引用本文： 陳紅, 何朗, 曾恩泉. 葉綠酸鈉治療老年腫瘤相關性貧血的臨床回顧及分析. 華西醫學, 2014, 29(12): 2220-2222. doi: 10.7507/1002-0179.20140671 復制
腫瘤相關性貧血是指腫瘤直接破壞引起的或腫瘤對機體的侵害和消耗而間接引起的以及在抗腫瘤治療過程中因藥物導致的貧血，是惡性腫瘤常見的并發癥，部分患者以貧血為首發癥狀。貧血不僅影響患者生活質量，而且研究表明貧血是腫瘤患者的獨立預后因素[1-3]。目前治療手段主要為輸血和重組人促紅細胞生成素，但其療效維持時間短，且受治療相關不良反應和高額費用的限制，應用較為局限。目前我科不少中晚期老年腫瘤患者拒絕或不宜進行放射或化學治療，要求姑息治療。這類患者多伴有不同程度的貧血以及生活功能狀態的減低，在臨床治療過程中，除了對重度貧血予以輸注紅細胞等治療及常規的中醫辨證施治外，多采用不良反應小，療效確切的對癥支持治療，其中包括運用葉綠酸鈉片口服。2011年12月－2013年2月，根據我科治療老年腫瘤相關性貧血的情況，我們回顧性分析了葉綠酸鈉治療老年腫瘤相關性貧血的客觀指標及療效，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性采集2011年12月－2013年2月收治的各類經影像學與病理學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤的老年患者共71例，均為實體瘤患者。患者均有不同程度貧血，根據治療貧血的方式分為2組。葉綠酸鈉組35例，男23例，女12例；年齡62～78歲，平均70歲；肺癌8例，乳腺癌5例，結直腸癌9例，胃癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌3例；輕度貧血11例，中度貧血17例，重度貧血7例。無特殊治療組36例，男22例，女14例；年齡60～78歲，平均69歲；肺癌9例，乳腺癌5例，結直腸癌8例，胃癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌4例；輕度貧血10例，中度貧血18例，重度貧血8例。兩組患者在性別、年齡、病種分布、治療前的貧血程度上比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 診斷標準
以成年男性血紅蛋白（Hb）＜120 g/L，成年女性Hb＜110 g/L，作為貧血的診斷標準[4]。根據Hb水平對所有貧血患者進行貧血嚴重程度分級，輕度貧血：男性90～120 g/L，女性 90～110 g/L；中度貧血：60～89 g/L；重度貧血：30～59 g/L。紅細胞比容（HCT）參考值范圍0.35～0.50。
1.3 治療用藥情況
1.3.1 葉綠酸鈉組
對癥支持及中醫辯證施治的基礎上：① 葉綠酸鈉片（商品名：生血寧片，武漢聯合藥業有限責任公司）,口服，輕度患者0.5 g，2次/d；中重度患者0.75 g，2次/d。連續服用30 d為1個療程，共用2個療程。② 嚴格掌握輸血適應證，對重度貧血的患者，予以輸注紅細胞等治療。
1.3.2 無特殊治療組
對癥支持及中醫辯證施治的基礎上：① 不行特殊治療；② 嚴格掌握輸血適應證，對重度貧血的患者，予以輸注紅細胞等治療。
1.4 觀察指標
貧血指標：Hb、紅細胞計數（RBC）、HCT。生活質量評價：Karnofsky評分[5]。
1.5 統計學方法
使用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用例數和例次表示，組間比較行χ2檢驗。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 貧血指標的變化
