甲基纖維素（MC）是一種半柔性纖維素醚衍生物，其水凝膠溫敏可逆，生物相容性良好，功能可調，其應用在生物醫學領域備受關注。本文對甲基纖維素溫敏水凝膠在生物醫學領域的應用進展進行了綜述。在對甲基纖維素的凝膠化機制及凝膠化影響因素進行論述的基礎上，重點介紹了甲基纖維素基水凝膠在生物醫學領域的應用進展，包括在藥物遞送、再生醫學及其他方面等的應用，列表總結了相關領域的成果，為后續研究提供思路和方向。最后，還討論了甲基纖維素基多功能水凝膠材料的未來發展。
引用本文： 熊俊婷, 馮龍斐, 劉寶林, 王欣. 甲基纖維素基溫敏水凝膠在生物醫學領域的研究進展. 生物醫學工程學雜志, 2024, 41(1): 199-204. doi: 10.7507/1001-5515.202303022 復制
0 引言
溫度敏感型水凝膠能夠在外界環境溫度的刺激下產生感應并發生構象變化形成三維網絡結構聚合物體系[1]，通過調控凝膠基質大分子單體濃度可使溫敏凝膠的模量與人體脂肪組織楊氏模量（3.25 ± 0.91）kPa相當，可在常溫下以注射的形式原位輸送藥物或細胞至靶器官，提高藥物/細胞的利用率，又迅速在體溫下凝膠化填補脆弱組織，為細胞提供臨時支架，提高細胞在靶位置的存活率并刺激其生長[2-3]。當前，溫度敏感型水凝膠在傷口敷料[4]、藥物/細胞遞送[5-6]、組織工程[7]等領域的應用備受關注。
溫敏水凝膠一般可由天然或合成聚合物構建，其中，常見的合成聚合物包括聚N-異丙基丙烯酰胺及其衍生物[8]以及泊洛沙姆[9]等。該類溫敏凝膠具有較好的吸水性能、機械強度及吸附性能，但存在生物相容性較差、不易降解、機械性能差等問題。因此，具有優異生物相容性、來源廣泛、價格低廉的多糖類物質，如殼聚糖[10]和木葡聚糖[11]等形成的溫敏水凝膠也備受關注。甲基纖維素（methylcellulose，MC）是最簡單的纖維素醚，具有反向溫敏凝膠化（高溫凝膠化）的特性，本文在分析了MC凝膠機制及影響因素的基礎上，就MC基可注射溫敏水凝膠在生物醫學方面的應用進行了綜述，探討其作為生物醫學材料的應用前景。
1 甲基纖維素的凝膠化機制
一般認為MC通過分子鏈纏結和／或分子間相互作用力（如氫鍵、疏水作用）而發生凝膠化。dos Santo Carvalho等[12]模擬了MC的凝膠行為，證明疏水相互作用是凝膠形成的主要驅動力。MC凝膠中存在直徑大小均勻、含水量高、骨架平行排列的原纖維，可以最大限度地減少疏水甲基的暴露，整體表現為溶膠狀態，隨著溫度的升高，原纖維周圍的水化層逐漸消失，疏水甲基區域暴露并發生締合，纖維狀聚集體增長，最終形成跨越溶液體積的網絡結構。MC的溫敏凝膠化過程是以成核和生長機制進行，其凝膠化強烈依賴于升溫速率。此外，也有學者認為MC凝膠化是膠束相互作用締合形成多鏈聚合物的過程[13]。另一個較為認可的凝膠化機制是粘彈性相分離，MC在低溫下具有水溶性，升高溫度則表現出低臨界溶解溫度（lower critical solution temperature，LCST）行為，發生分子間締合而導致凝膠化。
2 甲基纖維素膠凝的影響因素
2.1 MC溶液的溫敏特性
1935年，Heymann首次發現并揭示了MC溶液具有熱可逆凝膠化的現象。MC結構中的親水段和疏水段與水分子間的相互作用易受溫度的影響，從而引起交聯網絡溶解度的變化，發生溶膠-凝膠相轉變。研究發現，MC水溶液經加熱后表現出較低的LCST行為，通過分子間締合而凝膠化，熱可逆MC凝膠主要表現為儲存模量（G′）和損耗模量（G″）顯著增加[14]。MC獨特的溫敏性在食品和制藥行業中具有極大的應用潛力。
2.2 影響MC凝膠化的因素
MC溫敏凝膠的物理性質受多種因素的影響，具體如表1所示。
表1
不同因素對MC凝膠物理性質的影響
Table1.
