采用基于體素的度中心度（DC）方法探討服用抗精神病藥物的精神分裂癥（SCH）患者腦功能網絡的變化特點。通過對 41 例 SCH（病例組）與 41 名年齡、性別相匹配的健康志愿者（健康對照組）進行靜息態功能磁共振成像（rfMRI），采用基于體素的 DC 方法分析 rfMRI 數據，采用 t 檢驗比較組間差異，并計算病例組與健康對照組差異腦區的 DC 值與臨床癥狀和病程的相關性。結果顯示，與健康對照組比較，SCH 組初級感知運動網絡的相關腦區的 DC 值顯著降低（P < 0.05），而執行控制網絡的相關腦區 DC 值顯著升高（ P < 0.05），并且這些差異腦區的 DC 值與患者的陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分及病程相關。本研究顯示，SCH 患者的初級感知運動網絡和執行控制網絡的功能整合發生異常改變。
引用本文： 段明君, 蔣宇超, 陳曦, 羅程, 堯德中. 精神分裂癥患者腦功能網絡度中心度研究. 生物醫學工程學雜志, 2017, 34(6): 837-841. doi: 10.7507/1001-5515.201607062 復制
引言
功能磁共振研究表明，精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是大腦功能網絡連接失常的一類疾病[1]。相比健康人群，SCH 患者主要是執行控制網絡和初級感知運動網絡存在異常[2-5]。而度中心度（degree centrality，DC）是代表大腦功能網絡的一個重要拓撲屬性[6]，是描述功能網絡節點重要性的度量指標。
DC 是在網絡分析中刻畫節點中心性的最直接的度量指標。一個節點的節點度越大，意味著這個節點的度中心性越高，該節點在網絡中就越重要。DC 值可用于識別腦功能網絡中的重要節點。網絡節點 DC 值的改變意味著該節點與其它節點之間的功能同步性出現異常。
本研究以服用抗精神病藥物的 SCH 患者和年齡、性別及教育程度相匹配的健康對照組為研究對象，采用靜息態功能磁共振成像技術（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI），對比 SCH 患者和健康對照組的腦功能網絡 DC 值差異，目的是探討 SCH 患者腦功能網絡連接中節點重要性的改變情況。
1 資料與方法
1.1 研究對象
SCH 患者組由兩名主治以上精神科醫生采用美國精神疾病診斷與統計手冊第四版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）定式檢查工具 DSM-Ⅳ 軸 Ⅰ 障礙定式訪談（患者版）（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorder/P，SCID-Ⅰ/P）對患者進行 SCH 的診斷。受試者入組標準：① 符合 DSM-Ⅳ SCH 診斷標準的患者；② 無抑郁、躁狂等其它精神疾病的患病史；③ 漢族，右利手；④ 患者均為慢性 SCH 患者，且在磁共振掃描前一周內服用劑量穩定的抗精神病藥物。排除標準：存在神經系統疾病史、腦外傷或物質濫用史。最終有 41 例 SCH 患者入組（男 30 例，女 11 例），年齡（42.07 ± 8.60）歲，受教育年限（11.51 ± 2.51）年。所有患者均接受陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的評估。
健康對照組為年齡、性別和教育程度與病例組相匹配的健康受試者。經主治以上精神科醫生采用 DSM-Ⅳ定式檢查工具 SCID-Ⅰ/P 對受試者進行精神疾病的診斷，選取無精神疾病、顱腦外傷、酒精和藥物依賴等既往病史及精神疾病家族史的受試者入組。所有受試者均為漢族，右利手；共 41 例（男 24 例，女 17 例），年齡（39.76 ± 7.45）歲，受教育年限（10.80 ± 2.84）年。
本研究經成都市第四人民醫院倫理委員會批準。所有參與實驗的受試者均被告知實驗目的及流程，并填寫知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 磁共振圖像采集
