引用本文： 嚴婭嵐, 楊光, 蘇麗, 向芮, 張蘭. 布托啡諾和曲馬多預防丙泊酚注射痛的臨床研究. 華西醫學, 2015, 30(1): 80-83. doi: 10.7507/1002-0179.20150022 復制
目前，丙泊酚注射痛發生率較高，約為28%～90%[1-2]，國內外學者為預防丙泊酚注射痛進行了大量的臨床研究，利多卡因[3-4]、阿片類藥物（舒芬太尼[5]、瑞芬太尼[6]）以及氯胺酮[7]均有報道能預防或減輕丙泊酚注射痛，但藥物本身存在的風險限制其臨床推廣。近年來，鎮痛藥物布托啡諾及曲馬多，因其呼吸抑制作用較弱、安全性能高，在臨床得到廣泛應用。Agarwal等[8]、呂美紅等[9]的研究都發現靜脈預防性應用布托啡諾2 mg可有效減輕丙泊酚注射痛；易峰[10]、徐廣民等[11]指出靜脈預注射曲馬多100 mg可減輕丙泊酚注射痛。但在徐廣民等[11]、曾睿峰等[12]研究中發現靜脈注射布托啡諾及曲馬多均會產生注射痛。因此，本研究擬通過靜脈推注或滴注的給藥方式，給予布托啡諾和曲馬多，比較丙泊酚注射時疼痛發生情況，以尋求預防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經醫院倫理委員會批準，隨機選擇四川省骨科醫院2012年10月－2013年3月美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級擬行擇期手術患者150例，年齡18～60歲，患者意識清醒、合作。排除對脂類藥物或丙泊酚有過敏史、語言交流障礙、患有前臂血栓性靜脈炎或急慢性疼痛綜合征的患者。150例患者隨機分為5組，即布托啡諾靜脈注射組（BI組）、布托啡諾靜脈滴注組（BD組）、曲馬多靜脈注射組（TI組）、曲馬多靜脈滴注組（TD組）、空白對照組（C組），各30例。
1.2 麻醉方法
術前常規禁飲、禁食。入室后開放前臂橈側淺靜脈，置入18 G留置針，持續監測無創血壓、心電圖和脈搏血氧飽和度（SpO2）。靜脈注射麻醉誘導藥物丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）前5 min，BI、TI和C組分別靜脈注射布托啡諾2 mg（江蘇恒瑞醫藥公司）、曲馬多100 mg（德國格蘭泰有限公司）、生理鹽水，布托啡諾、曲馬多均用生理鹽水稀釋至10 mL，以10 mL/30 s速度推注；BD、TD分別靜脈滴注布托啡諾2 mg、曲馬多100 mg，滴速控制在120滴/min。所有藥物由同一麻醉護士準備，統一編號、統一容器。預注藥物后如果SpO2＜90%面罩給氧，血壓＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）給予升壓藥。
5 min后在同一靜脈通道持續泵注丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），此后靜脈推注舒芬太尼0.3μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg或羅庫溴銨0.6 mg/kg完成氣管插管，術中七氟醚吸入和丙泊酚靜脈泵入維持麻醉。
1.3 觀察指標
動態監測無創血壓（NBP）、心率、心電圖、SpO2及鎮靜評分，記錄低氧血癥（SpO2＜92%）[13]、低血壓（血壓＜90/60 mm Hg）及鎮靜過度（Ramsay 5～6分）發生率，采用四分法評定[14]（表 1）注射痛，丙泊酚泵注期間每5秒詢問患者手臂疼痛程度及體動。術后24 h隨訪回憶疼痛。
表1
四分法評估注射痛標準[14]
鎮靜評分采用Ramsay評分[15]：1分為清醒、焦慮、煩躁不安；2分為安靜合作，具有定向力；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為深睡眠狀態，對較強的刺激才有反應，反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒。1分為鎮靜不足，2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，丙泊酚注射痛評分組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 各組患者一般情況及丙泊酚總量比較
