臨床。然而，不同腦區之間功能的相互作用對于認知功能具有更為重要的作用，例如，抑郁癥患者的認知功能障礙由腦功能網絡異常所致[12, 23]。因此，為進行更為有效的調節，有研究者嘗試以目標功能相關的腦連接作為調節目標。
2 腦網絡連接在神經反饋中的應用
2.1 腦網絡連接計算方法
2002 年，在德國杜塞爾多夫召開的腦功能與連接的專題討論會上，腦連接概念得以初步統一，其包含了解剖連接、功能連接與有效連接三種連接模式[24]。其中，功能連接和有效連接統稱為網絡連接，前者指空間上遠距離的神經生理事件在時間上的相關性；后者指一個神經系統施加在另一個神經系統上的因果效應[24]。表 1 概括了腦網絡連接部分常用計算方法。
表1
腦網絡連接常用計算方法
Table1.
Current computational methods of brain network connectivity
2.2 基于腦網絡連接的神經反饋研究
rt-fMRI 神經反饋技術的前期研究階段多以單個的特定腦區為調節目標，經離線的數據分析發現該訓練可引起腦區間連接的變化[25-27]，且該現象在針對患者的研究中亦有所發現。2013 年，Ruiz 等[13]在精神分裂癥患者的研究中以腦島作為自主調節目標，采用 GCM 對比分析訓練前后大腦有效連接，結果表明訓練后情緒網絡的有效連接增強。然而，通過單個腦區的反饋訓練盡管能引起網絡連接的變化，但這是非直接的，現在有實驗已證明對腦網絡連接直接進行調節也具有可行性和有效性。
2011 年，Ruiz 等[28]證明了以腦功能連接作為調節目標的可行性。實驗中，以健康的正常人為被試，將額下回與顳上回之間的連接強度作為反饋信號函數的一個變量。對比訓練前后被試的自動語義啟動任務完成情況，分析結果表明反饋訓練對被試的行為具有調節作用，對腦網絡連接具有可塑性。
2015 年，Megumi 等[29]以來自不同固有網絡的側頂葉區和初級運動區為 ROI，將 ROI 時間序列的相關系數映射到反饋信號中。經過四天的訓練后，被試默認網絡與運動視覺空間網絡之間的連接增強。兩個月后，兩個網絡之間的連接依然增強，證明了對腦功能連接的直接調節效果具有持久性。
相較于功能連接，有效連接具有方向性，含有更豐富的信息，針對性亦更強，但其分析方法較為復雜，往往不具有實時性。2013 年，Koush 等[30]提出了一種實時 DCM 算法，實驗中運用該方法計算左右兩側的視覺皮層與頂葉間的有效連接強度作為反饋信號，經訓練后被試可自主控制此反饋信號，說明了對有效連接進行反饋調節是可行的。而后，Koush 團隊[31]對實時 DCM 算法進行了更深入的優化，將計算時長由近一分鐘縮短到 38 s，并將該算法應用于實時情緒調節實驗。被試經反饋訓練后能學習腦功能網絡的變化，控制情緒調節網絡的關鍵部分，增強情緒調節能力，此研究成果進一步推動了基于連接的神經反饋技術的發展。
目前，全腦信息反饋一般采用的方式是通過模式分析解碼大腦狀態[32]。對大腦狀態進行模式分析的突出方法是多體素模式分析（multi-voxel pattern analysis，MVPA）[33-35]。此類反饋模型并非以腦網絡的節點或連接信息為基礎構建，因而不是真正意義上的腦網絡反饋。根據功能整合原則，腦網絡可以更全面地闡述認知功能活動，但相關的理論基礎還比較薄弱。因此，基于腦網絡的神經反饋技術的發展目前具有一定的局限性。
3 問題與挑戰
雖然基于腦網絡連接動態調節的神經反饋技術的研究引起了世界各國科學家的關注，并獲得了不少重要的研究成果，但該研究領域仍存在諸多需要攻克的難題。