本研究數據采集地點為成都市電子科技大學信息醫學中心，采用的掃描設備為美國 GE 公司 DISCOVERY MR 750 3.0T 超導磁共振掃描儀和 8 通道相控陣正交線圈（8HRBARIN）。采用平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列采集靜息態功能圖像。掃描參數：2 000/30 ms（TR/TE），90° 翻轉角，矩陣 64 × 64，視野 24 cm × 24 cm，35 層，層厚 4 mm，掃描時間總共 8.5 min。整個掃描過程受試者保持靜息狀態，即閉上雙眼、不要睡著并且盡量不要思考。
1.2.2 數據預分析
首先采用 MRIcro 軟件對圖像數據進行格式轉換，考慮到機器穩定性和受試者適應環境，棄除前 5 個時間點。然后，使用 SPM 軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對余下 250 個時間點的靜息態數據進行預處理，步驟包括：時間校正，頭動校正，然后配準到標準蒙特利爾空間（Montreal Neurological Insititue，MNI）并重采樣為 3 mm × 3 mm × 3 mm 大小，以 6 mm 全寬半高（full-width at half maximum，FWHM）進行高斯平滑。然后進行去線性漂移，接著回歸 6 個頭動參數、白質和腦脊液信號，以及濾波處理（0.01～0.08 Hz），以減少低頻漂移并過濾高頻的生理噪聲。本研究中頭動控制標準為平移小于 1.5 mm 及旋轉角度小于 1.5°。
1.2.3 加權的度中心度計算
DC 計算公式為：DC(i)=∑rij，j=1
N，i ≠ j。其中，rij 為體素 i 和體素 j 的時間序列的皮爾遜相關系數，每一個相關系數對應一個 P 值，N 為全腦體素個數。為了避免虛假低相關的干擾，只有相關系數大于 0.25 的值才會被用來疊加計算[7]。單個體素的 DC 值反映該體素與全腦的功能整合情況。在全腦范圍內，對每一個體素計算其 DC 值，最后可得到基于體素水平的全腦 DC 圖譜。之后，再將每一個受試者的 DC 圖進行標準化處理（除以全腦均值），以除去個體差異。
1.2.4 統計學分析
兩組受試者的人口統計學資料采用 SPSS19.0 軟件進行雙樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗，P < 0.05 為差異有統計學意義。
為了檢測在靜息狀態下的 SCH 組與健康對照組全腦 DC 的差異，將受試者年齡、性別和受教育程度作為協變量，對兩組受試者的 DC 圖譜進行體素水平的組間雙樣本 t 檢驗。多重比對校正采用 FDR 校正（P < 0.05），團塊體素大于 23、通過多重比對校正的差異被認為具有統計學意義。
對于兩組間存在明顯 DC 差異的腦區，為考察 DC 值與患者病理特征間的相關性，在患者組中提取上述差異腦區的 DC 值，計算其與病程，PANSS 陽性癥狀、陰性癥狀，一般精神病理分量表評分及 PANSS 總評分之間的皮爾遜相關系數，控制變量為年齡、性別、受教育年限和藥物當量。P < 0.05 被認為具有相關性。
2 結果
2.1 一般資料和行為數據比較
兩組受試者男女性別比例、年齡及受教育程度的組間差異均無統計學意義（P>0.05）。SCH 組抗精神病藥物當量為（350.00 ± 165.69） mg，病程為（16.86 ± 9.09）年，PANSS 總分為（59.39 ± 11.69）分，其中陽性癥狀分量表評分為（11.93 ± 5.29）分，陰性癥狀分量表評分為（20.29 ± 6.22）分，PANSS 一般精神病理分量表評分為（27.17 ± 4.84）分。
2.2 磁共振數據分析結果
與健康對照組相比，SCH 患者 DC 值明顯升高和降低的腦區如表 1、圖 1 所示。
表1
SCH 組與健康對照組相比 DC 值存在明顯異常改變的腦區分布
Table1.
