放射性核素動態顯像通常要求顯像劑以彈丸注射的方法進行靜脈注射。由于人工操作存在誤差和放射性傷害的限制，使用自動注射裝置代替人工進行彈丸注射具備應用潛力。本研究使用可編程注射泵對微丸脈沖注射的效果進行了對比和熱實驗驗證，并使用壓電傳感器預壓法進行整體氣泡識別實驗和大鼠尾靜脈模擬注射驗證。結果表明，在相同注射峰值速度下，微丸脈沖沖洗（約83 μL/脈沖）的有效沖洗體積相比勻速注射降低了49.65%，相比人工沖洗降低了25.77%。為避免長管道對藥液體積的稀釋影響，使用壓電傳感器進行密封預壓檢測法能夠較為精確地預測注射器內100 μL以上的氣泡。在大鼠尾靜脈模擬注射實驗中，通過預壓100 μL生理鹽水，將針頭置于不同組織時，在1 s內壓電傳感器反饋了差異較大的壓強衰減率，分別為肌肉2.78%、皮下17.28%和靜脈54.71%。微丸脈沖注射法和壓電傳感器密封預壓法在提高放射性核素自動彈丸注射的安全性方面具備應用潛力。
引用本文： 李晉, 王巖, 馬劍雄, 龐新新, 周圍, 田存貴, 楊國輝, 趙娜. 應用微丸脈沖注射與壓電傳感器提高放射性核素彈丸注射的安全性. 生物醫學工程學雜志, 2023, 40(5): 982-988. doi: 10.7507/1001-5515.202305017 復制
0 引言
動態顯像是在核醫學科內廣泛使用的影像診斷方法[1-2]，通常要求放射性核素以“彈丸”的形式沿靜脈注射至體內。在特定的時間間隔內，通過連續采集放射性核素隨血流灌注、攝取、平衡、排出臟器和流經通路的圖像，獲得放射性核素在靶器官中的放射性-時間曲線作為疾病的診斷依據。在骨掃描中，骨動態顯像能夠獲取諸如X線片或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像技術不能提供的定量分析數據和灌注動態評估結果[3]。例如，臨床上人工關節置換術后的假體周圍感染、應力性骨折、骨髓炎等病癥，使用99Tcm-MDP進行骨動態顯像是臨床的常規診斷方法，具備操作便捷、無損診斷等特點，但一些研究表明，由于方法、標準以及被動因素的影響，診斷精準性存在較大差異[4]。這一問題同樣導致臨床腎動態顯像中表現出一定的影像欠佳率和失敗率，從而影響了腎小球濾過率等指標的精準計算。彈丸注射質量是影響動態顯像診斷準確性的重要因素之一[5-6]。就腎動態顯像而言，藥物進入人體后2～3 min腎臟感興趣區內的放射性計數總和是計算腎小球濾過率的關鍵指標，若注射質量不佳則會導致放射性藥物彈丸被提前稀釋、擠壓或滯留，進而出現雙峰或鋸齒峰等不佳的影像表現，造成診斷誤差甚至診斷失敗。
當前，彈丸注射均由人工完成，影響彈丸注射成功率的主要因素有：注射方式的選擇，醫生的注射經驗[7]，患者的年齡、靜脈和精神狀況以及拔針后操作不當導致的少量顯像劑滲漏[8]。為提高彈丸注射質量，當前已有相關研究開始關注人工注射方法的優化。李沛等[9]認為使用留置針進行彈丸注射的成功率高于直接注射。譚麗玲等[10]研究表明在注射前對患者進行心理疏導的護理干預能夠顯著降低腎動態顯像失敗率。陸素青等[11]通過開發靜脈評分表，在彈丸注射前對患者靜脈進行評分，再根據評分的高低來選擇直接注射法、留置針注射法或三通管注射法，結果表明應用靜脈評估監測表后可提高彈丸注射成功率。上述改進均基于注射方法的優化，雖然在一定程度上提高了彈丸注射成功率，但人為誤差依然存在，不利于影像結果的精準評估。
使用自動注射裝置代替人工進行彈丸注射是一種新的解決思路，不僅可以降低操作人員手掌所受輻射劑量，還可以提高彈丸注射的穩定性[12]。與其他藥物給藥方式不同，放射性核素的彈丸注射方式為低液量快速給藥，在注射過程中不得發生中斷和泄露。因此，放射性核素彈丸注射裝置需做到注射前的整體氣泡排查以及注射過程中的動態監測。目前臨床上常用的微量注射泵、高壓注射器等均無法滿足核素彈丸注射的要求。本研究在開發的放射性核素彈丸注射裝置基礎上，利用微丸脈沖注射技術以降低藥物沖洗體積、規避滲漏風險，并對基于壓電傳感器的初始氣泡識別及針頭穿刺位置探測的有效性展開了討論。
1 方法與實驗
1.1 可編程彈丸注射裝置搭建
當前，人工彈丸注射的步驟依次為：扎系止血帶、靜脈穿刺、回抽少量血液驗證靜脈通路、快速彈丸推注、松開止血帶的同時進行注射針管道沖洗。上述步驟通常需要兩人配合完成。本研究搭建了更為精簡的自動注射實驗裝置以適應影像床旁的彈丸注射場景。如圖1所示，該裝置可以通過三個控制推藥、進針、換藥的電機全自動地完成一系列擬人操作，從而規避人為誤差。具體包括在注射前進行管道鹽水預充和自動氣壓止血，在注射中實現注射液切換以及在注射后完成鹽水沖洗。
圖1
可編程彈丸注射裝置
Figure1.
