大腦的功能網絡會隨腦發育、病變、衰老等時間過程改變。現有針對個體間腦功能網絡變化的差異（或相似）度量大都是用于評估網絡的靜態特性的，不適用于評估腦功能網絡沿時間軸發生的大跨度、大規模的演變而形成的動態特性。本文提出了一種用于度量腦網絡動態相似性的動態網絡相似度（DNS）指標。該指標通過結合動態網絡的演化和結構特征進行相似度度量。通過四組具有不同演化和結構特征（變化幅度、變化趨勢、連接強度分布、連接強度跨度）的模擬動態網絡驗證了DNS指標的性能。此外，還使用了一組采用經顱直流電刺激（tDCS）治療的13名中風患者之間腦功能網絡的真實數據對DNS指標進行了檢驗，并與傳統靜態網絡相似度方法作了比較。結果表明DNS指標與模擬動態網絡的變化幅度、變化趨勢、連接強度分布、連接強度跨度均顯著相關。使用DNS指標，可以發現中風患者在tDCS治療前后運動網絡的動態演變具有較強相似性；而利用傳統靜態網絡相似度則不能反映這一動態特性，所得到的患者子組間的相似度結果在治療前與治療后差異較大。實驗結果表明，DNS指標能夠較準確地反映動態網絡的演化及結構特性，具有較強的魯棒性。這一新指標克服了傳統靜態網絡相似度度量方法缺乏總體評估時序腦功能數據能力的缺點。
引用本文： 何勇權, 張利, 房珊, 曾雅琴, 楊威, 陳衛東, 邵玉玲, 程瑞動, 葉祥明, 徐冬溶. 腦功能網絡的動態相似度計算與度量. 生物醫學工程學雜志, 2022, 39(2): 237-247. doi: 10.7507/1001-5515.202103079 復制
引言
磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）作為一種非侵入性的成像方式，如今已經被廣泛地應用于人類大腦的認知、心理、功能、臨床神經和精神科學的研究[1-2]。腦功能網絡作為一種基于圖論的網絡模型刻畫大腦功能結構的研究手段，通常將腦區視為網絡節點，腦區之間的功能連接（functional connectivity，FC）視為網絡節點之間的邊，FC強度作為邊的值[3-5]。目前，基于圖論和網絡分析的研究方法已被研究者們廣泛應用于腦功能網絡的屬性分析[4-8]。
大多數功能性障礙疾病，例如中風、阿爾茲海默癥、精神分裂癥等，會伴隨著個體的腦功能網絡結構變化[4,9-11]。以往研究中針對功能網絡之間的結構相似度度量有宏觀和微觀兩種角度。宏觀角度通常側重于對網絡整體屬性如小世界、譜相似度等的相似度度量[4,12-13]，反映了網絡的總體拓撲形態但忽略了其細節上的變化，例如不關注網絡之間的節點或邊是否相對應。此外，宏觀方法往往具有一定偏向性，通常需要結合多種方法才能完整地反映網絡特性。研究者首先需要分析網絡的主要特征，再結合這些主要特征進行網絡相似度的判斷，其計算復雜度較高[14]。微觀方法，例如Dice系數和Jaccard系數等，通常更關注網絡的細節差異且計算較為簡便，其根據兩個靜態網絡之間共同存在的FC的數量衡量其相似度[15]。然而，由于上述方法往往需要對FC設定合適的閾值將個體的功能網絡轉化為二值網絡再進行度量[12,16]，不僅會丟失很多有用信息，例如FC強度等，也會引入不必要的誤差，例如武斷地將負強度的FC視為不存在。因此，前述方法可能導致網絡刻畫的精確性降低，并錯誤解讀已被過往研究證明具有神經生物學意義的FC的醫學臨床意義[17-19]。
此外，由于大腦功能高度復雜，功能網絡具有高度動態變化特性。例如，Ng等[13]發現隨著年齡的增長，健康老年人默認網絡和執行控制網絡內部FC顯著減小，而網絡間的FC則先減弱后增強。但是傳統的網絡相似度計算方法的研究對象均為靜態網絡，無法刻畫腦發育、腦病變、腦老化等大腦功能網絡動態演變行為，難以給出其全局描述。另一方面，靜態分析的樣本來自于個體生命歷程中的某些單個時間點，因此存在較大隨機性，可重復性較差，該情況在fMRI研究中并不少見。此外，雖然現有的動態功能連接分析也是一種衡量腦功能動態連接特性的手段[9,20-22]，但是該方法依賴于分別對動態功能網絡的不同特征進行比較；Wang等[14]曾提出動態網絡的相似度度量，但也僅是給出單個動態網絡各時間點上的靜態網絡之間的相似度矩陣。因此，上述方法均無法給出綜合的、精確的多個動態網絡之間的相似程度，并且僅局限于對個體生命歷程中某個微觀時間段的研究，不太適用于腦發育、衰老等宏觀過程。
綜上所述，當前需要一套綜合的、通用于描述微觀及宏觀過程的動態網絡演變的比較研究的度量方法，為研究者們針對個體之間的動態功能網絡差異的研究提供量化的理論證據，為揭示大腦的工作和演化機制提供有效手段。此外，研究者經常需要基于大數據獲得某類患者腦網絡的標準康復過程，通過比較患者與標準康復過程的相似度，從而定量評估患者的康復情況等。然而，由于過往的康復指標往往針對患者在單個時間節點上的康復狀況進行評估，無法做到對治療過程的全局描述。動態網絡相似度指標的提出有望在未來建立一個新的動態康復標準，對治療療效、患者康復趨勢進行統一的量化評估。基于上述訴求，本文提出了一種用于定量評估動態網絡相似度的指標——動態網絡相似度（dynamic network similarity，DNS），并采用模擬數據和中風患者的fMRI影像數據對該指標的各項性能進行了定量化評估和驗證。本文提出基于動態腦網絡的相似度度量是一個創新指標，尚未見有類似目的的度量指標可做對比實驗，因此本文采用了傳統靜態網絡相似度作定性對比，以檢驗本方法的有效性。
1 方法與材料
1.1 傳統靜態網絡相似度指標
本文選擇了前文提到的幾種具有代表性的微觀（Dice系數、Jaccard系數）和宏觀（譜相似度）的傳統靜態網絡相似度指標與DNS指標進行對比分析。
1.1.1 Dice系數
Dice系數由Dice在1945年提出，如今被廣泛應用于腦網絡相似度度量[23-24]。兩個網絡A和B的Dice系數計算公式如下：
 |
其中，A和B分別代表網絡A、B各自邊的集合，豎線算子|·|表示一個集合中元素的個數。
1.1.2 Jaccard系數
Jaccard系數計算公式如下[25]：
 |
豎線算子|·|表示一個集合中元素的個數。相較于Dice系數，Jaccard系數更加符合距離的幾何性質，即三個集合（如A、B、C）之間的距離D滿足三角不等式，即[26]：
 |
其中
，因此從該角度來說，Jaccard系數更加適合作為距離（相似度）的度量。
1.1.3 譜相似度
譜相似度（spectra similarity，SS）是一種宏觀的相似度指標，其基于靜態網絡的特征譜進行相似度度量，能夠全局性地反映靜態網絡之間的相似度。具體而言，對于兩個網絡的鄰接矩陣MA和MB，分別計算其標準化拉普拉斯矩陣 
的所有n個特征值 
、
（標準化拉普拉斯矩陣L的第i個最大特征值），其中D為對角矩陣，對角元素為對應節點的度數，M為鄰接矩陣，則網絡之間的歸一化譜距離（spectra distance，SD）定義為[27]：
 |
因此基于譜距離定義譜相似度為：
 |
上述傳統相似度指標值域均為0～1，0代表完全不相似，1代表完全相同。
1.2 動態網絡相似度和DNS指標
1.2.1 動態網絡及其特征
假定網絡A的拓撲結構沿時間軸隨機改變（見圖1a），形成動態網絡A。網絡可以被量化成鄰接矩陣（見圖1b），矩陣元素1和0分別代表該行與列對應的節點之間有或者無連接（若為加權圖，則元素值代表連接強度）。
圖1
