引用本文： 李志偉, 王著軍, 徐旭, 喬帥, 馬之嘉, 王樹龍, 高文華, 蘭彩霞. 腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、磷脂酶A2與重癥胸腹損傷后急性心肌細胞損害的關系. 華西醫學, 2014, 29(12): 2209-2212. doi: 10.7507/1002-0179.20140668 復制
重癥胸腹損傷后心肌細胞功能損害可顯著影響傷者的預后，本研究重點討論腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、磷脂酶A2（PLA2）與重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生關系，為預防心肌細胞功能損害，改善預后提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2009年1月－2012年6月在253醫院急診科就診的胸腹損傷患者的臨床資料。納入標準：創傷指數[1]≥17分，無合并顱腦損傷及在急診死亡者。共納入胸腹損傷患者（損傷組）82例，其中男58例，女24例；年齡16～76歲，平均43.6歲。以同期醫院門診部正常體檢的82名健康人群為對照組，男50例，女32例，平均年齡37.5歲。對照組分為心肌細胞功能對照組46例，男28例，女18例，平均年齡36.3歲；損傷因子對照組36例健康志愿者，男22例，女14例，平均年齡39.3歲。心肌細胞功能和損傷因子對照組與損傷組的性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
胸腹損傷患者就診后給予積極抗休克、處理原發傷，同時抽血檢查肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB采用濕化學法用美國強生公司強生350檢測儀測定，試劑由美國強生生物制劑有限公司提供；cTnT采用電化學發光法用羅氏2010檢測儀測定，試劑由羅氏生物制劑有限公司提供；TNF-α、IL-6采用放射免疫法，用西安產xh6080放射免疫儀測定，試劑由北京北方生物技術研究所提供；PLA2采用酶聯免疫吸附試驗法，用西安產xh6080放射免疫儀測定，試劑由上海郎頓生物技術研究所提供。
1.3 觀察指標
監測傷者生命體征、血常規、凝血功能和CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB正常參考值為＜25 U/L，cTnT正常參考值為＜100 pg/mL，TNF-α正常參考值為0.29～0.81 ng/mL，IL-6正常參考值為56.37～150.33 ng/mL，PLA2正常參考值為4.53～10.25 ng/mL。
1.4 統計學方法
用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較行秩和檢驗。CK-MB、cTnT與TNF-α、IL-6、PLA2之間分別比較，作相關性分析。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
82例患者中，開放性損傷17例，閉合性損傷65例；墜落傷23例，道路交通傷47例，鈍性打擊傷8例，銳器扎剌傷4例。傷后至就診平均時間（1.51 ± 0.52） h，就診時平均收縮壓（84.19 ± 16.74 ）mm Hg （1 mm Hg=0.133 mm Hg），平均舒張壓（53.05 ± 13.67） mm Hg；平均心率（114.73 ± 16.27）次/min；平均創傷指數（23.05 ± 3.02）分。
2.2 患者救治結果
急診搶救、檢查時間（6.11 ± 4.12）h，后續救治期間，死亡9例，其中男6例，女3例，病死率11%。死亡時間24～106 h，平均（37.29 ± 16.46）h。死亡原因：多器官功能障礙綜合征4例，彌漫性血管內凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫綜合征1例。
2.3 對照組與損傷組檢驗結果的比較
2.3.1 心肌細胞功能檢驗結果
損傷組患者入院時血液中CK-MB和cTnT表達較對照組升高明顯，分別為（158.74 ± 31.59）U/L和（496.25 ± 58.46）pg/mL，均明顯高于正常值，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.001），見表 1。
表1
CK-MB、cTnT檢驗監測結果（2.3.2 損傷因子檢驗結果