Programmable bolus injection device
1.2 基于壓電傳感器的穿刺狀態驗證流程
靜脈穿刺術常存在針頭刺入皮下、刺入肌肉、刺入靜脈及未完全進入靜脈等不同狀況。通常醫生手動進行少量血液回抽，并根據回血情況來判斷穿刺狀態。區別于其他注射場景，放射性核素彈丸注射是在止血環境下的小液量高壓注射，自動裝置若不能識別針頭穿刺狀態將導致核藥物沿穿刺點滲漏的風險。通過壓電傳感器判斷推注和回抽力是在自動注射模式下驗證靜脈通路的潛在方法。為快速識別異常狀態，本研究使用壓電傳感器作為推藥機構的執行端與注射器推柄直接接觸，以降低傳遞損耗，獲取更精準的壓強反饋，同時進行三次通路驗證以確保針頭完全插入靜脈，從而減小核素滲漏和滯留風險。驗證流程如圖2所示。
圖2
氣泡、靜脈通路檢驗邏輯圖
Figure2.
Logic diagram of bubble and vein pathway inspection
1.3 脈沖沖洗效果對比實驗
使用顏色強度值等可量化的指標建立與彈丸濃度的轉化關系是評價彈丸注射效果的有效途徑。例如，Sedlacik等[13]應用藍墨水染色對比劑，注射定量體積至數個吸墨紙上，通過轉化吸墨紙上藍墨水的顏色強度值來獲取注射濃度變化情況。由于使用吸墨紙進行轉化的樣本量較少，不能獲取較為連續的濃度變化數值。因此，本研究采用水溶性熒光劑溶于生理鹽水的方式進行沖洗效果對比。實驗搭建如圖3所示，分別控制注射裝置以不同體積的脈沖液丸沖洗管道內的熒光劑，同時在靜脈注射針管的遠端處采用波長為365 nm的紫外燈照射來激發熒光劑發光，并采用定焦攝像機記錄同一位置熒光劑的灰度值變化來反映沖洗過程中藥液的濃度變化情況。所有實驗均使用管道長度為25 cm的靜脈注射針完成沖洗，每次實驗重復進行三次。本研究設立了對照組（人工非脈沖沖洗、自動非脈沖沖洗）、同體積實驗組A（每次脈沖間隔設置為1、0.5、0.1 s分別進行10次脈沖沖洗）和同間隔實驗組B（每次脈沖間隔設置為0.1 s分別進行30、60、90次脈沖沖洗）。每組實驗均使用總體積為7.5 mL的生理鹽水和1 mL/s的最高脈沖注射速度進行相應脈沖次數和時間間隔的實驗，最后通過記錄注射管內熒光劑完全消失所消耗的時間及所消耗的注射液量來評價其沖洗效率。
圖3
脈沖沖洗實驗示意圖
Figure3.
Schematic diagram of pulse flushing experiment
1.4 基于壓電傳感器的氣泡檢測及針頭穿刺位置的辨別
目前，自動注射裝置多采用超聲傳感器探測氣液聲阻抗的差異從而對管道中的氣泡進行識別。這是一種穩定可靠的非侵入式識別方法，但必須將傳感器夾持在管道外壁上進行氣泡識別，這需要更長的管道余量。彈丸注射操作需保證彈丸進入人體的初始聚集濃度，而過長的管道壁對管道內流體的剪切作用將導致藥液提前被稀釋，不利于彈丸濃聚。此外，若在核素注射過程中發現氣泡，將導致注射停止并使動態顯像造影失敗。因此，彈丸注射裝置需要做到在進行彈丸注射前的整體氣泡排查。本研究提出了一種利用壓電傳感器探測氣體壓縮壓強以判斷氣泡大小的密封感應方法。在注射前，首先將注射器針頭插入膠塞中形成無菌密閉環境，隨后壓電傳感器接觸到注射器推柄后繼續推注100 μL液體，注射器內壓強增大，氣泡受壓后塌縮并吸收部分壓力，推柄的反作用力將降低并傳遞到壓電傳感器上，注射裝置通過讀取壓強值來辨別氣泡大小，如圖4所示。
圖4
氣泡檢測實驗示意圖
Figure4.