兩組患者治療前Hb、RBC、HCT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2個療程治療后，葉綠酸鈉組Hb、RBC較治療前及無特殊治療組均有所提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；無特殊治療組治療前后Hb、RBC、HCT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后貧血指標比較（2.2 生活質量的變化
兩組患者治療前比較，Karnofsky評分差異無統計學意義（P＞0.05）；2個療程治療后，葉綠酸鈉組Karnofsky評分明顯升高，與本組治療前及無特殊治療組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；無特殊治療組治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（2.3 輸血治療
對于重度貧血的患者，結合患者的臨床表現與心肺功能，考慮給予患者輸注成分紅細胞治療，兩組患者共15例使用輸血治療，共22例次。其中，葉綠酸鈉組，輸血7例，共10例次；無特殊治療組，輸血8例，共12例次。兩組患者的輸血例次比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
現代醫學認為，腫瘤相關性貧血的發病機制大致可歸為4類：① 紅細胞壽命縮短；② 內源性促紅細胞生成素EPO生成相對不足；③ 紅系祖細胞對EPO反應性減弱；④ 鐵代謝障礙。以上各類均與細胞因子有關[6-8]。目前治療手段主要有輸血和應用重組人促紅細胞生成素（rhEPO），輸血通常僅適用于嚴重貧血的患者，只能暫時性地提高Hb水平，輸血的不良反應、輸血相關疾病的產生及輸血的費用都限制了其在腫瘤相關性貧血患者治療中的應用，且多次輸血后患者體內常產生抗體，導致輸血后Hb水平維持時間縮短，還可致血色病；輸血后產生的免疫抑制作用可能促進腫瘤生長；rhEPO治療化學、放射療法誘發的貧血療效肯定，但仍有約40%的患者治療無效，接受大劑量化學療法（化療）的患者對rhEPO反應差，化療并發癥如感染、營養不良或出血均可能影響rhEPO療效[9, 10]；有研究顯示對于某些腫瘤如轉移性乳腺癌、頭頸部腫瘤患者來說，使用rhEPO治療反而會降低其生存率[11, 12]，實際上體外實驗己證實許多腫瘤細胞株上有EPO受體和EPO的表達系統，EPO與其受體結合后通過JanuS蛋白酪氨酸激酶（JAK）信號轉導和轉錄激活子（STAT）途徑抑制腫瘤細胞的凋亡[13]；有研究顯示EPO有促進血管形成和腫瘤轉移的作用[14]，美國食品藥品監督管理局于2007年2月16日發出警示：EPO包括Procrit、Epogen和Aranesp不能用于癌性貧血，因為一項大型臨床試驗的結果顯示，EPO與安慰劑比較有較高的病死率，也不能減少癌性貧血患者輸注紅細胞的次數[15]。因此探索及研究經濟適用的藥物來改善腫瘤患者的貧血癥狀和提高其生活質量、降低醫療成本具有重要意義。
葉綠酸鈉為蠶砂提取物，因卟啉環所絡合的金屬離子不同有多種表現形式，如銅葉綠酸鈉、鐵葉綠酸鈉、鋅葉綠酸鈉等。因具有抗誘變、抗腫瘤的藥理作用，故在腫瘤防治領域有著不可忽視的作用[16]；除此之外，現代藥理研究表明葉綠酸鈉能調節骨髓造血調控基因，進而起到抗貧血、抗白細胞減少的作用[17]。其中以鐵葉綠酸鈉為主的蠶砂提取物已研制成抗貧血新藥“生血寧片”上市。該藥以鐵葉綠酸鈉為主要成分，并含有銅葉綠酸鈉和鈷葉綠酸鈉，其結構與血卟啉極其相似，是一種有機卟啉鐵、天然卟啉類化合物及其合成的類似物，因能直接被腸黏膜細胞吸收，常被稱之為生物鐵﹑植物葉綠素等。本研究回顧性分析71例老年腫瘤相關性貧血患者，葉綠酸鈉組患者治療后Hb、RBC，及生活質量評分較治療前均有所提高，差異有統計學意義（P＜0.05），故葉綠酸鈉能改善老年腫瘤相關性貧血患者的貧血狀態，進而提高其生活質量。分析其原因，葉綠酸鈉片不僅具有鐵劑的通過補充造血原料來提Hb的作用，還能刺激骨髓造血，升高血液三系以及其通過對腫瘤本身的抑制作用來改善患者貧血等狀態，進而提高患者的生活質量。