5組患者年齡、性別、身高、體質量和丙泊酚總量差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
各組患者一般情況比較（n=30，2.2 各組預注藥物期間低氧血癥、低血壓發生率及鎮靜程度的比較
雖然BI和BD組分別有3例（10.0%）患者發生低氧血癥，4例（13.3%）和2例（6.7%）發生低血壓，1例（3.3%）發生鎮靜過度，但與TI、TD及C組（0.0%）比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h，所有患者注射部位皮膚均未出現疼痛、水腫、潮紅、水皰等不良反應。見表 3。
表3
各組預注藥物期間低氧血癥、低血壓及鎮靜深度[n=30，例（%）]
2.3 各組注射痛發生率及疼痛程度比較
BI組和TI組的預注痛發生率分別為66.7%、16.7%，明顯高于BD組和TD組及C組（P＜0.05），BI組明顯高于TI組（P＜0.05）。與C組比較，BI、BD、TI、TD組的丙泊酚注射痛的發生率明顯降低（P＜0.05），其中BD組（6.7%）明顯低于其他各組（P＜0.05），其次為BI組（26.7%），明顯低于TI和TD組（P＜0.05），TI和TD組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。丙泊酚疼痛程度評分顯示，BD、BI組以輕度疼痛（1～2分）為主，無重度疼痛者（3分）。見表 4。
表4
各組注射痛及疼痛程度比較[n=30，例（%）]
BD組的疼痛總發生率僅為6.7%，明顯低于其他各組（P＜0.05）；TI、TD組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），但明顯低于C組與BI組（P＜0.05）；BI組的總疼痛發生率與C組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。BD組術后24 h回憶痛發生率（3.3%）與TD組（10.0%）差異無統計學意義（P＞0.05），均明顯低于BI組（26.7%）、TI組（33.3%）及C組（43.3%）（P＜0.05），BI組、TI組及C組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 4。
3 討論
丙泊酚作為靜脈麻醉劑，具有起效迅速、作用時間短、蘇醒快等優點，但其注射痛的發生一直困擾著人們。本研究C組注射前未使用鎮痛藥物，疼痛發生率高達86.7%，與Nathanson等[1]研究結果一致（28%～90%）。丙泊酚屬于酚類，引起皮膚、表皮黏膜、靜脈內膜刺激，通過間接作用釋放組胺，產生靜脈擴張和高滲性，增加丙泊酚水相和游離神經末梢接觸，引起疼痛[16]。臨床常用利多卡因、芬太尼來預防丙泊酚注射痛，雖有一定效果，但由于其可能產生局部麻醉藥中毒、呼吸抑制以及肌肉僵直等不良反應，因此其臨床應用受到一定限制。
布托啡諾及曲馬多作為中樞性鎮痛藥，因呼吸抑制作用微弱，安全性高，已廣泛應用于臨床鎮痛。本研究結果顯示，無論靜脈滴注還是靜脈推注，曲馬多組均無患者出現不良反應，但是布托啡諾組中有少數患者出現SpO2降低、血壓下降或鎮靜過度，因此使用過程中必須嚴密監測，一旦發生異常情況及時處理。
本研究選擇布托啡諾、曲馬多2種藥物，通過靜脈推注或滴注的給藥方式，觀察其對丙泊酚注射痛的預防效果，以尋求預防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。本研究發現，靜脈滴注布托啡諾2 mg及曲馬多100 mg均未發生預注痛，但靜脈注射布托啡諾2 mg，66.7%的患者發生明顯的疼痛反應，靜脈注射曲馬多100 mg，16.7%的患者發生明顯的疼痛反應，提示靜脈注射布托啡諾或曲馬多本身可能導致明顯的注射痛，但曲馬多的發生率明顯低于布托啡諾，而靜脈滴注疼痛發生率明顯降低。布托啡諾及曲馬多注射產生的疼痛機制尚不清楚，推測疼痛源于直接刺激，刺激血管內皮導致疼痛介質如緩激肽釋放，引起局部血管擴張和通透性增加，形成疼痛刺激。但是藥物如果采用靜脈滴注的方式因藥物濃度稀釋，緩慢進入血管，減少了刺激從而避免了預注痛的發生。