Schematic diagram of bubble detection experiment
本研究采用成年健康SD大鼠，使用4.5號頭皮針對大鼠尾靜脈進行穿刺，控制針尖以不同角度刺入，使針頭分別位于皮下、靜脈和肌肉內。置管完成后，注射裝置將推注100 μL生理鹽水并維持20 s，期間持續讀取壓電傳感器反饋的壓強變化值。在實驗過程中，本研究對大鼠進行麻醉以避免針頭滑移并刺穿靜脈導致的誤差。皮下、靜脈和肌肉的推注分別在不同穿刺位置進行三次重復實驗。
2 結果與討論
2.1 微丸脈沖注射技術
表1展示了本研究的沖洗實驗結果，其中完成沖洗總耗時為熒光劑完全消失所消耗的時間，沖洗時間越短意味著沖洗效率越高。由于總耗時包含脈沖間隔時間，因此表中的有效沖洗時間為去除脈沖間隔時間后的耗時，通過有效沖洗時間能夠觀察不同脈沖的沖洗性能。在人工沖洗結果中，由于推注速度受推力和注射器結構的限制，平均速度較低為0.54 mL/s。在自動非脈沖沖洗實驗中，由于推注速度設置為1 mL/s，有效沖洗時間得到降低，這意味著通過提高注射速度能夠提高沖洗效率。其次，在本研究中所有脈沖沖洗的有效沖洗時間均低于自動非脈沖沖洗［（2.86 ± 0.17）s］和人工非脈沖沖洗［（3.60 ± 0.13）s］，這說明脈沖沖洗可以提高非蛋白質溶液的沖洗效率。值得注意的是，隨著脈沖次數的增加，有效沖洗液量呈現出明顯的下降趨勢。脈沖注射90次（每個沖洗液丸體積約83 μL）僅需要1.46 mL生理鹽水即可將管道內熒光劑沖洗干凈，消耗液量比非脈沖注射少49.65%，比人工注射少25.77%。同時，由于更多的停頓時間導致沖洗速度降低，當脈沖液丸體積達到83 μL時，平均注射速度僅為0.44 mL/s。
表1
不同脈沖體積和脈沖數下的沖洗耗時及沖洗液量對比
Table1.
Comparison of flushing time and flushing fluid volume under different pulse volumes and pulse numbers
當前為保證彈丸注射的初始質量，臨床上常配合使用止血帶來完成彈丸注射，注射后使放射性藥物暫存于靜脈中，在注射完成后瞬間釋放止血帶來達到高濃度的目的。在止血狀態下，更小的沖洗液量對降低注射時靜脈內的壓力是十分有意義的。但自動注射裝置多基于管路完成注射，過長的管道是造成藥液注入前被稀釋的主要原因，這導致需要更多的沖洗液完成沖洗，不利于提高彈丸初始聚集性。脈沖式沖管常被用于清理導管，使沖管液在導管腔內產生正、負壓形成湍流[14]，從而更有利于將附著在導管壁上的殘留藥物沖洗干凈。一些體外研究表明，相比非脈沖式沖洗，脈沖式沖洗能更有效地去除管道內固態沉積物[15]。目前手工脈沖沖洗模式通常為1 mL/（s·脈沖）[16]。Gérard等[17]在一項研究中表明，當脈沖停頓的時間間隔縮短為0.4 s時，管道內的蛋白質沖洗效率最高，提高脈沖頻率似乎是提升沖洗效率的一種可選方式。但是，精準地控制脈沖沖洗的時間間隔通過人工是很難實現的[18]，使用自動裝置卻能輕松實現。一些高壓注射裝置通常使用更快的注射速度（3～5 mL/s）來確保灌注質量[19-20]。但是高速、大液丸的直接注射方式對靜脈壁的沖擊容易造成靜脈炎[21]、穿刺部位水腫[22]、靜脈內皮損傷[23]等并發癥和沿穿刺點泄露的風險，不適用于放射性核素的彈丸注射，如何做到高效、低速、低沖洗液量是提高放射性核素自動彈丸注射安全性的關鍵。因此，使用更小體積的微丸脈沖沖洗能夠降低沖洗速度和有效沖洗液量，是提高彈丸注射效果和安全性的潛在途徑。
2.2 微丸脈沖沖洗熱實驗
99Tcm-DTPA是腎臟動態顯像常用的放射性核素，常用活性為3～8 mCi。圖5展示了使用微丸脈沖沖洗技術（每隔0.1 s注射約83 μL沖洗液）的沖洗結果。在裝載體積為0.5 mL、活度為10 mCi的99Tcm-DTPA后（天津原子高科同位素醫藥有限公司提供），除去殘留于注射器針尖無法推注的1.915（±0.01）mCi，實際參與沖洗的活度為8.085 mCi。熱實驗中每脈沖3次測量一次注射針中的殘留活度并記錄。脈沖沖洗9次時95%的核素被沖洗，脈沖沖洗18次時注射針管內的殘留活度不再繼續減少。考慮到每次測量操作對沖洗效率的影響，本研究進行了一次連續沖洗測試，將管道內總活度為8.973 mCi的注射液進行連續微丸脈沖沖洗18次后，注射針殘留活度為0.06 mCi，該數值小于每沖洗3次測量一次的平均殘留值0.19 mCi。這說明微丸脈沖沖洗實際沖洗效率優于測量結果，使用18次生理鹽水微丸脈沖沖洗即可將管道內絕大部分核素沖洗干凈。
圖5
脈沖沖洗次數與殘余活度及沖洗液量的關系
Figure5.