Effects of different factors on physical properties of methylcellulose gel
2.2.1 MC的性質
隨著MC分子量的增大，MC纖維網絡的纏結和交聯度增加，溶液的黏度及凝膠的模量增加，溫敏特性隨之變化。例如，Xiao等[15]發現在0.1～100 s?1剪切速率范圍內，隨著MC分子量的增加（8.26、13.29、34.04 kDa），MC水溶液的黏度顯著增大。MC分子中甲基醚基團的取代方式和分布也會影響凝膠的性質，通常取代度（degree of substitution，DS）在1.7～2.2之間的MC易溶于水[16]。而對于有機溶劑，MC在乙醇和乙酸溶液中的溶解度較低，分別為30.95%和34.62%。此外，MC濃度的增加會增大黏度，降低凝膠時間，增強機械性能。例如，在酪蛋白溶液中添加1%的MC可使體系的凝膠時間由4 160 s降低至3 249 s[17]。
2.2.2 鹽離子
鹽離子是影響熱可逆凝膠形成的重要因素。根據離子的電荷密度可將離子分為親水離子和疏水離子兩類，親水性離子（ClO4–、I–和SCN–）可以增強聚合物的穩定性，抑制纖維形成，提高相分離溫度；而疏水性離子（SO42–、S2O32–、H2PO4–、F–和Cl–）易產生“鹽析”效應導致溶解度降低[13]。例如，Liberman等[16]發現在MC水溶液中添加8 wt%的NaCl可使體系的溶膠-凝膠轉變溫度由60 ℃降至30 ℃。而I–（8 wt%）的加入可使MC凝膠的轉變溫度由60 ℃增加至70 ℃。疏水性離子CH3COO–也具有更強的鹽析作用，添加ZnOAc2也可使MC溶液的LCST相對降低[18]。
2.2.3 糖和糖醇類
糖和糖醇會削弱水-聚合物相互作用，降低MC體系的相轉變溫度，滿足其廣泛應用的需要[19-20]。例如，Kumar等[21]發現在MC溶液中添加海藻酸鈉可使其凝膠溫度由47 ℃顯著降低至40 ℃，并使凝膠強度增加至5 Pa。另一方面，與水相混溶的有機極性溶劑（如醇和乙二醇）則通過分子間氫鍵增強MC和水分子間的作用，升高凝膠溫度。Fahad等[22]發現MC溶液（20%，wt/wt）與乙二醇混合，加熱溶解形成氫鍵，并在該過程中發生聚合物-聚合物締合，使其凝膠溫度顯著升高。
2.2.4 其他因素
此外，pH、離子強度及其他助劑、升溫速率和共混物等因素也會對MC的凝膠化產生影響。通常情況下，MC可在中性或弱酸性條件下形成較佳的溫敏水凝膠[16]。Coughlin等[13]的研究表明，MC的凝膠化強烈依賴于升溫速率，凝膠溫度隨升溫速率的增加而升高。研究還發現一些聚合物會阻礙MC-水之間相互作用，增強MC分子中CH3 -CH3間的相互作用，從而降低MC基混合物的LCST[20]。
3 甲基纖維素基可注射水凝膠在生物醫學方面的應用
3.1 原位藥物遞送
溫敏水凝膠是一種可行的體內、體外局部給藥方法[23]，以下予以分別介紹。
3.1.1 體外給藥