大腦網絡模擬演變模型
a. 網絡
a. network
本研究中，我們將動態網絡的特征分為結構和演化兩個部分。其中，結構可分為網絡的連接強度分布和連接強度跨度兩個因素，連接強度分布為網絡連接的強弱分布形態，是對網絡拓撲結構中連接的相對強弱分布的總體定性化描述；連接強度跨度為網絡連接的強弱跨度，是對網絡連接強度規模的定量化數值描述。演化可分為網絡內邊的強度變化趨勢和變化幅度兩個因素。我們認為結構和演化均相似的兩個動態網絡是完全相似的。
1.2.2 DNS指標
Pearson相關系數是一種判斷兩組數據關聯性強弱的度量，可用于評估不同網絡之間的靜態連接分布的相似度[28]以及網絡的時間序列之間隨時間的變化趨勢一致性（相似度）等。基于Pearson相關系數的上述性質，本文嘗試采用一種基于Pearson相關系數的方法來度量動態網絡連接強度分布和變化趨勢特征的相似度。首先分別將待度量的兩個動態網絡在各個時間點上的靜態網絡鄰接矩陣均按行或按列重構成向量形式，其次將每個時間點上的向量沿時間串聯成一條長向量V。此時，長向量V中顯然既包含了該動態網絡在各個時間點上的結構信息，又包含了在各個時間點之間變化的演化信息。因此，計算這兩個向量的Pearson相關系數就可以對兩個動態網絡的動態結構和演化相似度進行較全面的度量：
 |
其中 
和 
分別為兩個長向量VA和VB內的元素。此外，雖然Pearson相關系數可以很好地度量兩組數據之間波動趨勢的一致性，但它對波動幅度并不敏感。因此，長向量VA和VB之間的Pearson相關系數僅能用于綜合度量兩個網絡之間連接強度分布和變化趨勢的相似性。由于標準差可以度量數據的波動幅度，因此我們使用兩條長向量的標準差的比值來度量兩個動態網絡連接強度跨度和變化幅度的相似程度。隨后，與Chouakria等[29]在時間序列相似度研究中的做法類似，我們將上述兩項特征度量因子（Pearson相關系數、標準差）的乘積作為對動態網絡演化和結構特征相似度的綜合度量，即DNS指標，并將其歸一化至0～1之間。則動態網絡A、B的DNS指標可表示為：
 |
其中，
為長向量V所有元素的標準差。DNS指標的值域為0～1，值越大則相似性越強，小于0.5時表示相似性較弱，0.5表示中等相似性，大于0.5時表示相似性較強。
1.3 基于模擬數據的DNS指標性能測試
本文設計了四組模擬數據實驗，以評估DNS指標對動態網絡結構和演化相似性度量的準確性及其對噪聲影響的魯棒性。所有模擬數據及測試均采用Matlab（MathWorks，美國）代碼實現。
首先生成兩個節點完全相同的初始網絡，分別記作網絡1和網絡2，節點間邊的情況以及初始強度由具體實驗而定。隨后，對網絡的每條邊的值均施加隨時間的變化量以得到兩個動態網絡，其值記為F(t)：
 |
其中，
為邊的初始強度，
為其隨時間變量t的變化函數，ε為高斯噪聲項。實際上，MRI影像數據中的噪聲為Rician噪聲，但是當其信噪比≥3時，可以逼近認為是高斯噪聲[30]。因此，為簡化問題起見，我們假設邊的擾動噪聲是高斯的。
本研究中將噪聲強度分成三個等級，分別為N(0, 0.1)、N(0, 0.01)、N(0, 0.001)，數據的信噪比可做如下估算。
信號的信噪比被定義為[31]：
 |
其中，
為信號平均功率，
為噪聲平均功率。在下述實驗中，
的數量級均約為1，因此可認為信號平均功率約為1。因此，對于平均功率分別為0.1、0.01、0.001的高斯噪聲，數據的信噪比分別約為10、20、30 dB。
上述每個動態網絡都設置了10個網絡節點和10個時間點。
1.3.1 演化相似測試
我們通過控制動態網絡之間的結構相同，改變對應邊的變化函數，以研究DNS指標對動態網絡演化相似度度量的性能。
首先令網絡1、網絡2均為全連接、初始時刻連接強度分布一致，且均在?1～1之間，以控制結構相同。隨后，使得網絡1、網絡2中第i條對應邊的變化函數f1i(t)、f2i(t)分別為：
 |
 |
其中，a1i、a2i為各自變化函數的振幅，φ1i、φ2i為其相位。我們將兩個變化函數的振幅比 
作為網絡1和網絡2的變化幅度差異，相位差 
作為變化趨勢差異。
實驗1：為了探究變化幅度差異對DNS指標的影響，我們令Δφ為0，改變振幅比λ，使其在0～1之間隨機取值，計算其DNS指標。
實驗2：為了探究變化趨勢差異對DNS指標的影響，令λ為1，改變相位差Δφ，使其在0～π之間隨機取值，計算其DNS指標。
1.3.2 結構相似測試
同樣的，我們首先使得動態網絡1、動態網絡2的結構和演化完全相同。隨后，通過改變不同網絡的結構范式，研究DNS指標在結構相似測量中的性能。
實驗3：為了探究連接強度分布差異對DNS指標的影響，對網絡2的邊施加高斯噪聲擾動，以模擬逐漸破壞兩個網絡之間的連接強度分布相似性。擾動的噪聲方差α在0～1之間隨機取值，計算其DNS指標。
實驗4：為了度量連接強度跨度差異對DNS指標的影響，將網絡2的連接強度值變為初始值的β倍，以改變網絡的強度跨度，β 在0～1之間隨機取值，同時計算DNS值。
上述實驗均重復200次，計算DNS指標與各變量（λ值、Δφ值、α值、β值）之間的Pearson相關性，以及線性回歸的殘差平方和（residual sum of square，RSS）。
1.4 基于真實數據的DNS指標與傳統相似度方法的比較
1.4.1 真實影像數據
為了測試本文新方法在真實世界中的有效性，我們從本研究組過往研究項目積累的腦影像數據庫中隨機選取了一批經多個時間點采集的真實中風患者的fMRI腦影像數據作為測試素材，嘗試利用DNS指標驗證所有中風患者在經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）治療前后腦網絡的一致性演變。該批數據來自于一項中風患者康復研究，采集于浙江省人民醫院，其中包含13名年齡18～70歲的中風患者在tDCS治療前后的靜息態fMRI數據，所有被試均簽署了知情同意書。
1.4.2 數據處理
為了減少病灶影響，部分被試影像被左右翻轉，使得病灶統一位于同側（左側）半腦[32-33]。我們使用Data Processing Assistant for Resting-state fMRI（DPARSF，http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）對數據進行了預處理。具體包括：時間層校正；頭動校正（剔除標準：平動 > 3 mm或轉動 > 3°，2名被試被剔除，最后入組為剩余11人的數據）。空間標準化至EPI大腦模板；平滑（半高寬為6 mm的高斯平滑核）；濾波（0.01～0.08 Hz）。
由于中風患者通常伴隨著運動功能障礙，我們基于以往的研究選取大腦20個運動相關的感興趣區（region of interest，ROI）作為種子區，每個種子區是一個半徑為6 mm的球狀區域（見表1）[4]。計算各ROI的fMRI時間序列之間的Pearson相關系數作為FC強度并得到FC矩陣，并利用Fisher-Z變換使其轉換為滿足正態分布的zFC圖。為了適用于部分傳統靜態網絡相似度方法（Dice系數、Jaccard系數），對FC矩陣設定適當的閾值（Pearson相關顯著性檢驗P = 0.05，經Bonferroni校正）使其二值化[6,34-35]。
表1
實驗中選取的20個皮質運動網絡感興趣區
Table1.