Relationship between the number of pulses, residual activity, and flushing solution volume
2.3 基于壓電傳感器的氣泡感應性能驗證和不同穿刺狀態下壓電傳感器的壓強反饋
圖6a展示了在10 mL注射器中吸入不同體積氣泡后推注等量生理鹽水的壓強反饋結果。隨著氣泡的減小，不同氣泡體積之間反饋的壓強差異逐漸減小。當氣泡大于100 μL時，壓電傳感器能很好地識別氣泡，當氣泡小于100 μL 時，壓強數據開始出現部分重合，識別難度加大。這是由于注射器橡膠塞的代償變形減弱了該部分壓強的可識別性，但無氣泡時反饋了更大的壓強峰值。為此，本研究根據捕獲的壓強峰值建立與針管內氣泡體積的變換關系函數，來對整體的氣泡體積進行預測，如圖6b所示。氣泡預測精準性如表2所示，最大偏差百分比為50 μL的23.18%。當前市場上使用的基于壓電傳感器的注射裝置，其氣泡識別精度為3 mm以上氣柱，對應10 mL注射器約為300～400 μL。本研究通過將注射器針頭先刺入膠塞中再進行預壓的方式來識別氣泡，對100 μL以上的氣泡展現了較為良好的預測精度。通常情況下，注射器針頭殘余且無法推注的體積約為100 μL，在注射器水平放置時微小氣泡通常附著于注射器內壁上，進入注射管道的概率很低。因此在彈丸注射時，若預測氣泡體積小于100 μL將不再進行報警干預，以避免在彈丸注射過程中發現氣泡導致注射中斷的問題。
圖6
密封預壓法的氣泡體積預測結果
a. 注射器內含有不同體積氣泡后壓電傳感器反饋的壓強值；b. 壓強峰值與氣泡體積的兩次多項式擬合
Figure6. Bubble volume prediction results of sealing preloading methoda. pressure values fed back by piezoelectric sensors with different volume bubbles in the syringe; b. two polynomial fittings of pressure peak and bubble volume
表2
氣泡檢驗精準性
Table2.
Results of bubble test accuracy
在注射過程中，由于患者心理緊張等因素，可能出現不確定運動，易發生針頭與靜脈的相對位移導致針頭刺穿靜脈，此時存在部分核素注入皮下或殘留于肘關節穿刺點的隱患。目前常見的自動注射裝置多關注靜脈阻塞的識別，而在放射性核素動態顯像中，自動注射裝置應具備對靜脈穿刺狀態進行預感知的功能，這將為醫技人員遠離輻射操作環境和規避失敗隱患提供幫助[24-25]。本研究采用大鼠尾靜脈注射進行對比實驗。圖7描述了三種不同狀態下的壓強反饋結果。針頭置于肌肉中時，壓電傳感器反饋了最高的壓強峰值（17 721 Pa），并在檢測時間內維持在較高的壓強水平。針頭位于靜脈與皮下時，在推注初期壓強峰值相近，分辨難度較大，但在壓強達峰后1 s內，皮下注射表現了更低的壓強衰減率，如表3所示。因此，在推注100 μL生理鹽水的第三次通路驗證初期，可通過壓強峰值對頭皮針是否置于肌肉內進行二次驗證，而在推注完成后的停頓時間內，可通過壓強衰減率對針頭是否完全置于靜脈內進行判斷，實現對靜脈置管穿刺位置的精準判別。
圖7
針頭埋入不同組織時壓電傳感器反饋的壓強差異
Figure7.
Pressure difference fed back from piezoelectric sensors when needles are embedded in different tissues
表3
峰值壓強及壓強衰變率
Table3.
Peak pressure and pressure decay rate
3 展望與結論
當前，放射性核素的彈丸注射操作主要依靠技師手工完成，手工操作的誤差是造成彈丸注射效果不佳或失敗的主要因素。自動注射的程序化操作流程、精準的注射速度和液量控制，能夠很好地規避人為誤差。例如一些應用于CT增強掃描、磁共振灌注成像等場景中的高壓注射泵，提供了優質的彈丸成型效果，現已經廣泛應用于臨床。但由于放射性核素的特殊性，更小體積的顯像劑彈丸在注射過程中不得出現稀釋、滲漏、中斷或滯留的問題，并要求在止血狀態下完成注射，這使得以自動化方式實現放射性核素彈丸注射的難度很大。困難點主要來自管道對藥液的稀釋效應和高壓注射環境下放射性藥物沿穿刺點的滲漏風險。克服上述困難點將是自動彈丸注射裝置廣泛應用于臨床的前提。