本研究在靜脈注射或滴注布托啡諾2 mg或曲馬多100 mg后5 min靜脈注射麻醉誘導藥物丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），結果顯示，BI組丙泊酚注射痛發生率為26.67%，明顯低于TI組，但由于布托啡諾注射的預注痛發生率較高，因此總體疼痛率（70.0%）高于TI組，與C組無明顯差異，提示布托啡諾靜脈注射無減少丙泊酚注射痛的作用。本研究還發現，布托啡諾靜脈滴注，丙泊酚注射痛的總體疼痛率僅為6.7%，遠遠低于其他各組。由此提示布托啡諾靜脈滴注不失為一種較佳的預防丙泊酚注射痛的方法。
布托啡諾是人工合成的阿片受體激動-拮抗藥，主要通過激動κ受體，部分激動δ受體而產生鎮痛作用，對μ受體有弱拮抗作用[17]。曲馬多是人工合成的非阿片類中樞鎮痛藥，通過抑制中樞5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收而增強下行系統對疼痛信號傳導的抑制作用產生鎮痛作用[17]。在我們的預試驗中也發現，預先給予強效阿片類藥物舒芬太尼5～10μg，并無明顯的預防丙泊酚注射痛的作用。同樣為中樞性鎮痛藥物，為什么布托啡諾在預防丙泊酚注射痛方面有著明顯的優勢呢？本研究結果中，雖然布托啡諾靜脈注射導致的疼痛遠遠高于曲馬多，但丙泊酚注射痛發生率卻明顯低于曲馬多組。曾睿峰等[12]研究顯示，布托啡諾預防丙泊酚注射痛的效果明顯優于芬太尼，與利多卡因相似。本研究認為，既然丙泊酚注射痛可能源于血管內皮的直接刺激，布托啡諾在抑制丙泊酚注射痛的作用機制上是否具有抑制局部血管刺激，減少疼痛介質的釋放有關有待進一步證實。
綜上所述，靜脈注射丙泊酚可導致大部分患者出現明顯的疼痛，靜脈滴注布托啡諾2 mg可明顯降低丙泊酚注射痛的疼痛程度及發生率，但應密切觀察，避免不良事件發生。
目前，丙泊酚注射痛發生率較高，約為28%～90%[1-2]，國內外學者為預防丙泊酚注射痛進行了大量的臨床研究，利多卡因[3-4]、阿片類藥物（舒芬太尼[5]、瑞芬太尼[6]）以及氯胺酮[7]均有報道能預防或減輕丙泊酚注射痛，但藥物本身存在的風險限制其臨床推廣。近年來，鎮痛藥物布托啡諾及曲馬多，因其呼吸抑制作用較弱、安全性能高，在臨床得到廣泛應用。Agarwal等[8]、呂美紅等[9]的研究都發現靜脈預防性應用布托啡諾2 mg可有效減輕丙泊酚注射痛；易峰[10]、徐廣民等[11]指出靜脈預注射曲馬多100 mg可減輕丙泊酚注射痛。但在徐廣民等[11]、曾睿峰等[12]研究中發現靜脈注射布托啡諾及曲馬多均會產生注射痛。因此，本研究擬通過靜脈推注或滴注的給藥方式，給予布托啡諾和曲馬多，比較丙泊酚注射時疼痛發生情況，以尋求預防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經醫院倫理委員會批準，隨機選擇四川省骨科醫院2012年10月－2013年3月美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級擬行擇期手術患者150例，年齡18～60歲，患者意識清醒、合作。排除對脂類藥物或丙泊酚有過敏史、語言交流障礙、患有前臂血栓性靜脈炎或急慢性疼痛綜合征的患者。150例患者隨機分為5組，即布托啡諾靜脈注射組（BI組）、布托啡諾靜脈滴注組（BD組）、曲馬多靜脈注射組（TI組）、曲馬多靜脈滴注組（TD組）、空白對照組（C組），各30例。
1.2 麻醉方法