綜上所述，在查明貧血原因、對癥支持基礎上應用葉綠酸鈉能顯著提高老年腫瘤相關性貧血患者的Hb、RBC水平，并改善患者的生活質量，分析其機制與其有一定的抗腫瘤作用，并能刺激骨髓造血，提供造血原料等因素相關，值得臨床應用與進一步研究。
腫瘤相關性貧血是指腫瘤直接破壞引起的或腫瘤對機體的侵害和消耗而間接引起的以及在抗腫瘤治療過程中因藥物導致的貧血，是惡性腫瘤常見的并發癥，部分患者以貧血為首發癥狀。貧血不僅影響患者生活質量，而且研究表明貧血是腫瘤患者的獨立預后因素[1-3]。目前治療手段主要為輸血和重組人促紅細胞生成素，但其療效維持時間短，且受治療相關不良反應和高額費用的限制，應用較為局限。目前我科不少中晚期老年腫瘤患者拒絕或不宜進行放射或化學治療，要求姑息治療。這類患者多伴有不同程度的貧血以及生活功能狀態的減低，在臨床治療過程中，除了對重度貧血予以輸注紅細胞等治療及常規的中醫辨證施治外，多采用不良反應小，療效確切的對癥支持治療，其中包括運用葉綠酸鈉片口服。2011年12月－2013年2月，根據我科治療老年腫瘤相關性貧血的情況，我們回顧性分析了葉綠酸鈉治療老年腫瘤相關性貧血的客觀指標及療效，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性采集2011年12月－2013年2月收治的各類經影像學與病理學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤的老年患者共71例，均為實體瘤患者。患者均有不同程度貧血，根據治療貧血的方式分為2組。葉綠酸鈉組35例，男23例，女12例；年齡62～78歲，平均70歲；肺癌8例，乳腺癌5例，結直腸癌9例，胃癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌3例；輕度貧血11例，中度貧血17例，重度貧血7例。無特殊治療組36例，男22例，女14例；年齡60～78歲，平均69歲；肺癌9例，乳腺癌5例，結直腸癌8例，胃癌5例，卵巢癌5例，前列腺癌4例；輕度貧血10例，中度貧血18例，重度貧血8例。兩組患者在性別、年齡、病種分布、治療前的貧血程度上比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 診斷標準
以成年男性血紅蛋白（Hb）＜120 g/L，成年女性Hb＜110 g/L，作為貧血的診斷標準[4]。根據Hb水平對所有貧血患者進行貧血嚴重程度分級，輕度貧血：男性90～120 g/L，女性 90～110 g/L；中度貧血：60～89 g/L；重度貧血：30～59 g/L。紅細胞比容（HCT）參考值范圍0.35～0.50。
1.3 治療用藥情況
1.3.1 葉綠酸鈉組
對癥支持及中醫辯證施治的基礎上：① 葉綠酸鈉片（商品名：生血寧片，武漢聯合藥業有限責任公司）,口服，輕度患者0.5 g，2次/d；中重度患者0.75 g，2次/d。連續服用30 d為1個療程，共用2個療程。② 嚴格掌握輸血適應證，對重度貧血的患者，予以輸注紅細胞等治療。
1.3.2 無特殊治療組
對癥支持及中醫辯證施治的基礎上：① 不行特殊治療；② 嚴格掌握輸血適應證，對重度貧血的患者，予以輸注紅細胞等治療。
1.4 觀察指標
貧血指標：Hb、紅細胞計數（RBC）、HCT。生活質量評價：Karnofsky評分[5]。
1.5 統計學方法
使用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用例數和例次表示，組間比較行χ2檢驗。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 貧血指標的變化
兩組患者治療前Hb、RBC、HCT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2個療程治療后，葉綠酸鈉組Hb、RBC較治療前及無特殊治療組均有所提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；無特殊治療組治療前后Hb、RBC、HCT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后貧血指標比較（2.2 生活質量的變化