本研究基于所開發的自動注射裝置，探究了使用微丸脈沖沖洗技術進行管道沖洗的可行性。當脈沖液丸體積降低至83 μL時，有效沖洗體積相比勻速沖洗降低了49.65%，相比人工沖洗降低了25.77%；平均沖洗速度相比人工降低了18.52%，相比勻速注射降低了56.00%。這將降低注射過程的滲漏風險并提高彈丸初始濃度。同時，本研究提出以密封預壓的方式對注射針管內的氣泡進行整體探測，在含有不同體積的氣泡時，壓電傳感器反饋了較大的壓強差異，提供了滿足應用需求的氣泡檢驗性能。在大鼠的尾靜脈注射實驗中，使用壓電傳感器預壓100 μL的生理鹽水后，壓電傳感器反饋的數值能夠清晰地分辨針頭是否在靜脈內。本研究提出的微丸脈沖注射技術以及基于壓電傳感器的氣泡和穿刺狀態識別在提高自動彈丸注射安全性方面具備應用潛力。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：李晉負責微丸脈沖沖洗實驗測試，王巖負責動物實驗，田存貴、楊國輝、趙娜負責數據收集，馬劍雄負責總體實驗設計，龐新新、周圍負責全文復核。
倫理聲明：本研究的動物實驗通過天津市天津醫院醫學倫理委員會審批（批號：2023醫倫審141）。
0 引言
動態顯像是在核醫學科內廣泛使用的影像診斷方法[1-2]，通常要求放射性核素以“彈丸”的形式沿靜脈注射至體內。在特定的時間間隔內，通過連續采集放射性核素隨血流灌注、攝取、平衡、排出臟器和流經通路的圖像，獲得放射性核素在靶器官中的放射性-時間曲線作為疾病的診斷依據。在骨掃描中，骨動態顯像能夠獲取諸如X線片或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像技術不能提供的定量分析數據和灌注動態評估結果[3]。例如，臨床上人工關節置換術后的假體周圍感染、應力性骨折、骨髓炎等病癥，使用99Tcm-MDP進行骨動態顯像是臨床的常規診斷方法，具備操作便捷、無損診斷等特點，但一些研究表明，由于方法、標準以及被動因素的影響，診斷精準性存在較大差異[4]。這一問題同樣導致臨床腎動態顯像中表現出一定的影像欠佳率和失敗率，從而影響了腎小球濾過率等指標的精準計算。彈丸注射質量是影響動態顯像診斷準確性的重要因素之一[5-6]。就腎動態顯像而言，藥物進入人體后2～3 min腎臟感興趣區內的放射性計數總和是計算腎小球濾過率的關鍵指標，若注射質量不佳則會導致放射性藥物彈丸被提前稀釋、擠壓或滯留，進而出現雙峰或鋸齒峰等不佳的影像表現，造成診斷誤差甚至診斷失敗。
當前，彈丸注射均由人工完成，影響彈丸注射成功率的主要因素有：注射方式的選擇，醫生的注射經驗[7]，患者的年齡、靜脈和精神狀況以及拔針后操作不當導致的少量顯像劑滲漏[8]。為提高彈丸注射質量，當前已有相關研究開始關注人工注射方法的優化。李沛等[9]認為使用留置針進行彈丸注射的成功率高于直接注射。譚麗玲等[10]研究表明在注射前對患者進行心理疏導的護理干預能夠顯著降低腎動態顯像失敗率。陸素青等[11]通過開發靜脈評分表，在彈丸注射前對患者靜脈進行評分，再根據評分的高低來選擇直接注射法、留置針注射法或三通管注射法，結果表明應用靜脈評估監測表后可提高彈丸注射成功率。上述改進均基于注射方法的優化，雖然在一定程度上提高了彈丸注射成功率，但人為誤差依然存在，不利于影像結果的精準評估。
使用自動注射裝置代替人工進行彈丸注射是一種新的解決思路，不僅可以降低操作人員手掌所受輻射劑量，還可以提高彈丸注射的穩定性[12]。與其他藥物給藥方式不同，放射性核素的彈丸注射方式為低液量快速給藥，在注射過程中不得發生中斷和泄露。因此，放射性核素彈丸注射裝置需做到注射前的整體氣泡排查以及注射過程中的動態監測。目前臨床上常用的微量注射泵、高壓注射器等均無法滿足核素彈丸注射的要求。本研究在開發的放射性核素彈丸注射裝置基礎上，利用微丸脈沖注射技術以降低藥物沖洗體積、規避滲漏風險，并對基于壓電傳感器的初始氣泡識別及針頭穿刺位置探測的有效性展開了討論。
1 方法與實驗
1.1 可編程彈丸注射裝置搭建
當前，人工彈丸注射的步驟依次為：扎系止血帶、靜脈穿刺、回抽少量血液驗證靜脈通路、快速彈丸推注、松開止血帶的同時進行注射針管道沖洗。上述步驟通常需要兩人配合完成。本研究搭建了更為精簡的自動注射實驗裝置以適應影像床旁的彈丸注射場景。如圖1所示，該裝置可以通過三個控制推藥、進針、換藥的電機全自動地完成一系列擬人操作，從而規避人為誤差。具體包括在注射前進行管道鹽水預充和自動氣壓止血，在注射中實現注射液切換以及在注射后完成鹽水沖洗。
圖1
可編程彈丸注射裝置
Figure1.