Twenty regions of interest in the cortical motor-related network
1.4.3 數據分析
我們將所有被試治療前后的zFC圖進行配對樣本t檢驗（N = 30），得到治療前后變化顯著的FC，并將其構成的功能網絡作為研究對象網絡。該功能網絡將在治療前后沿時間維度串聯成待研究的動態功能網絡。由于本研究是利用真實數據多方面檢驗DNS指標性能的驗證性實驗，而非利用DNS指標進行某個臨床疾病研究的應用性實驗，因此我們采用了寬松閾值P < 0.05（未經校正）以得到較多變化顯著的FC構成待研究網絡，使其規模更大、更具普遍性。
為了驗證DNS指標能夠反映出該動態功能網絡在同類型被試群體中已知的一致性演變，我們將經tDCS治療的被試隨機分為容量相當、年齡性別等條件相當的兩個子組：tDCS_1組（6人）和tDCS_2組（5人），并計算子組之間兩兩被試之間動態功能網絡的DNS指標。需要說明的是，雖然各組被試人數不多，但由于本研究的對象為子組之間的各被試間相似度指標，因此實際會得到30個（6 × 5）相似度值樣本，統計力度（statistical power）足夠用于統計分析。由于傳統靜態網絡相似度指標無法直接針對動態網絡進行度量，為了便于與DNS指標對比分析，本文首先計算被試間動態功能網絡分別在治療前、后兩個時間點上的靜態相似度，將兩個時間點上的傳統靜態相似度均值作為對被試間動態網絡相似度的綜合度量。
為了判斷上述指標能否反映出該動態功能網絡在子組間的較強相似度（相似度 > 0.5），對上述相似度值進行單樣本Wilcoxon符號秩檢驗。此外，為了探究基于傳統靜態網絡相似度方法在被試治療前、后的兩次度量結果是否一致，對被試治療前、后功能網絡的傳統相似度指標進行配對樣本Wilcoxon符號秩檢驗。最后，對上述各指標下所得的組間相似度值均做Bootstrap分析，進行10 000次有放回抽樣，計算其均值的概率分布及其95%置信區間，以研究DNS指標與傳統靜態相似度計算結果的區別。
1.4.4 效應量分析
由于上述差異檢驗僅能夠判斷兩組數據之間是否存在顯著差異，無法評估這個統計量作用力的強度和差異，且其結果往往受到樣本量的影響。若樣本量過大，容易檢測出微小而無實際意義的差異。為了量化評估上述統計量的作用力強度和實際差異，通常需要進行效應量（effect size）的計算。常見的差異類效應量有Cohen效應量、Hedges效應量、Glass效應量等[36]。本文選取最為常用的Cohen效應量d對上述差異統計結果進行分析：
 |
 |
其中，
、
分別為各組變量均值；n1、n2分別為各組的樣本量；s1、s2分別為各組的標準差。效應量d = 1表示組間差異為一倍標準差，d = 2則為兩倍標準差。一般而言，d = 0.2以下為較小效應；d = 0.5左右為中等效應；d = 0.8及以上為較大效應[36]。
2 結果
2.1 模擬數據測試
對于DNS指標的模擬數據實驗，在三種等級高斯噪聲N(0, 0.1)、N(0, 0.01)、N(0, 0.001)的影響下，動態網絡1、動態網絡2之間的DNS值與其變化幅度比值λ均呈正相關（分別為r = 0.96，P < 0.001；r = 0.98，P < 0.001；r = 0.98，P < 0.001）；與變化趨勢差異Δφ呈負相關（分別為r = ? 0.97，P < 0.001；r = ? 0.98，P < 0.001；r = ? 0.98，P < 0.001）；與α呈負相關（分別為r = ? 0.89，P < 0.001；r = ? 0.91，P < 0.001；r = ? 0.92，P < 0.001）；與β呈正相關（分別為r = 0.98，P < 0.001；r = 0.99，P < 0.001；r = 0.99，P < 0.001）。此外，上述實驗中，隨著噪聲強度的減小，DNS指標與各變量線性回歸的RSS變化均不明顯（見圖2）。
圖2
動態網絡模擬結果
a. 在三種不同噪聲水平下，DNS與
a. at the three levels of noise, the DNS was positively correlated with
2.2 中風患者治療前后功能網絡演變分析
對于被試治療前后發生顯著變化的FC構成的功能網絡（下面簡稱“運動網絡”）（見圖3），分別得到其子組間兩兩被試運動網絡的DNS指標以及利用傳統靜態網絡指標對動態網絡相似度的度量結果（見圖4）。單樣本Wilcoxon符號秩檢驗結果顯示，子組間兩兩被試運動網絡之間的DNS指標顯著大于0.5（z = 4.68，P < 0.001，d = 1.77）；Dice系數和SS顯著大于0.5（Dice系數：z = 4.06，P < 0.001，d = 0.97； SS：z = 2.73，P = 0.006，d = 0.59），而Jaccard系數則差異不明顯（z = ? 0.87，P = 0.387，d = ? 0.11）。對于子組被試之間靜態運動網絡的傳統相似度，其治療前和治療后結果的配對樣本Wilcoxon符號秩檢驗結果表明，各傳統靜態網絡相似度結果均在治療前后存在顯著差異（Dice系數：z = ? 3.74, P < 0.001，d = ? 1.12；Jaccard系數：z = ? 3.64, P = 0.002，d = ? 1.01；SS：z = ? 3.15, P = 0.002，d = ? 0.96）。此外，Bootstrap分析結果顯示，動態運動網絡子組間DNS值位于較高相似性區間（95%置信區間：0.65～0.72）；子組間運動網絡的各傳統靜態相似度區間普遍在治療后減小（95%置信區間分別為：治療前Dice系數：0.68～0.77，治療后Dice系數：0.47～0.61；治療前Jaccard系數：0.52～0.64，治療后Jaccard系數：0.33～0.47；治療前SS指標：0.64～0.75，治療后SS指標：0.40～0.58）（見圖5）。
圖3
中風患者tDCS治療前后FC差異
圖中紅點為20個運動相關的ROI，藍線代表中風患者在治療前后發生顯著變化（
the red nodes are 20 motor related ROIs, and the blue lines represents those changes of functional connectivity with a significance (
圖4
中風患者子組被試間動態運動網絡的相似度（“+”為離 群值）
Figure4.