體外給藥通常包括眼、鼻腔、口腔、耳道和陰道等處的皮膚患部及創面給藥。MC基溫敏凝膠作為藥物載體，能夠有效地將藥物嵌入或混合于凝膠中。Sanjana等[24]設計了一種治療口腔潰瘍的含氫化可的松藥物的MC基溫敏凝膠，使藥物的釋放延長至8 h。Nagai等[25]的研究表明，將曲尼司特（tranilast，TL）負載于MC基水凝膠中可增加藥物在眼表面的停留時間（2.5 h）以及抗炎作用。此外，Jakfar等[26]制備了用于皮膚創面給藥的MC基白芨多糖溫敏水凝膠，該水凝膠不僅能促進傷口的快速愈合，且幾乎無毒副作用，可以較好地抑制傷口附近細菌的增殖。
3.1.2 體內給藥
為增加藥物溶解性以及提高藥物利用率，利用MC溫敏凝膠載藥輸至機體內部是一種有效方法。Westin等[27]將治療類風濕性關節炎的雙氯芬酸鈉包埋于含有黃原膠-羧甲基殼聚糖的MC基溫敏凝膠內，可使藥物的緩釋時間延長35倍，且該水凝膠生物降解性良好。Dhanka等[28]發現將載有甲氨蝶呤的藻酸鹽微粒包埋至透明質酸鈉和MC的混合凝膠中可有效延長藥物的緩釋時間（30天），該體系也具有良好的血液相容性及生物降解性。Chiang等[29]則在MC凝膠中負載了聚吡咯-聚乙烯亞胺納米粒子，形成了可在關節腔內注射的光熱結合型雷尼酸鍶（strontium ranelate，SrR）長效緩釋體系，該水凝膠體系的機械強度適宜，且無明顯的細胞毒性，可為蛋白質和生長因子類藥物的持續可控和局部治療提供可能方案。
MC可注射溫敏凝膠在藥物遞送方面的其他研究進展見附件1。
3.2 再生醫學
再生醫學通過支架材料、細胞、生長因子、基因操作的結合來實現替換或再生人類細胞、組織或器官，恢復或建立人體正常功能的目標[30]。MC基溫敏水凝膠在這方面發揮了重要作用。
3.2.1 干細胞輸送
干細胞局部靜脈注射存在移植效率低、易異位遷移或注射不均勻等健康風險[31]。溫敏水凝膠可模擬類似細胞外基質的結構，為細胞增殖和再生提供合適的微環境。以溫敏水凝膠為載體可以為干細胞提供可控的輸送平臺，將干細胞輸送至目標位置，并提高其存活率。例如，Huang等[32]制備了一種適用于封裝兔脂肪來源干細胞（rabbit adipose-derived stem cells，rADSCs）的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）/MC共混溫敏水凝膠，該材料具有良好的溶脹能力，且rADSCs可在該體系中黏附并保持較高活性。此外，Durairaj等[33]用2% MC、殼聚糖以及藜蘆酸構建了一種用于封裝間充質干細胞的凝膠體系，該體系具備較好的溶脹性以及鈣化能力，有助于促進骨修復再生。該MC基凝膠體系為骨相關疾病的治療提供了一種潛在途徑。
3.2.2 中樞神經系統
可注射水凝膠具有與軟組織相似的力學性能，是中樞神經系統組織工程領域中受歡迎的材料之一[34]。該凝膠體系可用于向大腦、脊髓和視網膜遞送多種細胞和生物分子。Delplace等[35]構建了楊氏模量與腦組織模量相當（1～3 kPa），在生理溫度（37 ℃）和pH（7.2～7.4）下可迅速成膠、易于降解的化學交聯MC水凝膠，可用于神經干細胞和硫酸軟骨素酶的共同輸送，促進軸突生長，并實現對中樞神經系統損傷膠質瘢痕的降解。同時，Deguchi等[36]利用37 ℃下成膠的MC原位凝膠體系進行了視網膜功能障礙的治療藥物遞送，發現長期滴注可有效抑制視網膜中誘導型一氧化氮合酶的表達，避免肥胖大鼠視網膜電圖的惡化。但遺憾的是以上研究均缺少對體系力學性能的分析，后續有待深化研究。
3.2.3 骨/軟骨再生