Programmable bolus injection device
1.2 基于壓電傳感器的穿刺狀態驗證流程
靜脈穿刺術常存在針頭刺入皮下、刺入肌肉、刺入靜脈及未完全進入靜脈等不同狀況。通常醫生手動進行少量血液回抽，并根據回血情況來判斷穿刺狀態。區別于其他注射場景，放射性核素彈丸注射是在止血環境下的小液量高壓注射，自動裝置若不能識別針頭穿刺狀態將導致核藥物沿穿刺點滲漏的風險。通過壓電傳感器判斷推注和回抽力是在自動注射模式下驗證靜脈通路的潛在方法。為快速識別異常狀態，本研究使用壓電傳感器作為推藥機構的執行端與注射器推柄直接接觸，以降低傳遞損耗，獲取更精準的壓強反饋，同時進行三次通路驗證以確保針頭完全插入靜脈，從而減小核素滲漏和滯留風險。驗證流程如圖2所示。
圖2
氣泡、靜脈通路檢驗邏輯圖
Figure2.
Logic diagram of bubble and vein pathway inspection
1.3 脈沖沖洗效果對比實驗
使用顏色強度值等可量化的指標建立與彈丸濃度的轉化關系是評價彈丸注射效果的有效途徑。例如，Sedlacik等[13]應用藍墨水染色對比劑，注射定量體積至數個吸墨紙上，通過轉化吸墨紙上藍墨水的顏色強度值來獲取注射濃度變化情況。由于使用吸墨紙進行轉化的樣本量較少，不能獲取較為連續的濃度變化數值。因此，本研究采用水溶性熒光劑溶于生理鹽水的方式進行沖洗效果對比。實驗搭建如圖3所示，分別控制注射裝置以不同體積的脈沖液丸沖洗管道內的熒光劑，同時在靜脈注射針管的遠端處采用波長為365 nm的紫外燈照射來激發熒光劑發光，并采用定焦攝像機記錄同一位置熒光劑的灰度值變化來反映沖洗過程中藥液的濃度變化情況。所有實驗均使用管道長度為25 cm的靜脈注射針完成沖洗，每次實驗重復進行三次。本研究設立了對照組（人工非脈沖沖洗、自動非脈沖沖洗）、同體積實驗組A（每次脈沖間隔設置為1、0.5、0.1 s分別進行10次脈沖沖洗）和同間隔實驗組B（每次脈沖間隔設置為0.1 s分別進行30、60、90次脈沖沖洗）。每組實驗均使用總體積為7.5 mL的生理鹽水和1 mL/s的最高脈沖注射速度進行相應脈沖次數和時間間隔的實驗，最后通過記錄注射管內熒光劑完全消失所消耗的時間及所消耗的注射液量來評價其沖洗效率。
圖3
脈沖沖洗實驗示意圖
Figure3.
Schematic diagram of pulse flushing experiment
1.4 基于壓電傳感器的氣泡檢測及針頭穿刺位置的辨別
目前，自動注射裝置多采用超聲傳感器探測氣液聲阻抗的差異從而對管道中的氣泡進行識別。這是一種穩定可靠的非侵入式識別方法，但必須將傳感器夾持在管道外壁上進行氣泡識別，這需要更長的管道余量。彈丸注射操作需保證彈丸進入人體的初始聚集濃度，而過長的管道壁對管道內流體的剪切作用將導致藥液提前被稀釋，不利于彈丸濃聚。此外，若在核素注射過程中發現氣泡，將導致注射停止并使動態顯像造影失敗。因此，彈丸注射裝置需要做到在進行彈丸注射前的整體氣泡排查。本研究提出了一種利用壓電傳感器探測氣體壓縮壓強以判斷氣泡大小的密封感應方法。在注射前，首先將注射器針頭插入膠塞中形成無菌密閉環境，隨后壓電傳感器接觸到注射器推柄后繼續推注100 μL液體，注射器內壓強增大，氣泡受壓后塌縮并吸收部分壓力，推柄的反作用力將降低并傳遞到壓電傳感器上，注射裝置通過讀取壓強值來辨別氣泡大小，如圖4所示。
圖4
氣泡檢測實驗示意圖
Figure4.
Schematic diagram of bubble detection experiment
本研究采用成年健康SD大鼠，使用4.5號頭皮針對大鼠尾靜脈進行穿刺，控制針尖以不同角度刺入，使針頭分別位于皮下、靜脈和肌肉內。置管完成后，注射裝置將推注100 μL生理鹽水并維持20 s，期間持續讀取壓電傳感器反饋的壓強變化值。在實驗過程中，本研究對大鼠進行麻醉以避免針頭滑移并刺穿靜脈導致的誤差。皮下、靜脈和肌肉的推注分別在不同穿刺位置進行三次重復實驗。
2 結果與討論
2.1 微丸脈沖注射技術
表1展示了本研究的沖洗實驗結果，其中完成沖洗總耗時為熒光劑完全消失所消耗的時間，沖洗時間越短意味著沖洗效率越高。由于總耗時包含脈沖間隔時間，因此表中的有效沖洗時間為去除脈沖間隔時間后的耗時，通過有效沖洗時間能夠觀察不同脈沖的沖洗性能。在人工沖洗結果中，由于推注速度受推力和注射器結構的限制，平均速度較低為0.54 mL/s。在自動非脈沖沖洗實驗中，由于推注速度設置為1 mL/s，有效沖洗時間得到降低，這意味著通過提高注射速度能夠提高沖洗效率。其次，在本研究中所有脈沖沖洗的有效沖洗時間均低于自動非脈沖沖洗［（2.86 ± 0.17）s］和人工非脈沖沖洗［（3.60 ± 0.13）s］，這說明脈沖沖洗可以提高非蛋白質溶液的沖洗效率。值得注意的是，隨著脈沖次數的增加，有效沖洗液量呈現出明顯的下降趨勢。脈沖注射90次（每個沖洗液丸體積約83 μL）僅需要1.46 mL生理鹽水即可將管道內熒光劑沖洗干凈，消耗液量比非脈沖注射少49.65%，比人工注射少25.77%。同時，由于更多的停頓時間導致沖洗速度降低，當脈沖液丸體積達到83 μL時，平均注射速度僅為0.44 mL/s。
表1
不同脈沖體積和脈沖數下的沖洗耗時及沖洗液量對比
Table1.