第一，rt-fMRI 數據預處理中實時空間標準化是一個亟需解決的問題。傳統 fMRI 數據預處理主要包含了頭動校正、空間標準化、空間平滑，但 rt-fMRI 神經反饋系統中數據預處理一般僅包含頭動校正和空間平滑化，這是因為空間標準化耗時較長，參數估計就耗時數個 TR，無法滿足數據實時處理的要求。而在基于腦連接的神經反饋訓練中，需要排除個體差異對節點進行精確定義。雖然已有研究嘗試通過犧牲精度來縮短計算時間，但該算法仍然難以較好地取得時間與精度的平衡[36]。為更好地滿足神經反饋技術的發展需求，必須打破傳統思維模式，創新空間標準化算法，使其具有實時性。
第二，腦連接節點的時間序列長度選取應具有合理性和科學性。反饋模型中，節點間連接強度的計算大多采用窗化法，而滑動窗口長度將直接影響節點間連接強度的大小甚至腦網絡的拓撲結構。若節點時間序列長度選取不當，便可能引起腦連接虛假動態變化，掩蓋了其真實狀態。只有通過大量的對比研究篩選合適的時間序列長度才有利于構建科學的反饋模型。
第三，腦有效連接計算復雜，時間上難以滿足實時要求。就 DCM 而言，Koush 等[30-31]對其進行改進，并應用于數據在線分析，但分析時間遠遠超過了一個 TR 的時間。若開展基于腦有效連接的神經反饋技術研究，可通過計算機圖形處理單元（graphic processing unit，GPU）硬件加速或優化算法等方式加快腦網絡連接的分析速度。
4 結束語
從國內外研究的進展可以看出，基于 rt-fMRI 的神經反饋技術具有無創、空間分辨率較高的特點，在大腦的自主神經調節上體現出獨特優勢，對于大腦認知功能改善具有重要的研究和應用價值。但是，基于腦網絡連接的神經反饋技術研究才剛剛起步，亟需解決的問題頗多，如：實時空間標準化、連接快速分析算法等。通過探討疾病所致的腦連接強度或腦拓撲網絡結構變化，并利用神經反饋技術進行調節，有利于更加深入地揭示大腦工作機制，亦為疾病診斷、治療、療效評價等提供輔助手段。
引言
腦與認知科學歷經了大腦結構剖析和功能解析的發展階段，而今，大腦訓練和重塑成為了該領域的新目標[1]。神經反饋技術通過快速采集、分析被試的神經活動，將其神經活動信息有針對性地以視聽覺形式實時反饋給被試，使被試根據自身當前的神經活動進行自主調節[2-3]。因神經反饋安全有效，可避免藥物治療的副作用，成為了訓練和重塑大腦的重要手段。已有研究指出，神經反饋技術未來將在人類腦功能認知改善方面發揮重要的應用價值[4-5]。
2013 年 4 月美國奧巴馬政府公布“推進創新神經技術腦研究計劃”，通過該計劃研發的新技術和工具將在 10 年后為人類治愈認知障礙疾病做出貢獻。歐盟第七框架計劃（2007 年—2013 年）提出“BRAINTRAIN”研究，目標指向通過神經反饋訓練調整精神障礙（精神失常）的大腦網絡，恢復功能、改善癥狀和促進復原的臨床應用[1]。神經反饋技術的無創性使得其在大腦的自主神經調節上顯現出獨特優勢，對于認知功能改善具有重要的研究和應用價值[6-7]。
神經反饋技術創始于 20 世紀 60 年代末期，初期的研究多以腦電（electroencephalogram，EEG）為基礎。盡管 EEG 神經反饋的支持者認為其對部分心理疾病和神經類疾病具有有效的治療效果，但缺乏令人信服的證據，且 EEG 的低空間分辨率一定程度上限制了其發展[8-11]。隨著神經影像技術的發展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）以其時空分辨率上的優勢在神經反饋研究領域占據了重要地位。基于實時功能磁共振成像（real-time fMRI，rt-fMRI）的神經反饋始于單個腦區的反饋調節，但越來越多的研究發現腦連接或腦網絡對于神經反饋和調節可能具有更加重要的意義[12-13]。