水凝膠與天然細胞外基質相似，是一類極具潛力的骨再生模板[37]。Varshosaz等[38]發現，在黃蓍膠糖（Bassorin，Ba）與MC的可注射水凝膠（MC/Ba）中負載3%的埃洛石納米管（halloysite nanotubes，HNTs）可顯著增強水凝膠的抗壓強度，改善體系的流變性和成膠能力，降低凝膠溫度，且可促進骨細胞的增殖、成熟和基因表達。Huang等[39]發現MC、PVA及聚乙烯吡咯烷酮組成的復合納米顆粒共混溫敏水凝膠體系可促進軟骨細胞分化及骨髓間充質干細胞的增殖。利用該水凝膠輸送復合材料可使岡上肌和肱骨復合體的機械性能在3個月后達到最高，表現出更為持久的效果。Deng等[40]發現，在MC基凝膠中添加納米羥基磷灰石（nanohydroxyapatite，nHA）不僅可以提高膠凝溫度，也增強了骨髓間充質干細胞在凝膠中的存活率。其中，在10%的MC水凝膠中添加0.25% nHA可使凝膠強度由890 Pa顯著增加至1 600 Pa，有效延緩了水凝膠的降解。此外，二氫槲皮素（taxifolin，TAX）可促進骨再生，HNTs/TAX與波斯膠（persian gum，PG）/MC共混水凝膠有助于TAX的緩釋，可促進骨細胞的分化及再生[41]。
MC基溫敏水凝膠在再生醫學方面的其他研究進展見附件2。
3.3 其他應用
3.3.1 防止術后組織粘連
術后組織粘連會給患者帶來嚴重的健康問題。為防止術后腹膜粘連，Sultana等[42]在MC、羧甲基纖維素和聚乙二醇的共混凝膠中負載氧化納米纖維素，形成了在生理溫度下能迅速成膠且可顯著降低大鼠腹膜粘連的抗粘連凝膠。該團隊還探索了負載絲裂霉素C的MC基溫敏水凝膠阻隔劑，該凝膠可保持14天的藥物控釋，有效防止了術后粘連[43]。
3.3.2 美容整形
MC基水凝膠有較好的保水能力，具有作為軟組織填充物的潛力。Gold等制備了可用于軟組織填充的甲基丙烯酸化-MC可注射水凝膠，且凝膠化時間符合ISO相關標準。Yeo等[44]設計了具有光熱效應和溫度響應性的MC復合水凝膠，還具有抗紫外線、抗氧化、抗菌等多功能性能，應用潛力巨大。
MC基溫敏水凝膠的其他生物醫學應用總結見附件3。
4 討論
本文對MC凝膠的膠凝化機制、影響因素及其生物醫學應用進行了綜述。MC水凝膠制備簡單、生物相容性好、載藥/細胞功能良好，在生物醫學領域應用潛力巨大，但總體來看，大多數MC基水凝膠仍處于實驗研究階段，未能實現臨床應用和轉化。對MC凝膠特性的深入了解是推動其應用的關鍵。建議在后續研究中從以下幾個方面開展系統的工作：
（1）凝膠機制：MC原纖維的形成和組裝是當前MC凝膠機制的研究熱點之一，但MC原纖維的直徑、長度及其成核和生長的具體機制仍有待探索，后續可借助于適當的熱力學和分子模擬分析來揭示MC的凝膠機制。
（2）凝膠纖維的避免或固定：在了解MC凝膠化機制后，未來可考慮以物理化學手段防止凝膠在高溫下形成纖維，減少體系的渾濁；或在高溫下通過交聯的手段固定MC纖維結構，開發新材料，拓展其應用。
（3）凝膠的多功能化：目前，溫敏MC水凝膠的功能性還較為單一，后續可通過創新設計，結合pH刺激、生理或病理信號、酶反應、磁場或電刺激等豐富凝膠功能（例如，生理信號傳感、耐低溫、自愈合、易黏附等功能），從而更為有效地實現藥物/細胞的負載及靶向釋放，適應生物體內復雜環境的需要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：熊俊婷收集、整理文獻并撰寫文章，馮龍斐對需改進的問題進行修改完善，劉寶林提供研究平臺及基金支持，王欣負責論文選題以及指導、修改和審校論文。