損傷組患者入院時血液中TNF-α、IL-6和PLA2表達明顯高于正常值，分別為（36.41 ± 18.09）、（393.83 ± 143.86）、（41.35 ± 14.26）ng/mL，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表 2。
表2
TNF-α、IL-6、PLA2檢驗結果（2.4 相關性分析
重癥胸腹損傷患者血清CK-MB、cTnT與TNF-α、IL-6、PLA2之間存在高度正相關。其中，CK-MB與TNF-α相關（r=0.923，P＜0.001）；CK-MB與IL-6相關（r=0.911，P＜0.001）；CK-MB與PLA2相關（r=0.932，P＜0.001）；cTnT與TNF-α相關（r=0.916，P＜0.001）；cTnT與IL-6相關（r=0.912，P＜0.001）；cTnT與PLA2相關（r=0.928，P＜0.001）。
3 討論
心臟是維持機體生命活動的基本器官，也是重癥創傷后易受損害的器官，缺氧、炎癥反應、嚴重感染等因素均參與了心肌細胞功能損害的發生，所引起的心臟功能障礙是危重癥時的癥結，可直接影響患者的病死率[2-6]。重癥胸腹損傷失血性休克導致組織灌注不足、微循環障礙，產生大量應激激素、炎癥/抗炎細胞因子和氧自由基，通過多種機制，顯著影響心肌細胞的血供或直接損傷心肌細胞，導致其功能障礙 [7-11]。
本研究重點探討TNF-α、IL-6、PLA2在重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生中的作用及機制。TNF-α是初級細胞因子網絡中的核心因子，也是重要的心肌抑制因子，具有負性肌力作用，可激活免疫細胞和炎癥信號通路，誘導炎癥因子表達，介導心肌細胞損傷，發揮正反饋放大炎癥的作用[12-14]，TNF-α可直接抑制心肌收縮，并誘導心肌細胞凋亡和一氧化氮生成，也可直接影響冠狀動脈血管，減少心臟血供，還可激活淋巴細胞、粒細胞對心肌細胞和內皮細胞的黏附，進而造成心肌細胞損傷，并可通過激活中性粒細胞，釋放大量氧自由基，介導心肌細胞的氧化應激損傷，且心肌細胞損傷的程度與其血液濃度呈正相關[15-17]。IL-6是一種多基因多效應的致炎/抗炎細胞因子，同時也是一種心肌細胞抑制因子，可直接影響心肌細胞的收縮功能，具有誘導炎癥、血栓形成和促細胞凋亡的作用，IL-6可直接激活血管內皮細胞和炎癥細胞，促進急性期蛋白合成，誘導細胞因子表達，催化和放大炎癥反應，其所致的心肌功能損害與缺血-再灌注相關[17-21]。PLA2是花生四烯酸、前列腺素等生物活性物質生成的限速酶，其表達上調，可產生花生四烯酸、血栓素A2、白三烯，破壞膜結構的完整性，介導炎癥介質釋放，導致心肌細胞損傷[22, 23]。CK-MB是心肌細胞特異性肌酸激酶，cTnT是反映心肌損傷程度高敏感、高特異性的金標準，且與創傷評分及預后呈正相關，CK-MB、cTnT升高，即意味著心肌細胞的結構破壞和功能損害[2, 14, 24, 25]。本研究結果顯示：傷者就診時血清CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6、PLA2均出現高表達現象且二者之間存在著顯著的相關性，提示TNF-α、IL-6、PLA2可能參與了重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生的過程，機制可能為：外傷、休克可激活細胞因子網絡，大量炎癥細胞因子合成、釋放，形成“瀑布樣”炎癥級聯放大效應，導致全身炎癥反應綜合征；同時引發胃腸黏膜缺血、缺氧，屏障功能受損，通透性增加，大量內毒素移位，形成內毒素血癥，促進TNF-α、IL-6等炎癥細胞因子與介質釋放，放大炎癥反應，同時激活PLA2，促進花生四烯酸代謝，生成多種血管活性物質，增加血管的通透性，嚴重者可形成毛血細管滲漏綜合征，導致循環中的血漿外滲，有效循環血量進一步減少，微循環障礙更為加重[26]；TNF-α、IL-6可直接抑制心肌細胞的收縮功能，減少心臟射血，加重包括心肌在內的組織器官的缺血和微循環障礙，TNF-α、PLA2作用于心肌細胞、血管內皮細胞，損傷包括線粒體膜在內的生物膜，造成線粒體結構破壞和能量生成障礙，并進一步活化PLA2，引發心肌細胞壞死或誘導心肌細胞凋亡，進而導致心臟功能出現不同程度的障礙。因此，對重癥胸腹損傷患者急診救治時，除加強對心肌細胞的保護性治療外，還應加強對TNF-α、IL-6、PLA2的強化干預治療，抑制或減少它們的合成與釋放，保護胃腸道黏膜的屏障防御功能，阻止炎癥反應的“瀑布樣”級聯放大效應，保護心肌細胞，改善心臟功能，從根本上提高重癥胸腹損傷患者的生存率。