Regions with significant difference in DC value between SCH and healthy control groups
圖1
SCH 組 DC 值檢測結果
與健康對照組比較，紅色區域表示 SCH 組 DC 值明顯升高的腦區，藍色區域表示 SCH 組 DC 值明顯降低的腦區
Figure1. Results of DC value in the SCH groupCompared with the healthy control group, red areas indicates the regions of the brain with significantly elevated DC value, and blue areas represents the regions of the brain with significantly reduced DC value
由圖 1 和表 1 可以看出，相對于健康人群，SCH 患者 DC 值升高的腦區包括雙側內側額上回、雙側額下回三角部、雙側小腦后葉、雙側背外側前額皮層和左側頂葉，主要屬于執行控制網絡。而 DC 值降低的腦區包括雙側顳下回、雙側后腦島、雙側中央后回、雙側枕葉邊緣回和雙側楔葉，主要為涉及初級感知運動皮層。
進一步分析表明，在上述兩組間 DC 值存在明顯差異的腦區，SCH 患者組的 DC 值與其病程和 PANSS 評分存在相關性，見表 2。
表2
兩組間差異腦區中 DC 值與 SCH 患者臨床表現的相關性
Table2.
Correlations of DC value with clinical performance of SCH patients based on those regions with altered DC value comparing to control group
3 討論
研究發現 SCH 患者組主要執行控制網絡的大腦區域 DC 值增高，提示患者需要額外的大腦網絡連接才能完成原有的功能。Keedy 等[8]研究認為藥物治療在急性治療期可能抑制背外側前額皮層的活動。本研究對象為長病程的慢性患者，其雙側背外側前額皮層網絡活性增高，提示病程急性期和慢性期對 SCH 患者的腦功能網絡活動存在不同的影響。
研究中 SCH 患者與感知皮層相關的大腦區域 DC 值降低，如屬視覺空間網絡的雙側顳下回、屬初級視覺網絡的枕葉邊緣回、屬視覺聯合網絡的雙側楔葉以及屬感覺運動網絡的雙側中央后回。SCH 患者常見癥狀就是關系妄想，關系妄想多表現為對周圍人的表情的誤讀，這可能正是 SCH 患者感知皮層異常的外在表現。Woodward 等[9]的系統綜述研究也提示 SCH 患者的丘腦皮層腦網絡連接存在異常。
本研究中患者 PANSS 陽性癥狀評分只與左側枕葉邊緣回 DC 值相關，而 PANSS 陰性癥狀評分與大腦多個腦區 DC 值具有相關性，提示 SCH 患者陰性癥狀對患者大腦功能網絡的影響是廣泛的，治療相對困難。而急性期的 SCH 患者多以陽性癥狀為主，對大腦功能網絡區域的影響較局限，治療相對容易。
總之，SCH 患者存在區域腦功能網絡異常，首先提示初級感知皮層的異常，然后是特定區域功能的代償性增加，這可以在一定程度上解釋 SCH 的發病過程和臨床癥狀。但尚需擴大樣本，在首發未用藥 SCH 患者中進一步予以驗證。
引言
功能磁共振研究表明，精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是大腦功能網絡連接失常的一類疾病[1]。相比健康人群，SCH 患者主要是執行控制網絡和初級感知運動網絡存在異常[2-5]。而度中心度（degree centrality，DC）是代表大腦功能網絡的一個重要拓撲屬性[6]，是描述功能網絡節點重要性的度量指標。
DC 是在網絡分析中刻畫節點中心性的最直接的度量指標。一個節點的節點度越大，意味著這個節點的度中心性越高，該節點在網絡中就越重要。DC 值可用于識別腦功能網絡中的重要節點。網絡節點 DC 值的改變意味著該節點與其它節點之間的功能同步性出現異常。
本研究以服用抗精神病藥物的 SCH 患者和年齡、性別及教育程度相匹配的健康對照組為研究對象，采用靜息態功能磁共振成像技術（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI），對比 SCH 患者和健康對照組的腦功能網絡 DC 值差異，目的是探討 SCH 患者腦功能網絡連接中節點重要性的改變情況。
1 資料與方法
1.1 研究對象
SCH 患者組由兩名主治以上精神科醫生采用美國精神疾病診斷與統計手冊第四版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）定式檢查工具 DSM-Ⅳ 軸 Ⅰ 障礙定式訪談（患者版）（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorder/P，SCID-Ⅰ/P）對患者進行 SCH 的診斷。受試者入組標準：① 符合 DSM-Ⅳ SCH 診斷標準的患者；② 無抑郁、躁狂等其它精神疾病的患病史；③ 漢族，右利手；④ 患者均為慢性 SCH 患者，且在磁共振掃描前一周內服用劑量穩定的抗精神病藥物。排除標準：存在神經系統疾病史、腦外傷或物質濫用史。最終有 41 例 SCH 患者入組（男 30 例，女 11 例），年齡（42.07 ± 8.60）歲，受教育年限（11.51 ± 2.51）年。所有患者均接受陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的評估。