本文附件見本刊網站的電子版本（biomedeng.cn）。
0 引言
溫度敏感型水凝膠能夠在外界環境溫度的刺激下產生感應并發生構象變化形成三維網絡結構聚合物體系[1]，通過調控凝膠基質大分子單體濃度可使溫敏凝膠的模量與人體脂肪組織楊氏模量（3.25 ± 0.91）kPa相當，可在常溫下以注射的形式原位輸送藥物或細胞至靶器官，提高藥物/細胞的利用率，又迅速在體溫下凝膠化填補脆弱組織，為細胞提供臨時支架，提高細胞在靶位置的存活率并刺激其生長[2-3]。當前，溫度敏感型水凝膠在傷口敷料[4]、藥物/細胞遞送[5-6]、組織工程[7]等領域的應用備受關注。
溫敏水凝膠一般可由天然或合成聚合物構建，其中，常見的合成聚合物包括聚N-異丙基丙烯酰胺及其衍生物[8]以及泊洛沙姆[9]等。該類溫敏凝膠具有較好的吸水性能、機械強度及吸附性能，但存在生物相容性較差、不易降解、機械性能差等問題。因此，具有優異生物相容性、來源廣泛、價格低廉的多糖類物質，如殼聚糖[10]和木葡聚糖[11]等形成的溫敏水凝膠也備受關注。甲基纖維素（methylcellulose，MC）是最簡單的纖維素醚，具有反向溫敏凝膠化（高溫凝膠化）的特性，本文在分析了MC凝膠機制及影響因素的基礎上，就MC基可注射溫敏水凝膠在生物醫學方面的應用進行了綜述，探討其作為生物醫學材料的應用前景。
1 甲基纖維素的凝膠化機制
一般認為MC通過分子鏈纏結和／或分子間相互作用力（如氫鍵、疏水作用）而發生凝膠化。dos Santo Carvalho等[12]模擬了MC的凝膠行為，證明疏水相互作用是凝膠形成的主要驅動力。MC凝膠中存在直徑大小均勻、含水量高、骨架平行排列的原纖維，可以最大限度地減少疏水甲基的暴露，整體表現為溶膠狀態，隨著溫度的升高，原纖維周圍的水化層逐漸消失，疏水甲基區域暴露并發生締合，纖維狀聚集體增長，最終形成跨越溶液體積的網絡結構。MC的溫敏凝膠化過程是以成核和生長機制進行，其凝膠化強烈依賴于升溫速率。此外，也有學者認為MC凝膠化是膠束相互作用締合形成多鏈聚合物的過程[13]。另一個較為認可的凝膠化機制是粘彈性相分離，MC在低溫下具有水溶性，升高溫度則表現出低臨界溶解溫度（lower critical solution temperature，LCST）行為，發生分子間締合而導致凝膠化。
2 甲基纖維素膠凝的影響因素
2.1 MC溶液的溫敏特性
1935年，Heymann首次發現并揭示了MC溶液具有熱可逆凝膠化的現象。MC結構中的親水段和疏水段與水分子間的相互作用易受溫度的影響，從而引起交聯網絡溶解度的變化，發生溶膠-凝膠相轉變。研究發現，MC水溶液經加熱后表現出較低的LCST行為，通過分子間締合而凝膠化，熱可逆MC凝膠主要表現為儲存模量（G′）和損耗模量（G″）顯著增加[14]。MC獨特的溫敏性在食品和制藥行業中具有極大的應用潛力。
2.2 影響MC凝膠化的因素
MC溫敏凝膠的物理性質受多種因素的影響，具體如表1所示。
表1
不同因素對MC凝膠物理性質的影響
Table1.