Comparison of flushing time and flushing fluid volume under different pulse volumes and pulse numbers
當前為保證彈丸注射的初始質量，臨床上常配合使用止血帶來完成彈丸注射，注射后使放射性藥物暫存于靜脈中，在注射完成后瞬間釋放止血帶來達到高濃度的目的。在止血狀態下，更小的沖洗液量對降低注射時靜脈內的壓力是十分有意義的。但自動注射裝置多基于管路完成注射，過長的管道是造成藥液注入前被稀釋的主要原因，這導致需要更多的沖洗液完成沖洗，不利于提高彈丸初始聚集性。脈沖式沖管常被用于清理導管，使沖管液在導管腔內產生正、負壓形成湍流[14]，從而更有利于將附著在導管壁上的殘留藥物沖洗干凈。一些體外研究表明，相比非脈沖式沖洗，脈沖式沖洗能更有效地去除管道內固態沉積物[15]。目前手工脈沖沖洗模式通常為1 mL/（s·脈沖）[16]。Gérard等[17]在一項研究中表明，當脈沖停頓的時間間隔縮短為0.4 s時，管道內的蛋白質沖洗效率最高，提高脈沖頻率似乎是提升沖洗效率的一種可選方式。但是，精準地控制脈沖沖洗的時間間隔通過人工是很難實現的[18]，使用自動裝置卻能輕松實現。一些高壓注射裝置通常使用更快的注射速度（3～5 mL/s）來確保灌注質量[19-20]。但是高速、大液丸的直接注射方式對靜脈壁的沖擊容易造成靜脈炎[21]、穿刺部位水腫[22]、靜脈內皮損傷[23]等并發癥和沿穿刺點泄露的風險，不適用于放射性核素的彈丸注射，如何做到高效、低速、低沖洗液量是提高放射性核素自動彈丸注射安全性的關鍵。因此，使用更小體積的微丸脈沖沖洗能夠降低沖洗速度和有效沖洗液量，是提高彈丸注射效果和安全性的潛在途徑。
2.2 微丸脈沖沖洗熱實驗
99Tcm-DTPA是腎臟動態顯像常用的放射性核素，常用活性為3～8 mCi。圖5展示了使用微丸脈沖沖洗技術（每隔0.1 s注射約83 μL沖洗液）的沖洗結果。在裝載體積為0.5 mL、活度為10 mCi的99Tcm-DTPA后（天津原子高科同位素醫藥有限公司提供），除去殘留于注射器針尖無法推注的1.915（±0.01）mCi，實際參與沖洗的活度為8.085 mCi。熱實驗中每脈沖3次測量一次注射針中的殘留活度并記錄。脈沖沖洗9次時95%的核素被沖洗，脈沖沖洗18次時注射針管內的殘留活度不再繼續減少。考慮到每次測量操作對沖洗效率的影響，本研究進行了一次連續沖洗測試，將管道內總活度為8.973 mCi的注射液進行連續微丸脈沖沖洗18次后，注射針殘留活度為0.06 mCi，該數值小于每沖洗3次測量一次的平均殘留值0.19 mCi。這說明微丸脈沖沖洗實際沖洗效率優于測量結果，使用18次生理鹽水微丸脈沖沖洗即可將管道內絕大部分核素沖洗干凈。
圖5
脈沖沖洗次數與殘余活度及沖洗液量的關系
Figure5.