Similarity of dynamic motor network between the stroke subgroups (the ‘+’ is an outlier)
圖5
中風患者子組間運動網絡的DNS指標與Dice系數、Jaccard系數和SS的Bootstrap分析
圖中藍線代表運動網絡DNS指標的概率密度分布；紅線和綠線分別代表運動網絡的傳統靜態網絡相似度指標在治療前、后的概率密度分布。其中，DNS指標均值的95%置信區間為（0.65，0.72）；治療前后的Dice系數的95%置信區間分別為（0.68，0.77）、（0.47，0.61），Jaccard系數的95%置信區間分別為（0.52，0.64）、（0.33，0.47），SS的95%置信區間分別為（0.64，075）、（0.40，0.58）。由此可見，DNS指標的均值區間大于0.5，而治療后的傳統靜態網絡相似度結果均較治療前減小
Figure5. Bootstrap analyses of DNS, Dice coefficient, Jaccard coefficient and SS of motor network between the stroke subgroupsthe blue line represents the probability density of the DNS of motor network; the red line and green line represent the probability density of indices of the traditional static network similarity of the motor network before and after treatment respectively. The 95% confidence interval of the mean of the DNS was (0.65, 0.72); before and after treatment, Dice coefficient were (0.68, 0.77) and (0.47, 0.61) respectively, Jaccard coefficient were (0.52, 0.64) and (0.33, 0.47) respectively, and SS were (0.64, 0.75) and (0.40, 0.58) respectively. The interval of the mean of the DNS was greater than 0.5, whereas all the traditional static network similarity indices indicated a change of becoming less similar after the treatment
3 討論
本研究基于動態腦網絡的演化和結構兩種特征提出一種用于計算動態網絡相似度的DNS指標。我們利用模擬數據和中風患者的真實數據驗證該指標性能，并與傳統靜態網絡相似度計算方法進行對比。結果表明，DNS指標能夠較準確地反映動態網絡的演化及結構相似特性，同時彌補了傳統靜態網絡相似度方法僅能針對單一靜態時間點度量且可重復性較低的不足，并能在常規噪聲水平下保持魯棒性。DNS指標或許可以為腦網絡演變相似性的定量研究提供判斷依據。
在模擬數據實驗1中，我們發現DNS值與λ呈正相關。具體而言，當動態網絡之間的變化幅度相同即λ為1時，其DNS值約為1，表明此時動態網絡之間的結構和演變行為完全趨同；當λ趨近于0即動態網絡之間的變化幅度失去同步性，DNS指標逐漸減小并分別趨近于0.8。實驗2中，動態網絡之間的DNS值與Δφ呈負相關。當動態網絡之間演化的相位差Δφ為0時，DNS指標約為1，表明其變化趨勢同步。隨著Δφ增大，動態網絡之間的同步性被打亂，導致DNS指標逐漸減小并趨近于0.6。上述結果分別體現了DNS指標對動態網絡變化幅度、變化趨勢的敏感性。值得注意的是，在上述實驗中，隨著變化幅度和變化趨勢相似度的減小（λ趨近于0、Δφ趨近于π），DNS值分別趨近0.8和0.6而非0，這應當是由于DNS指標不僅包含對動態網絡演化特征的度量，還包含對其他特征的度量所致，這從結構實驗3、4中也可得出。DNS值與擾動噪聲方差α呈負相關，與連接強度跨度比值β呈正相關，即隨動態網絡之間的連接強度分布相似被破壞（α增大）或連接強度跨度差異增大（β減小），DNS值分別逐漸減小至0.65和0.7左右。這表明DNS指標對網絡的連接強度分布、連接強度跨度相似度具有高度敏感性。此外，在上述所有實驗中，DNS指標的RSS受噪聲強度變化的影響不明顯。由此可見，DNS指標對噪聲具有較強的魯棒性。綜上所述，DNS指標可以從多個不同的角度較為全面地反映出動態網絡的特征，準確地評估動態網絡之間的相似性。
在經tDCS治療的中風患者的運動網絡動態相似度研究中，我們發現患者子組間動態運動網絡的DNS值顯著大于0.5，并且其效應量大于0.8，為大效應。與此同時，Bootstrap分析得出DNS指標均值的95%置信區間亦大于0.5。這些結果表明運動網絡在經tDCS治療的中風患者人群中的演變具有較為可信的一致性。值得注意的是，由于運動網絡是由中風患者在治療前后發生顯著變化的FC構成，因此上述結果也驗證了DNS指標能夠準確反映中風患者之間FC的實際變化趨勢一致性。而基于Jaccard系數得到的子組間動態網絡相似度大小與0.5無顯著差異；SS雖然顯著高于0.5但僅具有中等效應，表明傳統靜態相似度并不一定能夠反映出子組間動態運動網絡的動態一致性。從公式（1）~（6）以及對這些公式的相應討論可以看到，上述能力缺陷很大程度上是由于傳統靜態相似度通常只能夠對網絡的結構相似度進行度量。實際上，本項研究中子組間動態運動網絡之間的一致性主要體現在其演化特征。而由于個體實際存在結構上的差異，動態網絡之間的整體拓撲結構往往并不相近。因此，在本項研究中，DNS指標較傳統靜態相似度指標更完整地反映了動態運動網絡的一致性。此外，具有啟發意義的是，該結果指示了一種可能性，即或許能夠依據動態網絡之間的DNS值以及其中一個網絡的變化趨勢，推測出其他網絡的大致變化趨勢。但是，我們采用傳統的靜態網絡相似度方法得到的中風患者子組間的運動網絡相似度結果，在治療前與治療后兩個時間點上存在較大差異。由此可見，即便對于同一對個體，傳統靜態網絡相似度方法雖然可以度量其在某一給定時間點上的相似性，但在不同時間點上仍可能得到截然不同的度量結果。此時，傳統靜態網絡相似度則無法為不同患者病程中存在的改變（例如治療期間腦網絡的變化）的一致性提供有效評估手段。相反，利用DNS指標則可以整合多個時間點的網絡變化信息，得到統一的、全面的動態網絡相似度度量結果，提供較準確的刻畫腦網絡沿患者病程時間軸變化特性的方法。需要說明的是，雖然在上述指標的對比實驗中，不同相似度指標的度量對象分別為原始動態網絡（DNS指標、譜相似度）和二值動態網絡（Dice系數、Jaccard系數），但二者均來源于同一動態網絡數據，因此具有可比性。另一方面，對原始網絡的二值化也正體現出相應的傳統指標會忽略網絡連接強度等有效信息這一缺點。
此外，本研究也存在一些局限。第一，該指標要求動態網絡之間在各時間點上一一對應，這對數據的要求較高。因此，需要進一步研究該指標如何在時間點不完全對應情況下的容錯和擴展應用。第二，DNS指標默認網絡中所有邊均處于同等地位（或重要性），即對網絡的相似度貢獻權重相同。而實際上，網絡中與度中心性高的節點相連的邊往往有著更高的重要性[37]。未來的研究則需探究邊的地位對相似度的影響。第三，由于DNS指標是一種新的基于動態網絡提出的相似度指標，尚缺乏已有的對應指標可進行對比實驗，因此未來還應當通過更多的實驗和應用進一步驗證該指標的實用性。