Effects of different factors on physical properties of methylcellulose gel
2.2.1 MC的性質
隨著MC分子量的增大，MC纖維網絡的纏結和交聯度增加，溶液的黏度及凝膠的模量增加，溫敏特性隨之變化。例如，Xiao等[15]發現在0.1～100 s?1剪切速率范圍內，隨著MC分子量的增加（8.26、13.29、34.04 kDa），MC水溶液的黏度顯著增大。MC分子中甲基醚基團的取代方式和分布也會影響凝膠的性質，通常取代度（degree of substitution，DS）在1.7～2.2之間的MC易溶于水[16]。而對于有機溶劑，MC在乙醇和乙酸溶液中的溶解度較低，分別為30.95%和34.62%。此外，MC濃度的增加會增大黏度，降低凝膠時間，增強機械性能。例如，在酪蛋白溶液中添加1%的MC可使體系的凝膠時間由4 160 s降低至3 249 s[17]。
2.2.2 鹽離子
鹽離子是影響熱可逆凝膠形成的重要因素。根據離子的電荷密度可將離子分為親水離子和疏水離子兩類，親水性離子（ClO4–、I–和SCN–）可以增強聚合物的穩定性，抑制纖維形成，提高相分離溫度；而疏水性離子（SO42–、S2O32–、H2PO4–、F–和Cl–）易產生“鹽析”效應導致溶解度降低[13]。例如，Liberman等[16]發現在MC水溶液中添加8 wt%的NaCl可使體系的溶膠-凝膠轉變溫度由60 ℃降至30 ℃。而I–（8 wt%）的加入可使MC凝膠的轉變溫度由60 ℃增加至70 ℃。疏水性離子CH3COO–也具有更強的鹽析作用，添加ZnOAc2也可使MC溶液的LCST相對降低[18]。
2.2.3 糖和糖醇類
糖和糖醇會削弱水-聚合物相互作用，降低MC體系的相轉變溫度，滿足其廣泛應用的需要[19-20]。例如，Kumar等[21]發現在MC溶液中添加海藻酸鈉可使其凝膠溫度由47 ℃顯著降低至40 ℃，并使凝膠強度增加至5 Pa。另一方面，與水相混溶的有機極性溶劑（如醇和乙二醇）則通過分子間氫鍵增強MC和水分子間的作用，升高凝膠溫度。Fahad等[22]發現MC溶液（20%，wt/wt）與乙二醇混合，加熱溶解形成氫鍵，并在該過程中發生聚合物-聚合物締合，使其凝膠溫度顯著升高。
2.2.4 其他因素
此外，pH、離子強度及其他助劑、升溫速率和共混物等因素也會對MC的凝膠化產生影響。通常情況下，MC可在中性或弱酸性條件下形成較佳的溫敏水凝膠[16]。Coughlin等[13]的研究表明，MC的凝膠化強烈依賴于升溫速率，凝膠溫度隨升溫速率的增加而升高。研究還發現一些聚合物會阻礙MC-水之間相互作用，增強MC分子中CH3 -CH3間的相互作用，從而降低MC基混合物的LCST[20]。
3 甲基纖維素基可注射水凝膠在生物醫學方面的應用
3.1 原位藥物遞送
溫敏水凝膠是一種可行的體內、體外局部給藥方法[23]，以下予以分別介紹。
3.1.1 體外給藥
體外給藥通常包括眼、鼻腔、口腔、耳道和陰道等處的皮膚患部及創面給藥。MC基溫敏凝膠作為藥物載體，能夠有效地將藥物嵌入或混合于凝膠中。Sanjana等[24]設計了一種治療口腔潰瘍的含氫化可的松藥物的MC基溫敏凝膠，使藥物的釋放延長至8 h。Nagai等[25]的研究表明，將曲尼司特（tranilast，TL）負載于MC基水凝膠中可增加藥物在眼表面的停留時間（2.5 h）以及抗炎作用。此外，Jakfar等[26]制備了用于皮膚創面給藥的MC基白芨多糖溫敏水凝膠，該水凝膠不僅能促進傷口的快速愈合，且幾乎無毒副作用，可以較好地抑制傷口附近細菌的增殖。