兩組患者治療前比較，Karnofsky評分差異無統計學意義（P＞0.05）；2個療程治療后，葉綠酸鈉組Karnofsky評分明顯升高，與本組治療前及無特殊治療組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；無特殊治療組治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后Karnofsky評分比較（2.3 輸血治療
對于重度貧血的患者，結合患者的臨床表現與心肺功能，考慮給予患者輸注成分紅細胞治療，兩組患者共15例使用輸血治療，共22例次。其中，葉綠酸鈉組，輸血7例，共10例次；無特殊治療組，輸血8例，共12例次。兩組患者的輸血例次比較差異無統計學意義（P＞0.05）。
3 討論
現代醫學認為，腫瘤相關性貧血的發病機制大致可歸為4類：① 紅細胞壽命縮短；② 內源性促紅細胞生成素EPO生成相對不足；③ 紅系祖細胞對EPO反應性減弱；④ 鐵代謝障礙。以上各類均與細胞因子有關[6-8]。目前治療手段主要有輸血和應用重組人促紅細胞生成素（rhEPO），輸血通常僅適用于嚴重貧血的患者，只能暫時性地提高Hb水平，輸血的不良反應、輸血相關疾病的產生及輸血的費用都限制了其在腫瘤相關性貧血患者治療中的應用，且多次輸血后患者體內常產生抗體，導致輸血后Hb水平維持時間縮短，還可致血色病；輸血后產生的免疫抑制作用可能促進腫瘤生長；rhEPO治療化學、放射療法誘發的貧血療效肯定，但仍有約40%的患者治療無效，接受大劑量化學療法（化療）的患者對rhEPO反應差，化療并發癥如感染、營養不良或出血均可能影響rhEPO療效[9, 10]；有研究顯示對于某些腫瘤如轉移性乳腺癌、頭頸部腫瘤患者來說，使用rhEPO治療反而會降低其生存率[11, 12]，實際上體外實驗己證實許多腫瘤細胞株上有EPO受體和EPO的表達系統，EPO與其受體結合后通過JanuS蛋白酪氨酸激酶（JAK）信號轉導和轉錄激活子（STAT）途徑抑制腫瘤細胞的凋亡[13]；有研究顯示EPO有促進血管形成和腫瘤轉移的作用[14]，美國食品藥品監督管理局于2007年2月16日發出警示：EPO包括Procrit、Epogen和Aranesp不能用于癌性貧血，因為一項大型臨床試驗的結果顯示，EPO與安慰劑比較有較高的病死率，也不能減少癌性貧血患者輸注紅細胞的次數[15]。因此探索及研究經濟適用的藥物來改善腫瘤患者的貧血癥狀和提高其生活質量、降低醫療成本具有重要意義。
葉綠酸鈉為蠶砂提取物，因卟啉環所絡合的金屬離子不同有多種表現形式，如銅葉綠酸鈉、鐵葉綠酸鈉、鋅葉綠酸鈉等。因具有抗誘變、抗腫瘤的藥理作用，故在腫瘤防治領域有著不可忽視的作用[16]；除此之外，現代藥理研究表明葉綠酸鈉能調節骨髓造血調控基因，進而起到抗貧血、抗白細胞減少的作用[17]。其中以鐵葉綠酸鈉為主的蠶砂提取物已研制成抗貧血新藥“生血寧片”上市。該藥以鐵葉綠酸鈉為主要成分，并含有銅葉綠酸鈉和鈷葉綠酸鈉，其結構與血卟啉極其相似，是一種有機卟啉鐵、天然卟啉類化合物及其合成的類似物，因能直接被腸黏膜細胞吸收，常被稱之為生物鐵﹑植物葉綠素等。本研究回顧性分析71例老年腫瘤相關性貧血患者，葉綠酸鈉組患者治療后Hb、RBC，及生活質量評分較治療前均有所提高，差異有統計學意義（P＜0.05），故葉綠酸鈉能改善老年腫瘤相關性貧血患者的貧血狀態，進而提高其生活質量。分析其原因，葉綠酸鈉片不僅具有鐵劑的通過補充造血原料來提Hb的作用，還能刺激骨髓造血，升高血液三系以及其通過對腫瘤本身的抑制作用來改善患者貧血等狀態，進而提高患者的生活質量。
綜上所述，在查明貧血原因、對癥支持基礎上應用葉綠酸鈉能顯著提高老年腫瘤相關性貧血患者的Hb、RBC水平，并改善患者的生活質量，分析其機制與其有一定的抗腫瘤作用，并能刺激骨髓造血，提供造血原料等因素相關，值得臨床應用與進一步研究。