術前常規禁飲、禁食。入室后開放前臂橈側淺靜脈，置入18 G留置針，持續監測無創血壓、心電圖和脈搏血氧飽和度（SpO2）。靜脈注射麻醉誘導藥物丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）前5 min，BI、TI和C組分別靜脈注射布托啡諾2 mg（江蘇恒瑞醫藥公司）、曲馬多100 mg（德國格蘭泰有限公司）、生理鹽水，布托啡諾、曲馬多均用生理鹽水稀釋至10 mL，以10 mL/30 s速度推注；BD、TD分別靜脈滴注布托啡諾2 mg、曲馬多100 mg，滴速控制在120滴/min。所有藥物由同一麻醉護士準備，統一編號、統一容器。預注藥物后如果SpO2＜90%面罩給氧，血壓＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）給予升壓藥。
5 min后在同一靜脈通道持續泵注丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），此后靜脈推注舒芬太尼0.3μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg或羅庫溴銨0.6 mg/kg完成氣管插管，術中七氟醚吸入和丙泊酚靜脈泵入維持麻醉。
1.3 觀察指標
動態監測無創血壓（NBP）、心率、心電圖、SpO2及鎮靜評分，記錄低氧血癥（SpO2＜92%）[13]、低血壓（血壓＜90/60 mm Hg）及鎮靜過度（Ramsay 5～6分）發生率，采用四分法評定[14]（表 1）注射痛，丙泊酚泵注期間每5秒詢問患者手臂疼痛程度及體動。術后24 h隨訪回憶疼痛。
表1
四分法評估注射痛標準[14]
鎮靜評分采用Ramsay評分[15]：1分為清醒、焦慮、煩躁不安；2分為安靜合作，具有定向力；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為深睡眠狀態，對較強的刺激才有反應，反應遲鈍；6分為深睡狀態，呼喚不醒。1分為鎮靜不足，2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，丙泊酚注射痛評分組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 各組患者一般情況及丙泊酚總量比較
5組患者年齡、性別、身高、體質量和丙泊酚總量差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
各組患者一般情況比較（n=30，2.2 各組預注藥物期間低氧血癥、低血壓發生率及鎮靜程度的比較
雖然BI和BD組分別有3例（10.0%）患者發生低氧血癥，4例（13.3%）和2例（6.7%）發生低血壓，1例（3.3%）發生鎮靜過度，但與TI、TD及C組（0.0%）比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后24 h，所有患者注射部位皮膚均未出現疼痛、水腫、潮紅、水皰等不良反應。見表 3。
表3
各組預注藥物期間低氧血癥、低血壓及鎮靜深度[n=30，例（%）]
2.3 各組注射痛發生率及疼痛程度比較
BI組和TI組的預注痛發生率分別為66.7%、16.7%，明顯高于BD組和TD組及C組（P＜0.05），BI組明顯高于TI組（P＜0.05）。與C組比較，BI、BD、TI、TD組的丙泊酚注射痛的發生率明顯降低（P＜0.05），其中BD組（6.7%）明顯低于其他各組（P＜0.05），其次為BI組（26.7%），明顯低于TI和TD組（P＜0.05），TI和TD組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。丙泊酚疼痛程度評分顯示，BD、BI組以輕度疼痛（1～2分）為主，無重度疼痛者（3分）。見表 4。
表4
各組注射痛及疼痛程度比較[n=30，例（%）]