4 結論
綜上所述，本文提供了一種新的用于評估動態網絡之間相似度的DNS指標，并采用模擬數據和真實數據中對DNS指標進行了驗證和評估。通過與傳統靜態網絡相似度方法的比較發現，DNS指標能夠準確地刻畫動態網絡的不同特征，并且較傳統靜態網絡相似度方法能夠更為統一和全面地提供網絡之間的動態一致性度量。DNS指標實現了對網絡動態變化信息的整合，提供了一種整體的動態網絡變化評估手段，彌補以往指標僅能描述單個網絡屬性變化的片面性。將來，還應當通過更多的數據集來錘煉和驗證DNS指標的通用性，并根據實際研究目的與需求對該指標進行進一步優化。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：何勇權負責算法實施和改進、數據處理與分析以及論文撰寫；張利和房珊負責臨床病人管理和招募及影像學數據收集；曾雅琴負責實施經顱直流電刺激；楊威和邵玉玲負責患者入組篩選和評估；程瑞動和葉祥明負責臨床和實驗過程指導和監督；陳衛東負責臨床實驗設計和數據分析合作；徐冬溶負責理論提出、方案設計、模型設計和改進、實驗和數據分析指導以及論文撰寫。
倫理聲明：本研究通過了浙江大學醫學院附屬第二醫院人體研究倫理委員會的審批（批文編號：（2017年度）倫審研第（120）號）。
引言
磁共振功能成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）作為一種非侵入性的成像方式，如今已經被廣泛地應用于人類大腦的認知、心理、功能、臨床神經和精神科學的研究[1-2]。腦功能網絡作為一種基于圖論的網絡模型刻畫大腦功能結構的研究手段，通常將腦區視為網絡節點，腦區之間的功能連接（functional connectivity，FC）視為網絡節點之間的邊，FC強度作為邊的值[3-5]。目前，基于圖論和網絡分析的研究方法已被研究者們廣泛應用于腦功能網絡的屬性分析[4-8]。
大多數功能性障礙疾病，例如中風、阿爾茲海默癥、精神分裂癥等，會伴隨著個體的腦功能網絡結構變化[4,9-11]。以往研究中針對功能網絡之間的結構相似度度量有宏觀和微觀兩種角度。宏觀角度通常側重于對網絡整體屬性如小世界、譜相似度等的相似度度量[4,12-13]，反映了網絡的總體拓撲形態但忽略了其細節上的變化，例如不關注網絡之間的節點或邊是否相對應。此外，宏觀方法往往具有一定偏向性，通常需要結合多種方法才能完整地反映網絡特性。研究者首先需要分析網絡的主要特征，再結合這些主要特征進行網絡相似度的判斷，其計算復雜度較高[14]。微觀方法，例如Dice系數和Jaccard系數等，通常更關注網絡的細節差異且計算較為簡便，其根據兩個靜態網絡之間共同存在的FC的數量衡量其相似度[15]。然而，由于上述方法往往需要對FC設定合適的閾值將個體的功能網絡轉化為二值網絡再進行度量[12,16]，不僅會丟失很多有用信息，例如FC強度等，也會引入不必要的誤差，例如武斷地將負強度的FC視為不存在。因此，前述方法可能導致網絡刻畫的精確性降低，并錯誤解讀已被過往研究證明具有神經生物學意義的FC的醫學臨床意義[17-19]。
此外，由于大腦功能高度復雜，功能網絡具有高度動態變化特性。例如，Ng等[13]發現隨著年齡的增長，健康老年人默認網絡和執行控制網絡內部FC顯著減小，而網絡間的FC則先減弱后增強。但是傳統的網絡相似度計算方法的研究對象均為靜態網絡，無法刻畫腦發育、腦病變、腦老化等大腦功能網絡動態演變行為，難以給出其全局描述。另一方面，靜態分析的樣本來自于個體生命歷程中的某些單個時間點，因此存在較大隨機性，可重復性較差，該情況在fMRI研究中并不少見。此外，雖然現有的動態功能連接分析也是一種衡量腦功能動態連接特性的手段[9,20-22]，但是該方法依賴于分別對動態功能網絡的不同特征進行比較；Wang等[14]曾提出動態網絡的相似度度量，但也僅是給出單個動態網絡各時間點上的靜態網絡之間的相似度矩陣。因此，上述方法均無法給出綜合的、精確的多個動態網絡之間的相似程度，并且僅局限于對個體生命歷程中某個微觀時間段的研究，不太適用于腦發育、衰老等宏觀過程。
綜上所述，當前需要一套綜合的、通用于描述微觀及宏觀過程的動態網絡演變的比較研究的度量方法，為研究者們針對個體之間的動態功能網絡差異的研究提供量化的理論證據，為揭示大腦的工作和演化機制提供有效手段。此外，研究者經常需要基于大數據獲得某類患者腦網絡的標準康復過程，通過比較患者與標準康復過程的相似度，從而定量評估患者的康復情況等。然而，由于過往的康復指標往往針對患者在單個時間節點上的康復狀況進行評估，無法做到對治療過程的全局描述。動態網絡相似度指標的提出有望在未來建立一個新的動態康復標準，對治療療效、患者康復趨勢進行統一的量化評估。基于上述訴求，本文提出了一種用于定量評估動態網絡相似度的指標——動態網絡相似度（dynamic network similarity，DNS），并采用模擬數據和中風患者的fMRI影像數據對該指標的各項性能進行了定量化評估和驗證。本文提出基于動態腦網絡的相似度度量是一個創新指標，尚未見有類似目的的度量指標可做對比實驗，因此本文采用了傳統靜態網絡相似度作定性對比，以檢驗本方法的有效性。
1 方法與材料
1.1 傳統靜態網絡相似度指標
本文選擇了前文提到的幾種具有代表性的微觀（Dice系數、Jaccard系數）和宏觀（譜相似度）的傳統靜態網絡相似度指標與DNS指標進行對比分析。
1.1.1 Dice系數
Dice系數由Dice在1945年提出，如今被廣泛應用于腦網絡相似度度量[23-24]。兩個網絡A和B的Dice系數計算公式如下：
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其中，A和B分別代表網絡A、B各自邊的集合，豎線算子|·|表示一個集合中元素的個數。
1.1.2 Jaccard系數
Jaccard系數計算公式如下[25]：
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豎線算子|·|表示一個集合中元素的個數。相較于Dice系數，Jaccard系數更加符合距離的幾何性質，即三個集合（如A、B、C）之間的距離D滿足三角不等式，即[26]：
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其中，因此從該角度來說，Jaccard系數更加適合作為距離（相似度）的度量。
1.1.3 譜相似度
譜相似度（spectra similarity，SS）是一種宏觀的相似度指標，其基于靜態網絡的特征譜進行相似度度量，能夠全局性地反映靜態網絡之間的相似度。具體而言，對于兩個網絡的鄰接矩陣MA和MB，分別計算其標準化拉普拉斯矩陣 的所有n個特征值 、（標準化拉普拉斯矩陣L的第i個最大特征值），其中D為對角矩陣，對角元素為對應節點的度數，M為鄰接矩陣，則網絡之間的歸一化譜距離（spectra distance，SD）定義為[27]：
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因此基于譜距離定義譜相似度為：
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上述傳統相似度指標值域均為0～1，0代表完全不相似，1代表完全相同。
1.2 動態網絡相似度和DNS指標
1.2.1 動態網絡及其特征
假定網絡A的拓撲結構沿時間軸隨機改變（見圖1a），形成動態網絡A。網絡可以被量化成鄰接矩陣（見圖1b），矩陣元素1和0分別代表該行與列對應的節點之間有或者無連接（若為加權圖，則元素值代表連接強度）。
圖1
大腦網絡模擬演變模型
a. 網絡
a. network