健康對照組為年齡、性別和教育程度與病例組相匹配的健康受試者。經主治以上精神科醫生采用 DSM-Ⅳ定式檢查工具 SCID-Ⅰ/P 對受試者進行精神疾病的診斷，選取無精神疾病、顱腦外傷、酒精和藥物依賴等既往病史及精神疾病家族史的受試者入組。所有受試者均為漢族，右利手；共 41 例（男 24 例，女 17 例），年齡（39.76 ± 7.45）歲，受教育年限（10.80 ± 2.84）年。
本研究經成都市第四人民醫院倫理委員會批準。所有參與實驗的受試者均被告知實驗目的及流程，并填寫知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 磁共振圖像采集
本研究數據采集地點為成都市電子科技大學信息醫學中心，采用的掃描設備為美國 GE 公司 DISCOVERY MR 750 3.0T 超導磁共振掃描儀和 8 通道相控陣正交線圈（8HRBARIN）。采用平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列采集靜息態功能圖像。掃描參數：2 000/30 ms（TR/TE），90° 翻轉角，矩陣 64 × 64，視野 24 cm × 24 cm，35 層，層厚 4 mm，掃描時間總共 8.5 min。整個掃描過程受試者保持靜息狀態，即閉上雙眼、不要睡著并且盡量不要思考。
1.2.2 數據預分析
首先采用 MRIcro 軟件對圖像數據進行格式轉換，考慮到機器穩定性和受試者適應環境，棄除前 5 個時間點。然后，使用 SPM 軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對余下 250 個時間點的靜息態數據進行預處理，步驟包括：時間校正，頭動校正，然后配準到標準蒙特利爾空間（Montreal Neurological Insititue，MNI）并重采樣為 3 mm × 3 mm × 3 mm 大小，以 6 mm 全寬半高（full-width at half maximum，FWHM）進行高斯平滑。然后進行去線性漂移，接著回歸 6 個頭動參數、白質和腦脊液信號，以及濾波處理（0.01～0.08 Hz），以減少低頻漂移并過濾高頻的生理噪聲。本研究中頭動控制標準為平移小于 1.5 mm 及旋轉角度小于 1.5°。
1.2.3 加權的度中心度計算
DC 計算公式為：DC(i)=∑rij，j=1
N，i ≠ j。其中，rij 為體素 i 和體素 j 的時間序列的皮爾遜相關系數，每一個相關系數對應一個 P 值，N 為全腦體素個數。為了避免虛假低相關的干擾，只有相關系數大于 0.25 的值才會被用來疊加計算[7]。單個體素的 DC 值反映該體素與全腦的功能整合情況。在全腦范圍內，對每一個體素計算其 DC 值，最后可得到基于體素水平的全腦 DC 圖譜。之后，再將每一個受試者的 DC 圖進行標準化處理（除以全腦均值），以除去個體差異。
1.2.4 統計學分析
兩組受試者的人口統計學資料采用 SPSS19.0 軟件進行雙樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗，P < 0.05 為差異有統計學意義。
為了檢測在靜息狀態下的 SCH 組與健康對照組全腦 DC 的差異，將受試者年齡、性別和受教育程度作為協變量，對兩組受試者的 DC 圖譜進行體素水平的組間雙樣本 t 檢驗。多重比對校正采用 FDR 校正（P < 0.05），團塊體素大于 23、通過多重比對校正的差異被認為具有統計學意義。
對于兩組間存在明顯 DC 差異的腦區，為考察 DC 值與患者病理特征間的相關性，在患者組中提取上述差異腦區的 DC 值，計算其與病程，PANSS 陽性癥狀、陰性癥狀，一般精神病理分量表評分及 PANSS 總評分之間的皮爾遜相關系數，控制變量為年齡、性別、受教育年限和藥物當量。P < 0.05 被認為具有相關性。
2 結果
2.1 一般資料和行為數據比較
兩組受試者男女性別比例、年齡及受教育程度的組間差異均無統計學意義（P>0.05）。SCH 組抗精神病藥物當量為（350.00 ± 165.69） mg，病程為（16.86 ± 9.09）年，PANSS 總分為（59.39 ± 11.69）分，其中陽性癥狀分量表評分為（11.93 ± 5.29）分，陰性癥狀分量表評分為（20.29 ± 6.22）分，PANSS 一般精神病理分量表評分為（27.17 ± 4.84）分。
2.2 磁共振數據分析結果
與健康對照組相比，SCH 患者 DC 值明顯升高和降低的腦區如表 1、圖 1 所示。
表1
SCH 組與健康對照組相比 DC 值存在明顯異常改變的腦區分布
Table1.