綜上所述，重癥胸腹損傷后，作為重要的炎癥因子，TNF-α、IL-6和PLA2可能通過缺血-再灌注損傷、放大炎癥反應等多種機制，參與了急性心肌細胞功能損害的發生、發展過程，對其早期干預，則有可能阻斷心肌細胞功能的損害，保護或改善心臟功能，降低重癥胸腹損傷患者的病死率。
重癥胸腹損傷后心肌細胞功能損害可顯著影響傷者的預后，本研究重點討論腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、磷脂酶A2（PLA2）與重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生關系，為預防心肌細胞功能損害，改善預后提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2009年1月－2012年6月在253醫院急診科就診的胸腹損傷患者的臨床資料。納入標準：創傷指數[1]≥17分，無合并顱腦損傷及在急診死亡者。共納入胸腹損傷患者（損傷組）82例，其中男58例，女24例；年齡16～76歲，平均43.6歲。以同期醫院門診部正常體檢的82名健康人群為對照組，男50例，女32例，平均年齡37.5歲。對照組分為心肌細胞功能對照組46例，男28例，女18例，平均年齡36.3歲；損傷因子對照組36例健康志愿者，男22例，女14例，平均年齡39.3歲。心肌細胞功能和損傷因子對照組與損傷組的性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
胸腹損傷患者就診后給予積極抗休克、處理原發傷，同時抽血檢查肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB采用濕化學法用美國強生公司強生350檢測儀測定，試劑由美國強生生物制劑有限公司提供；cTnT采用電化學發光法用羅氏2010檢測儀測定，試劑由羅氏生物制劑有限公司提供；TNF-α、IL-6采用放射免疫法，用西安產xh6080放射免疫儀測定，試劑由北京北方生物技術研究所提供；PLA2采用酶聯免疫吸附試驗法，用西安產xh6080放射免疫儀測定，試劑由上海郎頓生物技術研究所提供。
1.3 觀察指標
監測傷者生命體征、血常規、凝血功能和CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB正常參考值為＜25 U/L，cTnT正常參考值為＜100 pg/mL，TNF-α正常參考值為0.29～0.81 ng/mL，IL-6正常參考值為56.37～150.33 ng/mL，PLA2正常參考值為4.53～10.25 ng/mL。
1.4 統計學方法
用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較行秩和檢驗。CK-MB、cTnT與TNF-α、IL-6、PLA2之間分別比較，作相關性分析。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
82例患者中，開放性損傷17例，閉合性損傷65例；墜落傷23例，道路交通傷47例，鈍性打擊傷8例，銳器扎剌傷4例。傷后至就診平均時間（1.51 ± 0.52） h，就診時平均收縮壓（84.19 ± 16.74 ）mm Hg （1 mm Hg=0.133 mm Hg），平均舒張壓（53.05 ± 13.67） mm Hg；平均心率（114.73 ± 16.27）次/min；平均創傷指數（23.05 ± 3.02）分。
2.2 患者救治結果
急診搶救、檢查時間（6.11 ± 4.12）h，后續救治期間，死亡9例，其中男6例，女3例，病死率11%。死亡時間24～106 h，平均（37.29 ± 16.46）h。死亡原因：多器官功能障礙綜合征4例，彌漫性血管內凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫綜合征1例。
2.3 對照組與損傷組檢驗結果的比較
2.3.1 心肌細胞功能檢驗結果
損傷組患者入院時血液中CK-MB和cTnT表達較對照組升高明顯，分別為（158.74 ± 31.59）U/L和（496.25 ± 58.46）pg/mL，均明顯高于正常值，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.001），見表 1。
表1
CK-MB、cTnT檢驗監測結果（2.3.2 損傷因子檢驗結果
損傷組患者入院時血液中TNF-α、IL-6和PLA2表達明顯高于正常值，分別為（36.41 ± 18.09）、（393.83 ± 143.86）、（41.35 ± 14.26）ng/mL，與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表 2。