本研究中，我們將動態網絡的特征分為結構和演化兩個部分。其中，結構可分為網絡的連接強度分布和連接強度跨度兩個因素，連接強度分布為網絡連接的強弱分布形態，是對網絡拓撲結構中連接的相對強弱分布的總體定性化描述；連接強度跨度為網絡連接的強弱跨度，是對網絡連接強度規模的定量化數值描述。演化可分為網絡內邊的強度變化趨勢和變化幅度兩個因素。我們認為結構和演化均相似的兩個動態網絡是完全相似的。
1.2.2 DNS指標
Pearson相關系數是一種判斷兩組數據關聯性強弱的度量，可用于評估不同網絡之間的靜態連接分布的相似度[28]以及網絡的時間序列之間隨時間的變化趨勢一致性（相似度）等。基于Pearson相關系數的上述性質，本文嘗試采用一種基于Pearson相關系數的方法來度量動態網絡連接強度分布和變化趨勢特征的相似度。首先分別將待度量的兩個動態網絡在各個時間點上的靜態網絡鄰接矩陣均按行或按列重構成向量形式，其次將每個時間點上的向量沿時間串聯成一條長向量V。此時，長向量V中顯然既包含了該動態網絡在各個時間點上的結構信息，又包含了在各個時間點之間變化的演化信息。因此，計算這兩個向量的Pearson相關系數就可以對兩個動態網絡的動態結構和演化相似度進行較全面的度量：
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其中 和 分別為兩個長向量VA和VB內的元素。此外，雖然Pearson相關系數可以很好地度量兩組數據之間波動趨勢的一致性，但它對波動幅度并不敏感。因此，長向量VA和VB之間的Pearson相關系數僅能用于綜合度量兩個網絡之間連接強度分布和變化趨勢的相似性。由于標準差可以度量數據的波動幅度，因此我們使用兩條長向量的標準差的比值來度量兩個動態網絡連接強度跨度和變化幅度的相似程度。隨后，與Chouakria等[29]在時間序列相似度研究中的做法類似，我們將上述兩項特征度量因子（Pearson相關系數、標準差）的乘積作為對動態網絡演化和結構特征相似度的綜合度量，即DNS指標，并將其歸一化至0～1之間。則動態網絡A、B的DNS指標可表示為：
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其中，為長向量V所有元素的標準差。DNS指標的值域為0～1，值越大則相似性越強，小于0.5時表示相似性較弱，0.5表示中等相似性，大于0.5時表示相似性較強。
1.3 基于模擬數據的DNS指標性能測試
本文設計了四組模擬數據實驗，以評估DNS指標對動態網絡結構和演化相似性度量的準確性及其對噪聲影響的魯棒性。所有模擬數據及測試均采用Matlab（MathWorks，美國）代碼實現。
首先生成兩個節點完全相同的初始網絡，分別記作網絡1和網絡2，節點間邊的情況以及初始強度由具體實驗而定。隨后，對網絡的每條邊的值均施加隨時間的變化量以得到兩個動態網絡，其值記為F(t)：
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其中，為邊的初始強度，為其隨時間變量t的變化函數，ε為高斯噪聲項。實際上，MRI影像數據中的噪聲為Rician噪聲，但是當其信噪比≥3時，可以逼近認為是高斯噪聲[30]。因此，為簡化問題起見，我們假設邊的擾動噪聲是高斯的。
本研究中將噪聲強度分成三個等級，分別為N(0, 0.1)、N(0, 0.01)、N(0, 0.001)，數據的信噪比可做如下估算。
信號的信噪比被定義為[31]：
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其中，為信號平均功率，為噪聲平均功率。在下述實驗中，的數量級均約為1，因此可認為信號平均功率約為1。因此，對于平均功率分別為0.1、0.01、0.001的高斯噪聲，數據的信噪比分別約為10、20、30 dB。
上述每個動態網絡都設置了10個網絡節點和10個時間點。
1.3.1 演化相似測試
我們通過控制動態網絡之間的結構相同，改變對應邊的變化函數，以研究DNS指標對動態網絡演化相似度度量的性能。
首先令網絡1、網絡2均為全連接、初始時刻連接強度分布一致，且均在?1～1之間，以控制結構相同。隨后，使得網絡1、網絡2中第i條對應邊的變化函數f1i(t)、f2i(t)分別為：
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其中，a1i、a2i為各自變化函數的振幅，φ1i、φ2i為其相位。我們將兩個變化函數的振幅比 作為網絡1和網絡2的變化幅度差異，相位差 作為變化趨勢差異。
實驗1：為了探究變化幅度差異對DNS指標的影響，我們令Δφ為0，改變振幅比λ，使其在0～1之間隨機取值，計算其DNS指標。
實驗2：為了探究變化趨勢差異對DNS指標的影響，令λ為1，改變相位差Δφ，使其在0～π之間隨機取值，計算其DNS指標。
1.3.2 結構相似測試
同樣的，我們首先使得動態網絡1、動態網絡2的結構和演化完全相同。隨后，通過改變不同網絡的結構范式，研究DNS指標在結構相似測量中的性能。
實驗3：為了探究連接強度分布差異對DNS指標的影響，對網絡2的邊施加高斯噪聲擾動，以模擬逐漸破壞兩個網絡之間的連接強度分布相似性。擾動的噪聲方差α在0～1之間隨機取值，計算其DNS指標。
實驗4：為了度量連接強度跨度差異對DNS指標的影響，將網絡2的連接強度值變為初始值的β倍，以改變網絡的強度跨度，β 在0～1之間隨機取值，同時計算DNS值。
上述實驗均重復200次，計算DNS指標與各變量（λ值、Δφ值、α值、β值）之間的Pearson相關性，以及線性回歸的殘差平方和（residual sum of square，RSS）。
1.4 基于真實數據的DNS指標與傳統相似度方法的比較
1.4.1 真實影像數據
為了測試本文新方法在真實世界中的有效性，我們從本研究組過往研究項目積累的腦影像數據庫中隨機選取了一批經多個時間點采集的真實中風患者的fMRI腦影像數據作為測試素材，嘗試利用DNS指標驗證所有中風患者在經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）治療前后腦網絡的一致性演變。該批數據來自于一項中風患者康復研究，采集于浙江省人民醫院，其中包含13名年齡18～70歲的中風患者在tDCS治療前后的靜息態fMRI數據，所有被試均簽署了知情同意書。
1.4.2 數據處理
為了減少病灶影響，部分被試影像被左右翻轉，使得病灶統一位于同側（左側）半腦[32-33]。我們使用Data Processing Assistant for Resting-state fMRI（DPARSF，http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）對數據進行了預處理。具體包括：時間層校正；頭動校正（剔除標準：平動 > 3 mm或轉動 > 3°，2名被試被剔除，最后入組為剩余11人的數據）。空間標準化至EPI大腦模板；平滑（半高寬為6 mm的高斯平滑核）；濾波（0.01～0.08 Hz）。
由于中風患者通常伴隨著運動功能障礙，我們基于以往的研究選取大腦20個運動相關的感興趣區（region of interest，ROI）作為種子區，每個種子區是一個半徑為6 mm的球狀區域（見表1）[4]。計算各ROI的fMRI時間序列之間的Pearson相關系數作為FC強度并得到FC矩陣，并利用Fisher-Z變換使其轉換為滿足正態分布的zFC圖。為了適用于部分傳統靜態網絡相似度方法（Dice系數、Jaccard系數），對FC矩陣設定適當的閾值（Pearson相關顯著性檢驗P = 0.05，經Bonferroni校正）使其二值化[6,34-35]。
表1
實驗中選取的20個皮質運動網絡感興趣區
Table1.