Relationship between the number of pulses, residual activity, and flushing solution volume
2.3 基于壓電傳感器的氣泡感應性能驗證和不同穿刺狀態下壓電傳感器的壓強反饋
圖6a展示了在10 mL注射器中吸入不同體積氣泡后推注等量生理鹽水的壓強反饋結果。隨著氣泡的減小，不同氣泡體積之間反饋的壓強差異逐漸減小。當氣泡大于100 μL時，壓電傳感器能很好地識別氣泡，當氣泡小于100 μL 時，壓強數據開始出現部分重合，識別難度加大。這是由于注射器橡膠塞的代償變形減弱了該部分壓強的可識別性，但無氣泡時反饋了更大的壓強峰值。為此，本研究根據捕獲的壓強峰值建立與針管內氣泡體積的變換關系函數，來對整體的氣泡體積進行預測，如圖6b所示。氣泡預測精準性如表2所示，最大偏差百分比為50 μL的23.18%。當前市場上使用的基于壓電傳感器的注射裝置，其氣泡識別精度為3 mm以上氣柱，對應10 mL注射器約為300～400 μL。本研究通過將注射器針頭先刺入膠塞中再進行預壓的方式來識別氣泡，對100 μL以上的氣泡展現了較為良好的預測精度。通常情況下，注射器針頭殘余且無法推注的體積約為100 μL，在注射器水平放置時微小氣泡通常附著于注射器內壁上，進入注射管道的概率很低。因此在彈丸注射時，若預測氣泡體積小于100 μL將不再進行報警干預，以避免在彈丸注射過程中發現氣泡導致注射中斷的問題。
圖6
密封預壓法的氣泡體積預測結果
a. 注射器內含有不同體積氣泡后壓電傳感器反饋的壓強值；b. 壓強峰值與氣泡體積的兩次多項式擬合
Figure6. Bubble volume prediction results of sealing preloading methoda. pressure values fed back by piezoelectric sensors with different volume bubbles in the syringe; b. two polynomial fittings of pressure peak and bubble volume
表2
氣泡檢驗精準性
Table2.
Results of bubble test accuracy
在注射過程中，由于患者心理緊張等因素，可能出現不確定運動，易發生針頭與靜脈的相對位移導致針頭刺穿靜脈，此時存在部分核素注入皮下或殘留于肘關節穿刺點的隱患。目前常見的自動注射裝置多關注靜脈阻塞的識別，而在放射性核素動態顯像中，自動注射裝置應具備對靜脈穿刺狀態進行預感知的功能，這將為醫技人員遠離輻射操作環境和規避失敗隱患提供幫助[24-25]。本研究采用大鼠尾靜脈注射進行對比實驗。圖7描述了三種不同狀態下的壓強反饋結果。針頭置于肌肉中時，壓電傳感器反饋了最高的壓強峰值（17 721 Pa），并在檢測時間內維持在較高的壓強水平。針頭位于靜脈與皮下時，在推注初期壓強峰值相近，分辨難度較大，但在壓強達峰后1 s內，皮下注射表現了更低的壓強衰減率，如表3所示。因此，在推注100 μL生理鹽水的第三次通路驗證初期，可通過壓強峰值對頭皮針是否置于肌肉內進行二次驗證，而在推注完成后的停頓時間內，可通過壓強衰減率對針頭是否完全置于靜脈內進行判斷，實現對靜脈置管穿刺位置的精準判別。
圖7
針頭埋入不同組織時壓電傳感器反饋的壓強差異
Figure7.
Pressure difference fed back from piezoelectric sensors when needles are embedded in different tissues
表3
峰值壓強及壓強衰變率
Table3.
Peak pressure and pressure decay rate
3 展望與結論
當前，放射性核素的彈丸注射操作主要依靠技師手工完成，手工操作的誤差是造成彈丸注射效果不佳或失敗的主要因素。自動注射的程序化操作流程、精準的注射速度和液量控制，能夠很好地規避人為誤差。例如一些應用于CT增強掃描、磁共振灌注成像等場景中的高壓注射泵，提供了優質的彈丸成型效果，現已經廣泛應用于臨床。但由于放射性核素的特殊性，更小體積的顯像劑彈丸在注射過程中不得出現稀釋、滲漏、中斷或滯留的問題，并要求在止血狀態下完成注射，這使得以自動化方式實現放射性核素彈丸注射的難度很大。困難點主要來自管道對藥液的稀釋效應和高壓注射環境下放射性藥物沿穿刺點的滲漏風險。克服上述困難點將是自動彈丸注射裝置廣泛應用于臨床的前提。
本研究基于所開發的自動注射裝置，探究了使用微丸脈沖沖洗技術進行管道沖洗的可行性。當脈沖液丸體積降低至83 μL時，有效沖洗體積相比勻速沖洗降低了49.65%，相比人工沖洗降低了25.77%；平均沖洗速度相比人工降低了18.52%，相比勻速注射降低了56.00%。這將降低注射過程的滲漏風險并提高彈丸初始濃度。同時，本研究提出以密封預壓的方式對注射針管內的氣泡進行整體探測，在含有不同體積的氣泡時，壓電傳感器反饋了較大的壓強差異，提供了滿足應用需求的氣泡檢驗性能。在大鼠的尾靜脈注射實驗中，使用壓電傳感器預壓100 μL的生理鹽水后，壓電傳感器反饋的數值能夠清晰地分辨針頭是否在靜脈內。本研究提出的微丸脈沖注射技術以及基于壓電傳感器的氣泡和穿刺狀態識別在提高自動彈丸注射安全性方面具備應用潛力。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：李晉負責微丸脈沖沖洗實驗測試，王巖負責動物實驗，田存貴、楊國輝、趙娜負責數據收集，馬劍雄負責總體實驗設計，龐新新、周圍負責全文復核。
倫理聲明：本研究的動物實驗通過天津市天津醫院醫學倫理委員會審批（批號：2023醫倫審141）。