Regions with significant difference in DC value between SCH and healthy control groups
圖1
SCH 組 DC 值檢測結果
與健康對照組比較，紅色區域表示 SCH 組 DC 值明顯升高的腦區，藍色區域表示 SCH 組 DC 值明顯降低的腦區
Figure1. Results of DC value in the SCH groupCompared with the healthy control group, red areas indicates the regions of the brain with significantly elevated DC value, and blue areas represents the regions of the brain with significantly reduced DC value
由圖 1 和表 1 可以看出，相對于健康人群，SCH 患者 DC 值升高的腦區包括雙側內側額上回、雙側額下回三角部、雙側小腦后葉、雙側背外側前額皮層和左側頂葉，主要屬于執行控制網絡。而 DC 值降低的腦區包括雙側顳下回、雙側后腦島、雙側中央后回、雙側枕葉邊緣回和雙側楔葉，主要為涉及初級感知運動皮層。
進一步分析表明，在上述兩組間 DC 值存在明顯差異的腦區，SCH 患者組的 DC 值與其病程和 PANSS 評分存在相關性，見表 2。
表2
兩組間差異腦區中 DC 值與 SCH 患者臨床表現的相關性
Table2.
Correlations of DC value with clinical performance of SCH patients based on those regions with altered DC value comparing to control group
3 討論
研究發現 SCH 患者組主要執行控制網絡的大腦區域 DC 值增高，提示患者需要額外的大腦網絡連接才能完成原有的功能。Keedy 等[8]研究認為藥物治療在急性治療期可能抑制背外側前額皮層的活動。本研究對象為長病程的慢性患者，其雙側背外側前額皮層網絡活性增高，提示病程急性期和慢性期對 SCH 患者的腦功能網絡活動存在不同的影響。
研究中 SCH 患者與感知皮層相關的大腦區域 DC 值降低，如屬視覺空間網絡的雙側顳下回、屬初級視覺網絡的枕葉邊緣回、屬視覺聯合網絡的雙側楔葉以及屬感覺運動網絡的雙側中央后回。SCH 患者常見癥狀就是關系妄想，關系妄想多表現為對周圍人的表情的誤讀，這可能正是 SCH 患者感知皮層異常的外在表現。Woodward 等[9]的系統綜述研究也提示 SCH 患者的丘腦皮層腦網絡連接存在異常。
本研究中患者 PANSS 陽性癥狀評分只與左側枕葉邊緣回 DC 值相關，而 PANSS 陰性癥狀評分與大腦多個腦區 DC 值具有相關性，提示 SCH 患者陰性癥狀對患者大腦功能網絡的影響是廣泛的，治療相對困難。而急性期的 SCH 患者多以陽性癥狀為主，對大腦功能網絡區域的影響較局限，治療相對容易。
總之，SCH 患者存在區域腦功能網絡異常，首先提示初級感知皮層的異常，然后是特定區域功能的代償性增加，這可以在一定程度上解釋 SCH 的發病過程和臨床癥狀。但尚需擴大樣本，在首發未用藥 SCH 患者中進一步予以驗證。