Twenty regions of interest in the cortical motor-related network
1.4.3 數據分析
我們將所有被試治療前后的zFC圖進行配對樣本t檢驗（N = 30），得到治療前后變化顯著的FC，并將其構成的功能網絡作為研究對象網絡。該功能網絡將在治療前后沿時間維度串聯成待研究的動態功能網絡。由于本研究是利用真實數據多方面檢驗DNS指標性能的驗證性實驗，而非利用DNS指標進行某個臨床疾病研究的應用性實驗，因此我們采用了寬松閾值P < 0.05（未經校正）以得到較多變化顯著的FC構成待研究網絡，使其規模更大、更具普遍性。
為了驗證DNS指標能夠反映出該動態功能網絡在同類型被試群體中已知的一致性演變，我們將經tDCS治療的被試隨機分為容量相當、年齡性別等條件相當的兩個子組：tDCS_1組（6人）和tDCS_2組（5人），并計算子組之間兩兩被試之間動態功能網絡的DNS指標。需要說明的是，雖然各組被試人數不多，但由于本研究的對象為子組之間的各被試間相似度指標，因此實際會得到30個（6 × 5）相似度值樣本，統計力度（statistical power）足夠用于統計分析。由于傳統靜態網絡相似度指標無法直接針對動態網絡進行度量，為了便于與DNS指標對比分析，本文首先計算被試間動態功能網絡分別在治療前、后兩個時間點上的靜態相似度，將兩個時間點上的傳統靜態相似度均值作為對被試間動態網絡相似度的綜合度量。
為了判斷上述指標能否反映出該動態功能網絡在子組間的較強相似度（相似度 > 0.5），對上述相似度值進行單樣本Wilcoxon符號秩檢驗。此外，為了探究基于傳統靜態網絡相似度方法在被試治療前、后的兩次度量結果是否一致，對被試治療前、后功能網絡的傳統相似度指標進行配對樣本Wilcoxon符號秩檢驗。最后，對上述各指標下所得的組間相似度值均做Bootstrap分析，進行10 000次有放回抽樣，計算其均值的概率分布及其95%置信區間，以研究DNS指標與傳統靜態相似度計算結果的區別。
1.4.4 效應量分析
由于上述差異檢驗僅能夠判斷兩組數據之間是否存在顯著差異，無法評估這個統計量作用力的強度和差異，且其結果往往受到樣本量的影響。若樣本量過大，容易檢測出微小而無實際意義的差異。為了量化評估上述統計量的作用力強度和實際差異，通常需要進行效應量（effect size）的計算。常見的差異類效應量有Cohen效應量、Hedges效應量、Glass效應量等[36]。本文選取最為常用的Cohen效應量d對上述差異統計結果進行分析：
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其中，、 分別為各組變量均值；n1、n2分別為各組的樣本量；s1、s2分別為各組的標準差。效應量d = 1表示組間差異為一倍標準差，d = 2則為兩倍標準差。一般而言，d = 0.2以下為較小效應；d = 0.5左右為中等效應；d = 0.8及以上為較大效應[36]。
2 結果
2.1 模擬數據測試
對于DNS指標的模擬數據實驗，在三種等級高斯噪聲N(0, 0.1)、N(0, 0.01)、N(0, 0.001)的影響下，動態網絡1、動態網絡2之間的DNS值與其變化幅度比值λ均呈正相關（分別為r = 0.96，P < 0.001；r = 0.98，P < 0.001；r = 0.98，P < 0.001）；與變化趨勢差異Δφ呈負相關（分別為r = ? 0.97，P < 0.001；r = ? 0.98，P < 0.001；r = ? 0.98，P < 0.001）；與α呈負相關（分別為r = ? 0.89，P < 0.001；r = ? 0.91，P < 0.001；r = ? 0.92，P < 0.001）；與β呈正相關（分別為r = 0.98，P < 0.001；r = 0.99，P < 0.001；r = 0.99，P < 0.001）。此外，上述實驗中，隨著噪聲強度的減小，DNS指標與各變量線性回歸的RSS變化均不明顯（見圖2）。
圖2
動態網絡模擬結果
a. 在三種不同噪聲水平下，DNS與
a. at the three levels of noise, the DNS was positively correlated with
2.2 中風患者治療前后功能網絡演變分析
對于被試治療前后發生顯著變化的FC構成的功能網絡（下面簡稱“運動網絡”）（見圖3），分別得到其子組間兩兩被試運動網絡的DNS指標以及利用傳統靜態網絡指標對動態網絡相似度的度量結果（見圖4）。單樣本Wilcoxon符號秩檢驗結果顯示，子組間兩兩被試運動網絡之間的DNS指標顯著大于0.5（z = 4.68，P < 0.001，d = 1.77）；Dice系數和SS顯著大于0.5（Dice系數：z = 4.06，P < 0.001，d = 0.97； SS：z = 2.73，P = 0.006，d = 0.59），而Jaccard系數則差異不明顯（z = ? 0.87，P = 0.387，d = ? 0.11）。對于子組被試之間靜態運動網絡的傳統相似度，其治療前和治療后結果的配對樣本Wilcoxon符號秩檢驗結果表明，各傳統靜態網絡相似度結果均在治療前后存在顯著差異（Dice系數：z = ? 3.74, P < 0.001，d = ? 1.12；Jaccard系數：z = ? 3.64, P = 0.002，d = ? 1.01；SS：z = ? 3.15, P = 0.002，d = ? 0.96）。此外，Bootstrap分析結果顯示，動態運動網絡子組間DNS值位于較高相似性區間（95%置信區間：0.65～0.72）；子組間運動網絡的各傳統靜態相似度區間普遍在治療后減小（95%置信區間分別為：治療前Dice系數：0.68～0.77，治療后Dice系數：0.47～0.61；治療前Jaccard系數：0.52～0.64，治療后Jaccard系數：0.33～0.47；治療前SS指標：0.64～0.75，治療后SS指標：0.40～0.58）（見圖5）。
圖3
中風患者tDCS治療前后FC差異
圖中紅點為20個運動相關的ROI，藍線代表中風患者在治療前后發生顯著變化（
the red nodes are 20 motor related ROIs, and the blue lines represents those changes of functional connectivity with a significance (
圖4
中風患者子組被試間動態運動網絡的相似度（“+”為離 群值）
Figure4.