前期研究證明，許多腦疾病患者的腦網絡結構發生異常，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病等[14-15]。為使反饋信號所涵蓋的大腦信息更加豐富、調節機制更加科學，以腦網絡連接作為調節目標也許能獲得更佳的調節效果，進一步推動認知神經科學等領域的發展。因而，基于腦網絡連接的 rt-fMRI 神經反饋是神經反饋技術的重要發展方向。下文對基于 rt-fMRI 的神經反饋技術進行回顧性介紹，其次著重論述腦連接的分析方法及其在神經反饋中的應用，最后對該領域發展中存在的問題進行討論與展望。
1 基于 rt-fMRI 的神經反饋研究
神經反饋技術要求數據分析具有實時性，而傳統 fMRI 的靈敏度與速度難以滿足該要求[16]。1995 年，Cox 等[17]首次提出了 rt-fMRI 的概念，要求在 1 個序列重復時間（time of repetition，TR，通常為 2 s）內完成全腦數據的處理，也就是在當前 TR 全腦數據采集結束前完成上一個 TR 內所采集數據的分析處理。而后實時頭動校正算法、窗化相關性分析算法等相繼誕生，極大地推動了該技術的發展。
2003 年 Weiskopf 等[18]構建了基于 rt-fMRI 的腦機接口系統，融合回波平面成像技術，將輔助運動區和海馬旁回的血氧依賴水平響應（blood oxygen level dependent，BOLD）信號以視覺的形式反饋給被試，從而引導被試的認知過程，驗證了 rt-fMRI 在神經反饋應用中的可行性。依據不同的 MRI 設備所構建的 rt-fMRI 系統有所不同，但主要包含三個部分：數據實時獲取、數據實時處理和反饋信號生成[19-20]，其系統架構如圖 1 所示。數據實時獲取：通過 MRI 掃描設備與控制端實時獲取、傳遞被試的腦功能影像數據。數據實時處理：利用工作站對采集的數據進行預處理與腦活動的分析，提取目標腦區，構建反饋計算模型。反饋信號生成：將反饋模型的值轉化為視聽覺信號，如矩形塊的顏色變化[21]等，便于被試理解并嘗試運用不同的調節策略逐步學會選擇性的自主調節。
圖1
rt-fMRI 神經反饋系統架構示意圖
Figure1.
Architecture diagram of neurofeedback system based on rt-fMRI
基于上述的 rt-fMRI 系統，2005 年 deCharms 等[22]開展了針對慢性疼痛的研究，首次探索其潛在的臨床應用價值。實驗通過神經反饋指導被試自主調節前扣帶回的激活程度，最終使得被試的疼痛癥狀得以明顯緩解。此后，國際上眾多科研機構圍繞 rt-fMRI 和神經反饋技術進行深入研究，并著手將局部腦區自主調節的研究成果應用于臨床。然而，不同腦區之間功能的相互作用對于認知功能具有更為重要的作用，例如，抑郁癥患者的認知功能障礙由腦功能網絡異常所致[12, 23]。因此，為進行更為有效的調節，有研究者嘗試以目標功能相關的腦連接作為調節目標。
2 腦網絡連接在神經反饋中的應用
2.1 腦網絡連接計算方法
2002 年，在德國杜塞爾多夫召開的腦功能與連接的專題討論會上，腦連接概念得以初步統一，其包含了解剖連接、功能連接與有效連接三種連接模式[24]。其中，功能連接和有效連接統稱為網絡連接，前者指空間上遠距離的神經生理事件在時間上的相關性；后者指一個神經系統施加在另一個神經系統上的因果效應[24]。表 1 概括了腦網絡連接部分常用計算方法。
表1
腦網絡連接常用計算方法
Table1.