表2
TNF-α、IL-6、PLA2檢驗結果（2.4 相關性分析
重癥胸腹損傷患者血清CK-MB、cTnT與TNF-α、IL-6、PLA2之間存在高度正相關。其中，CK-MB與TNF-α相關（r=0.923，P＜0.001）；CK-MB與IL-6相關（r=0.911，P＜0.001）；CK-MB與PLA2相關（r=0.932，P＜0.001）；cTnT與TNF-α相關（r=0.916，P＜0.001）；cTnT與IL-6相關（r=0.912，P＜0.001）；cTnT與PLA2相關（r=0.928，P＜0.001）。
3 討論
心臟是維持機體生命活動的基本器官，也是重癥創傷后易受損害的器官，缺氧、炎癥反應、嚴重感染等因素均參與了心肌細胞功能損害的發生，所引起的心臟功能障礙是危重癥時的癥結，可直接影響患者的病死率[2-6]。重癥胸腹損傷失血性休克導致組織灌注不足、微循環障礙，產生大量應激激素、炎癥/抗炎細胞因子和氧自由基，通過多種機制，顯著影響心肌細胞的血供或直接損傷心肌細胞，導致其功能障礙 [7-11]。
本研究重點探討TNF-α、IL-6、PLA2在重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生中的作用及機制。TNF-α是初級細胞因子網絡中的核心因子，也是重要的心肌抑制因子，具有負性肌力作用，可激活免疫細胞和炎癥信號通路，誘導炎癥因子表達，介導心肌細胞損傷，發揮正反饋放大炎癥的作用[12-14]，TNF-α可直接抑制心肌收縮，并誘導心肌細胞凋亡和一氧化氮生成，也可直接影響冠狀動脈血管，減少心臟血供，還可激活淋巴細胞、粒細胞對心肌細胞和內皮細胞的黏附，進而造成心肌細胞損傷，并可通過激活中性粒細胞，釋放大量氧自由基，介導心肌細胞的氧化應激損傷，且心肌細胞損傷的程度與其血液濃度呈正相關[15-17]。IL-6是一種多基因多效應的致炎/抗炎細胞因子，同時也是一種心肌細胞抑制因子，可直接影響心肌細胞的收縮功能，具有誘導炎癥、血栓形成和促細胞凋亡的作用，IL-6可直接激活血管內皮細胞和炎癥細胞，促進急性期蛋白合成，誘導細胞因子表達，催化和放大炎癥反應，其所致的心肌功能損害與缺血-再灌注相關[17-21]。PLA2是花生四烯酸、前列腺素等生物活性物質生成的限速酶，其表達上調，可產生花生四烯酸、血栓素A2、白三烯，破壞膜結構的完整性，介導炎癥介質釋放，導致心肌細胞損傷[22, 23]。CK-MB是心肌細胞特異性肌酸激酶，cTnT是反映心肌損傷程度高敏感、高特異性的金標準，且與創傷評分及預后呈正相關，CK-MB、cTnT升高，即意味著心肌細胞的結構破壞和功能損害[2, 14, 24, 25]。本研究結果顯示：傷者就診時血清CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6、PLA2均出現高表達現象且二者之間存在著顯著的相關性，提示TNF-α、IL-6、PLA2可能參與了重癥胸腹損傷心肌細胞功能損害發生的過程，機制可能為：外傷、休克可激活細胞因子網絡，大量炎癥細胞因子合成、釋放，形成“瀑布樣”炎癥級聯放大效應，導致全身炎癥反應綜合征；同時引發胃腸黏膜缺血、缺氧，屏障功能受損，通透性增加，大量內毒素移位，形成內毒素血癥，促進TNF-α、IL-6等炎癥細胞因子與介質釋放，放大炎癥反應，同時激活PLA2，促進花生四烯酸代謝，生成多種血管活性物質，增加血管的通透性，嚴重者可形成毛血細管滲漏綜合征，導致循環中的血漿外滲，有效循環血量進一步減少，微循環障礙更為加重[26]；TNF-α、IL-6可直接抑制心肌細胞的收縮功能，減少心臟射血，加重包括心肌在內的組織器官的缺血和微循環障礙，TNF-α、PLA2作用于心肌細胞、血管內皮細胞，損傷包括線粒體膜在內的生物膜，造成線粒體結構破壞和能量生成障礙，并進一步活化PLA2，引發心肌細胞壞死或誘導心肌細胞凋亡，進而導致心臟功能出現不同程度的障礙。因此，對重癥胸腹損傷患者急診救治時，除加強對心肌細胞的保護性治療外，還應加強對TNF-α、IL-6、PLA2的強化干預治療，抑制或減少它們的合成與釋放，保護胃腸道黏膜的屏障防御功能，阻止炎癥反應的“瀑布樣”級聯放大效應，保護心肌細胞，改善心臟功能，從根本上提高重癥胸腹損傷患者的生存率。
綜上所述，重癥胸腹損傷后，作為重要的炎癥因子，TNF-α、IL-6和PLA2可能通過缺血-再灌注損傷、放大炎癥反應等多種機制，參與了急性心肌細胞功能損害的發生、發展過程，對其早期干預，則有可能阻斷心肌細胞功能的損害，保護或改善心臟功能，降低重癥胸腹損傷患者的病死率。