Similarity of dynamic motor network between the stroke subgroups (the ‘+’ is an outlier)
圖5
中風患者子組間運動網絡的DNS指標與Dice系數、Jaccard系數和SS的Bootstrap分析
圖中藍線代表運動網絡DNS指標的概率密度分布；紅線和綠線分別代表運動網絡的傳統靜態網絡相似度指標在治療前、后的概率密度分布。其中，DNS指標均值的95%置信區間為（0.65，0.72）；治療前后的Dice系數的95%置信區間分別為（0.68，0.77）、（0.47，0.61），Jaccard系數的95%置信區間分別為（0.52，0.64）、（0.33，0.47），SS的95%置信區間分別為（0.64，075）、（0.40，0.58）。由此可見，DNS指標的均值區間大于0.5，而治療后的傳統靜態網絡相似度結果均較治療前減小
Figure5. Bootstrap analyses of DNS, Dice coefficient, Jaccard coefficient and SS of motor network between the stroke subgroupsthe blue line represents the probability density of the DNS of motor network; the red line and green line represent the probability density of indices of the traditional static network similarity of the motor network before and after treatment respectively. The 95% confidence interval of the mean of the DNS was (0.65, 0.72); before and after treatment, Dice coefficient were (0.68, 0.77) and (0.47, 0.61) respectively, Jaccard coefficient were (0.52, 0.64) and (0.33, 0.47) respectively, and SS were (0.64, 0.75) and (0.40, 0.58) respectively. The interval of the mean of the DNS was greater than 0.5, whereas all the traditional static network similarity indices indicated a change of becoming less similar after the treatment
3 討論
本研究基于動態腦網絡的演化和結構兩種特征提出一種用于計算動態網絡相似度的DNS指標。我們利用模擬數據和中風患者的真實數據驗證該指標性能，并與傳統靜態網絡相似度計算方法進行對比。結果表明，DNS指標能夠較準確地反映動態網絡的演化及結構相似特性，同時彌補了傳統靜態網絡相似度方法僅能針對單一靜態時間點度量且可重復性較低的不足，并能在常規噪聲水平下保持魯棒性。DNS指標或許可以為腦網絡演變相似性的定量研究提供判斷依據。
在模擬數據實驗1中，我們發現DNS值與λ呈正相關。具體而言，當動態網絡之間的變化幅度相同即λ為1時，其DNS值約為1，表明此時動態網絡之間的結構和演變行為完全趨同；當λ趨近于0即動態網絡之間的變化幅度失去同步性，DNS指標逐漸減小并分別趨近于0.8。實驗2中，動態網絡之間的DNS值與Δφ呈負相關。當動態網絡之間演化的相位差Δφ為0時，DNS指標約為1，表明其變化趨勢同步。隨著Δφ增大，動態網絡之間的同步性被打亂，導致DNS指標逐漸減小并趨近于0.6。上述結果分別體現了DNS指標對動態網絡變化幅度、變化趨勢的敏感性。值得注意的是，在上述實驗中，隨著變化幅度和變化趨勢相似度的減小（λ趨近于0、Δφ趨近于π），DNS值分別趨近0.8和0.6而非0，這應當是由于DNS指標不僅包含對動態網絡演化特征的度量，還包含對其他特征的度量所致，這從結構實驗3、4中也可得出。DNS值與擾動噪聲方差α呈負相關，與連接強度跨度比值β呈正相關，即隨動態網絡之間的連接強度分布相似被破壞（α增大）或連接強度跨度差異增大（β減小），DNS值分別逐漸減小至0.65和0.7左右。這表明DNS指標對網絡的連接強度分布、連接強度跨度相似度具有高度敏感性。此外，在上述所有實驗中，DNS指標的RSS受噪聲強度變化的影響不明顯。由此可見，DNS指標對噪聲具有較強的魯棒性。綜上所述，DNS指標可以從多個不同的角度較為全面地反映出動態網絡的特征，準確地評估動態網絡之間的相似性。
在經tDCS治療的中風患者的運動網絡動態相似度研究中，我們發現患者子組間動態運動網絡的DNS值顯著大于0.5，并且其效應量大于0.8，為大效應。與此同時，Bootstrap分析得出DNS指標均值的95%置信區間亦大于0.5。這些結果表明運動網絡在經tDCS治療的中風患者人群中的演變具有較為可信的一致性。值得注意的是，由于運動網絡是由中風患者在治療前后發生顯著變化的FC構成，因此上述結果也驗證了DNS指標能夠準確反映中風患者之間FC的實際變化趨勢一致性。而基于Jaccard系數得到的子組間動態網絡相似度大小與0.5無顯著差異；SS雖然顯著高于0.5但僅具有中等效應，表明傳統靜態相似度并不一定能夠反映出子組間動態運動網絡的動態一致性。從公式（1）~（6）以及對這些公式的相應討論可以看到，上述能力缺陷很大程度上是由于傳統靜態相似度通常只能夠對網絡的結構相似度進行度量。實際上，本項研究中子組間動態運動網絡之間的一致性主要體現在其演化特征。而由于個體實際存在結構上的差異，動態網絡之間的整體拓撲結構往往并不相近。因此，在本項研究中，DNS指標較傳統靜態相似度指標更完整地反映了動態運動網絡的一致性。此外，具有啟發意義的是，該結果指示了一種可能性，即或許能夠依據動態網絡之間的DNS值以及其中一個網絡的變化趨勢，推測出其他網絡的大致變化趨勢。但是，我們采用傳統的靜態網絡相似度方法得到的中風患者子組間的運動網絡相似度結果，在治療前與治療后兩個時間點上存在較大差異。由此可見，即便對于同一對個體，傳統靜態網絡相似度方法雖然可以度量其在某一給定時間點上的相似性，但在不同時間點上仍可能得到截然不同的度量結果。此時，傳統靜態網絡相似度則無法為不同患者病程中存在的改變（例如治療期間腦網絡的變化）的一致性提供有效評估手段。相反，利用DNS指標則可以整合多個時間點的網絡變化信息，得到統一的、全面的動態網絡相似度度量結果，提供較準確的刻畫腦網絡沿患者病程時間軸變化特性的方法。需要說明的是，雖然在上述指標的對比實驗中，不同相似度指標的度量對象分別為原始動態網絡（DNS指標、譜相似度）和二值動態網絡（Dice系數、Jaccard系數），但二者均來源于同一動態網絡數據，因此具有可比性。另一方面，對原始網絡的二值化也正體現出相應的傳統指標會忽略網絡連接強度等有效信息這一缺點。
此外，本研究也存在一些局限。第一，該指標要求動態網絡之間在各時間點上一一對應，這對數據的要求較高。因此，需要進一步研究該指標如何在時間點不完全對應情況下的容錯和擴展應用。第二，DNS指標默認網絡中所有邊均處于同等地位（或重要性），即對網絡的相似度貢獻權重相同。而實際上，網絡中與度中心性高的節點相連的邊往往有著更高的重要性[37]。未來的研究則需探究邊的地位對相似度的影響。第三，由于DNS指標是一種新的基于動態網絡提出的相似度指標，尚缺乏已有的對應指標可進行對比實驗，因此未來還應當通過更多的實驗和應用進一步驗證該指標的實用性。
4 結論
綜上所述，本文提供了一種新的用于評估動態網絡之間相似度的DNS指標，并采用模擬數據和真實數據中對DNS指標進行了驗證和評估。通過與傳統靜態網絡相似度方法的比較發現，DNS指標能夠準確地刻畫動態網絡的不同特征，并且較傳統靜態網絡相似度方法能夠更為統一和全面地提供網絡之間的動態一致性度量。DNS指標實現了對網絡動態變化信息的整合，提供了一種整體的動態網絡變化評估手段，彌補以往指標僅能描述單個網絡屬性變化的片面性。將來，還應當通過更多的數據集來錘煉和驗證DNS指標的通用性，并根據實際研究目的與需求對該指標進行進一步優化。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：何勇權負責算法實施和改進、數據處理與分析以及論文撰寫；張利和房珊負責臨床病人管理和招募及影像學數據收集；曾雅琴負責實施經顱直流電刺激；楊威和邵玉玲負責患者入組篩選和評估；程瑞動和葉祥明負責臨床和實驗過程指導和監督；陳衛東負責臨床實驗設計和數據分析合作；徐冬溶負責理論提出、方案設計、模型設計和改進、實驗和數據分析指導以及論文撰寫。
倫理聲明：本研究通過了浙江大學醫學院附屬第二醫院人體研究倫理委員會的審批（批文編號：（2017年度）倫審研第（120）號）。