3.1.2 體內給藥
為增加藥物溶解性以及提高藥物利用率，利用MC溫敏凝膠載藥輸至機體內部是一種有效方法。Westin等[27]將治療類風濕性關節炎的雙氯芬酸鈉包埋于含有黃原膠-羧甲基殼聚糖的MC基溫敏凝膠內，可使藥物的緩釋時間延長35倍，且該水凝膠生物降解性良好。Dhanka等[28]發現將載有甲氨蝶呤的藻酸鹽微粒包埋至透明質酸鈉和MC的混合凝膠中可有效延長藥物的緩釋時間（30天），該體系也具有良好的血液相容性及生物降解性。Chiang等[29]則在MC凝膠中負載了聚吡咯-聚乙烯亞胺納米粒子，形成了可在關節腔內注射的光熱結合型雷尼酸鍶（strontium ranelate，SrR）長效緩釋體系，該水凝膠體系的機械強度適宜，且無明顯的細胞毒性，可為蛋白質和生長因子類藥物的持續可控和局部治療提供可能方案。
MC可注射溫敏凝膠在藥物遞送方面的其他研究進展見附件1。
3.2 再生醫學
再生醫學通過支架材料、細胞、生長因子、基因操作的結合來實現替換或再生人類細胞、組織或器官，恢復或建立人體正常功能的目標[30]。MC基溫敏水凝膠在這方面發揮了重要作用。
3.2.1 干細胞輸送
干細胞局部靜脈注射存在移植效率低、易異位遷移或注射不均勻等健康風險[31]。溫敏水凝膠可模擬類似細胞外基質的結構，為細胞增殖和再生提供合適的微環境。以溫敏水凝膠為載體可以為干細胞提供可控的輸送平臺，將干細胞輸送至目標位置，并提高其存活率。例如，Huang等[32]制備了一種適用于封裝兔脂肪來源干細胞（rabbit adipose-derived stem cells，rADSCs）的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）/MC共混溫敏水凝膠，該材料具有良好的溶脹能力，且rADSCs可在該體系中黏附并保持較高活性。此外，Durairaj等[33]用2% MC、殼聚糖以及藜蘆酸構建了一種用于封裝間充質干細胞的凝膠體系，該體系具備較好的溶脹性以及鈣化能力，有助于促進骨修復再生。該MC基凝膠體系為骨相關疾病的治療提供了一種潛在途徑。
3.2.2 中樞神經系統
可注射水凝膠具有與軟組織相似的力學性能，是中樞神經系統組織工程領域中受歡迎的材料之一[34]。該凝膠體系可用于向大腦、脊髓和視網膜遞送多種細胞和生物分子。Delplace等[35]構建了楊氏模量與腦組織模量相當（1～3 kPa），在生理溫度（37 ℃）和pH（7.2～7.4）下可迅速成膠、易于降解的化學交聯MC水凝膠，可用于神經干細胞和硫酸軟骨素酶的共同輸送，促進軸突生長，并實現對中樞神經系統損傷膠質瘢痕的降解。同時，Deguchi等[36]利用37 ℃下成膠的MC原位凝膠體系進行了視網膜功能障礙的治療藥物遞送，發現長期滴注可有效抑制視網膜中誘導型一氧化氮合酶的表達，避免肥胖大鼠視網膜電圖的惡化。但遺憾的是以上研究均缺少對體系力學性能的分析，后續有待深化研究。
3.2.3 骨/軟骨再生