Current computational methods of brain network connectivity
2.2 基于腦網絡連接的神經反饋研究
rt-fMRI 神經反饋技術的前期研究階段多以單個的特定腦區為調節目標，經離線的數據分析發現該訓練可引起腦區間連接的變化[25-27]，且該現象在針對患者的研究中亦有所發現。2013 年，Ruiz 等[13]在精神分裂癥患者的研究中以腦島作為自主調節目標，采用 GCM 對比分析訓練前后大腦有效連接，結果表明訓練后情緒網絡的有效連接增強。然而，通過單個腦區的反饋訓練盡管能引起網絡連接的變化，但這是非直接的，現在有實驗已證明對腦網絡連接直接進行調節也具有可行性和有效性。
2011 年，Ruiz 等[28]證明了以腦功能連接作為調節目標的可行性。實驗中，以健康的正常人為被試，將額下回與顳上回之間的連接強度作為反饋信號函數的一個變量。對比訓練前后被試的自動語義啟動任務完成情況，分析結果表明反饋訓練對被試的行為具有調節作用，對腦網絡連接具有可塑性。
2015 年，Megumi 等[29]以來自不同固有網絡的側頂葉區和初級運動區為 ROI，將 ROI 時間序列的相關系數映射到反饋信號中。經過四天的訓練后，被試默認網絡與運動視覺空間網絡之間的連接增強。兩個月后，兩個網絡之間的連接依然增強，證明了對腦功能連接的直接調節效果具有持久性。
相較于功能連接，有效連接具有方向性，含有更豐富的信息，針對性亦更強，但其分析方法較為復雜，往往不具有實時性。2013 年，Koush 等[30]提出了一種實時 DCM 算法，實驗中運用該方法計算左右兩側的視覺皮層與頂葉間的有效連接強度作為反饋信號，經訓練后被試可自主控制此反饋信號，說明了對有效連接進行反饋調節是可行的。而后，Koush 團隊[31]對實時 DCM 算法進行了更深入的優化，將計算時長由近一分鐘縮短到 38 s，并將該算法應用于實時情緒調節實驗。被試經反饋訓練后能學習腦功能網絡的變化，控制情緒調節網絡的關鍵部分，增強情緒調節能力，此研究成果進一步推動了基于連接的神經反饋技術的發展。
目前，全腦信息反饋一般采用的方式是通過模式分析解碼大腦狀態[32]。對大腦狀態進行模式分析的突出方法是多體素模式分析（multi-voxel pattern analysis，MVPA）[33-35]。此類反饋模型并非以腦網絡的節點或連接信息為基礎構建，因而不是真正意義上的腦網絡反饋。根據功能整合原則，腦網絡可以更全面地闡述認知功能活動，但相關的理論基礎還比較薄弱。因此，基于腦網絡的神經反饋技術的發展目前具有一定的局限性。
3 問題與挑戰
雖然基于腦網絡連接動態調節的神經反饋技術的研究引起了世界各國科學家的關注，并獲得了不少重要的研究成果，但該研究領域仍存在諸多需要攻克的難題。
第一，rt-fMRI 數據預處理中實時空間標準化是一個亟需解決的問題。傳統 fMRI 數據預處理主要包含了頭動校正、空間標準化、空間平滑，但 rt-fMRI 神經反饋系統中數據預處理一般僅包含頭動校正和空間平滑化，這是因為空間標準化耗時較長，參數估計就耗時數個 TR，無法滿足數據實時處理的要求。而在基于腦連接的神經反饋訓練中，需要排除個體差異對節點進行精確定義。雖然已有研究嘗試通過犧牲精度來縮短計算時間，但該算法仍然難以較好地取得時間與精度的平衡[36]。為更好地滿足神經反饋技術的發展需求，必須打破傳統思維模式，創新空間標準化算法，使其具有實時性。
第二，腦連接節點的時間序列長度選取應具有合理性和科學性。反饋模型中，節點間連接強度的計算大多采用窗化法，而滑動窗口長度將直接影響節點間連接強度的大小甚至腦網絡的拓撲結構。若節點時間序列長度選取不當，便可能引起腦連接虛假動態變化，掩蓋了其真實狀態。只有通過大量的對比研究篩選合適的時間序列長度才有利于構建科學的反饋模型。
第三，腦有效連接計算復雜，時間上難以滿足實時要求。就 DCM 而言，Koush 等[30-31]對其進行改進，并應用于數據在線分析，但分析時間遠遠超過了一個 TR 的時間。若開展基于腦有效連接的神經反饋技術研究，可通過計算機圖形處理單元（graphic processing unit，GPU）硬件加速或優化算法等方式加快腦網絡連接的分析速度。
4 結束語
從國內外研究的進展可以看出，基于 rt-fMRI 的神經反饋技術具有無創、空間分辨率較高的特點，在大腦的自主神經調節上體現出獨特優勢，對于大腦認知功能改善具有重要的研究和應用價值。但是，基于腦網絡連接的神經反饋技術研究才剛剛起步，亟需解決的問題頗多，如：實時空間標準化、連接快速分析算法等。通過探討疾病所致的腦連接強度或腦拓撲網絡結構變化，并利用神經反饋技術進行調節，有利于更加深入地揭示大腦工作機制，亦為疾病診斷、治療、療效評價等提供輔助手段。