BD組的疼痛總發生率僅為6.7%，明顯低于其他各組（P＜0.05）；TI、TD組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），但明顯低于C組與BI組（P＜0.05）；BI組的總疼痛發生率與C組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。BD組術后24 h回憶痛發生率（3.3%）與TD組（10.0%）差異無統計學意義（P＞0.05），均明顯低于BI組（26.7%）、TI組（33.3%）及C組（43.3%）（P＜0.05），BI組、TI組及C組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 4。
3 討論
丙泊酚作為靜脈麻醉劑，具有起效迅速、作用時間短、蘇醒快等優點，但其注射痛的發生一直困擾著人們。本研究C組注射前未使用鎮痛藥物，疼痛發生率高達86.7%，與Nathanson等[1]研究結果一致（28%～90%）。丙泊酚屬于酚類，引起皮膚、表皮黏膜、靜脈內膜刺激，通過間接作用釋放組胺，產生靜脈擴張和高滲性，增加丙泊酚水相和游離神經末梢接觸，引起疼痛[16]。臨床常用利多卡因、芬太尼來預防丙泊酚注射痛，雖有一定效果，但由于其可能產生局部麻醉藥中毒、呼吸抑制以及肌肉僵直等不良反應，因此其臨床應用受到一定限制。
布托啡諾及曲馬多作為中樞性鎮痛藥，因呼吸抑制作用微弱，安全性高，已廣泛應用于臨床鎮痛。本研究結果顯示，無論靜脈滴注還是靜脈推注，曲馬多組均無患者出現不良反應，但是布托啡諾組中有少數患者出現SpO2降低、血壓下降或鎮靜過度，因此使用過程中必須嚴密監測，一旦發生異常情況及時處理。
本研究選擇布托啡諾、曲馬多2種藥物，通過靜脈推注或滴注的給藥方式，觀察其對丙泊酚注射痛的預防效果，以尋求預防丙泊酚注射痛的更加安全有效的方法。本研究發現，靜脈滴注布托啡諾2 mg及曲馬多100 mg均未發生預注痛，但靜脈注射布托啡諾2 mg，66.7%的患者發生明顯的疼痛反應，靜脈注射曲馬多100 mg，16.7%的患者發生明顯的疼痛反應，提示靜脈注射布托啡諾或曲馬多本身可能導致明顯的注射痛，但曲馬多的發生率明顯低于布托啡諾，而靜脈滴注疼痛發生率明顯降低。布托啡諾及曲馬多注射產生的疼痛機制尚不清楚，推測疼痛源于直接刺激，刺激血管內皮導致疼痛介質如緩激肽釋放，引起局部血管擴張和通透性增加，形成疼痛刺激。但是藥物如果采用靜脈滴注的方式因藥物濃度稀釋，緩慢進入血管，減少了刺激從而避免了預注痛的發生。
本研究在靜脈注射或滴注布托啡諾2 mg或曲馬多100 mg后5 min靜脈注射麻醉誘導藥物丙泊酚2.5 mg/（kg·2 min），結果顯示，BI組丙泊酚注射痛發生率為26.67%，明顯低于TI組，但由于布托啡諾注射的預注痛發生率較高，因此總體疼痛率（70.0%）高于TI組，與C組無明顯差異，提示布托啡諾靜脈注射無減少丙泊酚注射痛的作用。本研究還發現，布托啡諾靜脈滴注，丙泊酚注射痛的總體疼痛率僅為6.7%，遠遠低于其他各組。由此提示布托啡諾靜脈滴注不失為一種較佳的預防丙泊酚注射痛的方法。
布托啡諾是人工合成的阿片受體激動-拮抗藥，主要通過激動κ受體，部分激動δ受體而產生鎮痛作用，對μ受體有弱拮抗作用[17]。曲馬多是人工合成的非阿片類中樞鎮痛藥，通過抑制中樞5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收而增強下行系統對疼痛信號傳導的抑制作用產生鎮痛作用[17]。在我們的預試驗中也發現，預先給予強效阿片類藥物舒芬太尼5～10μg，并無明顯的預防丙泊酚注射痛的作用。同樣為中樞性鎮痛藥物，為什么布托啡諾在預防丙泊酚注射痛方面有著明顯的優勢呢？本研究結果中，雖然布托啡諾靜脈注射導致的疼痛遠遠高于曲馬多，但丙泊酚注射痛發生率卻明顯低于曲馬多組。曾睿峰等[12]研究顯示，布托啡諾預防丙泊酚注射痛的效果明顯優于芬太尼，與利多卡因相似。本研究認為，既然丙泊酚注射痛可能源于血管內皮的直接刺激，布托啡諾在抑制丙泊酚注射痛的作用機制上是否具有抑制局部血管刺激，減少疼痛介質的釋放有關有待進一步證實。
綜上所述，靜脈注射丙泊酚可導致大部分患者出現明顯的疼痛，靜脈滴注布托啡諾2 mg可明顯降低丙泊酚注射痛的疼痛程度及發生率，但應密切觀察，避免不良事件發生。