水凝膠與天然細胞外基質相似，是一類極具潛力的骨再生模板[37]。Varshosaz等[38]發現，在黃蓍膠糖（Bassorin，Ba）與MC的可注射水凝膠（MC/Ba）中負載3%的埃洛石納米管（halloysite nanotubes，HNTs）可顯著增強水凝膠的抗壓強度，改善體系的流變性和成膠能力，降低凝膠溫度，且可促進骨細胞的增殖、成熟和基因表達。Huang等[39]發現MC、PVA及聚乙烯吡咯烷酮組成的復合納米顆粒共混溫敏水凝膠體系可促進軟骨細胞分化及骨髓間充質干細胞的增殖。利用該水凝膠輸送復合材料可使岡上肌和肱骨復合體的機械性能在3個月后達到最高，表現出更為持久的效果。Deng等[40]發現，在MC基凝膠中添加納米羥基磷灰石（nanohydroxyapatite，nHA）不僅可以提高膠凝溫度，也增強了骨髓間充質干細胞在凝膠中的存活率。其中，在10%的MC水凝膠中添加0.25% nHA可使凝膠強度由890 Pa顯著增加至1 600 Pa，有效延緩了水凝膠的降解。此外，二氫槲皮素（taxifolin，TAX）可促進骨再生，HNTs/TAX與波斯膠（persian gum，PG）/MC共混水凝膠有助于TAX的緩釋，可促進骨細胞的分化及再生[41]。
MC基溫敏水凝膠在再生醫學方面的其他研究進展見附件2。
3.3 其他應用
3.3.1 防止術后組織粘連
術后組織粘連會給患者帶來嚴重的健康問題。為防止術后腹膜粘連，Sultana等[42]在MC、羧甲基纖維素和聚乙二醇的共混凝膠中負載氧化納米纖維素，形成了在生理溫度下能迅速成膠且可顯著降低大鼠腹膜粘連的抗粘連凝膠。該團隊還探索了負載絲裂霉素C的MC基溫敏水凝膠阻隔劑，該凝膠可保持14天的藥物控釋，有效防止了術后粘連[43]。
3.3.2 美容整形
MC基水凝膠有較好的保水能力，具有作為軟組織填充物的潛力。Gold等制備了可用于軟組織填充的甲基丙烯酸化-MC可注射水凝膠，且凝膠化時間符合ISO相關標準。Yeo等[44]設計了具有光熱效應和溫度響應性的MC復合水凝膠，還具有抗紫外線、抗氧化、抗菌等多功能性能，應用潛力巨大。
MC基溫敏水凝膠的其他生物醫學應用總結見附件3。
4 討論
本文對MC凝膠的膠凝化機制、影響因素及其生物醫學應用進行了綜述。MC水凝膠制備簡單、生物相容性好、載藥/細胞功能良好，在生物醫學領域應用潛力巨大，但總體來看，大多數MC基水凝膠仍處于實驗研究階段，未能實現臨床應用和轉化。對MC凝膠特性的深入了解是推動其應用的關鍵。建議在后續研究中從以下幾個方面開展系統的工作：
（1）凝膠機制：MC原纖維的形成和組裝是當前MC凝膠機制的研究熱點之一，但MC原纖維的直徑、長度及其成核和生長的具體機制仍有待探索，后續可借助于適當的熱力學和分子模擬分析來揭示MC的凝膠機制。
（2）凝膠纖維的避免或固定：在了解MC凝膠化機制后，未來可考慮以物理化學手段防止凝膠在高溫下形成纖維，減少體系的渾濁；或在高溫下通過交聯的手段固定MC纖維結構，開發新材料，拓展其應用。
（3）凝膠的多功能化：目前，溫敏MC水凝膠的功能性還較為單一，后續可通過創新設計，結合pH刺激、生理或病理信號、酶反應、磁場或電刺激等豐富凝膠功能（例如，生理信號傳感、耐低溫、自愈合、易黏附等功能），從而更為有效地實現藥物/細胞的負載及靶向釋放，適應生物體內復雜環境的需要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：熊俊婷收集、整理文獻并撰寫文章，馮龍斐對需改進的問題進行修改完善，劉寶林提供研究平臺及基金支持，王欣負責論文選題以及指導、修改和審校論文。
本文附件見本刊網站的電子版本（biomedeng.cn）。
