引用本文： 林洪波, 錢衛平, 李蓉, 張秋菊, 黃品秀. 來曲唑微刺激促排卵方案在卵巢反應低下患者的臨床應用探討. 華西醫學, 2015, 30(3): 502-504. doi: 10.7507/1002-0179.20150142 復制
在體外受精（IVF）/卵胞漿內單精子注射（ICSI）助孕的臨床工作中，卵巢反應低下的發病率有逐年增加的趨勢，且年齡日趨年輕化[1]。因此，尋找一種簡便、經濟且有利于提高累計妊娠率的促排卵方案是臨床工作者關注的方向。文獻報道，在對卵巢反應低下患者行IVF/ICSI時，采用來曲唑/拮抗劑方案具有較好的預期療效[2]。本研究旨在回顧性分析來曲唑微刺激方案在74例前次超促排卵周期卵巢低反應患者的臨床應用，為卵巢低反應患者選擇合理的促排卵方案提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2009年9月－2011年12月于我中心行IVF/ICSI-胚胎移植治療第1周期用常規超促排卵方案的卵巢低反應且助孕失敗的患者74例，3個月后第2周期用來曲唑微刺激方案促排卵治療，對前后兩個周期進行自身對照分析。卵巢低反應診斷標準為：① 發育至成熟階段或直徑≥l4 mm的卵泡數≤3個，獲卵數＜5個；② 注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇水平＜500 pg/mL；③ 卵巢刺激周期每日平均卵泡刺激素（FSH）使用量＞300 U或FSH使用時間≥15 d；④ 有標準的卵巢刺激方案失敗史或卵巢刺激周期取消史。滿足以上任一條件即可診斷為卵巢低反應。納入的74例患者年齡（37.0±4.5）歲，不孕時間（5.3±3.8）年，體質量指數（21.18±2.03） kg/m2，基礎FSH（11.84±4.32）mU/mL，基礎竇卵泡數（3.0±1.4）個。
1.2 促排卵方案
第1周期采用促性腺激素釋放激素抑制劑（GnRH-a）常規超促排卵長方案：于前一黃體中期肌肉注射長效曲普瑞林[商品名：達菲林，3.75 mg/支，博福-益普生（天津）制藥有限公司]1.875 mg，降調節后10～14 d給予促性腺激素（Gn）藥物尿促卵泡素（商品名：麗申寶，麗珠集團麗珠制藥廠）或重組人促卵泡激素（商品名：果納芬，瑞士Serono公司），150～225 U/d。
第2周期采用來曲唑微刺激方案：月經第3天起開始口服來曲唑（商品名：芙瑞，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）2.5～5.0 mg，月經第8天根據卵泡生長情況加用人絕經期促性腺激素，劑量75～150 U/d。
1.3 卵泡監測與取卵
患者于Gn啟動當日，監測雌二醇、FSH、促黃體生成素（LH）和孕酮。每隔3～4天行陰道B型超聲和激素監測。當最大卵泡直徑＞14 mm時每日或隔日行陰道B型超聲和激素監測。當至少1個卵泡直徑＞18 mm時給予注射HCG（麗珠集團麗珠制藥廠）6 000～10 000 U，34～36 h取卵。常規行IVF或ICSI，取卵后第3天行胚胎移植，移植數目為1～2個胚胎。
1.4 統計學方法
數據采用SPSS 15.0軟件處理。計量數據以均數±標準差表示，計數資料用率表示。兩組間計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用配對χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
常規超促排卵方案的Gn用量和使用Gn的時間均高于來曲唑微刺激方案，差異有統計學意義（P＜0.05）；而在HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率、可移植胚胎數和周期取消率方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
常規超促排卵和來曲唑微刺激方案的促排卵結果比較（n=74）
3 討論
近年來，在IVF助孕過程中發現卵巢低反應的患者有逐年增加的趨勢。卵巢低反應的主要臨床表現是卵巢在超促排卵的過程中，卵巢生長發育的卵泡數量少、注射HCG日血雌二醇水平低、獲卵數少和可移植胚胎數少，因此需要使用的Gn用量多、Gn使用時間延長且周期取消率高[3]。卵巢低反應患者在超促排卵治療前，通過檢查患者基礎FSH、抗繆勒管激素以及通過經陰道B型超聲檢查卵巢基礎竇卵泡數，可以發現和診斷患者卵巢儲備功能下降[4]。卵巢儲備功能下降意味著卵巢中卵子的數量減少和質量下降，因此為提高卵巢低反應患者的臨床妊娠的幾率，需要通過重復周期來獲得好的卵子及可用胚胎。針對卵巢低反應患者，如何選擇最合適的促排卵方案，在取得質量好的卵子及胚胎同時又最大限度地減輕患者的經濟負擔，是本研究的重要前提和目的。
當前，各生殖中心主導采用常規長方案[5]。此方案是以GnRH-a垂體降調節為基礎，通過延長FSH閾值的時間，促進早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化發育，同時可抑制早發LH峰，避免卵泡過早黃素化及提前破裂，增加了整個卵巢刺激周期的獲卵數和可移植胚胎數目。但是，對于卵巢儲備功能下降患者，由于對Gn反應不良且容易出現卵巢低反應；并且對于卵巢反應不良的患者，加大Gn劑量并不能顯著增加卵泡數目，且增加昂貴的藥物治療費用[6]。同時，由于患者再次行超促排卵需間隔3個月，因此采用微刺激促排卵方案可比常規長方案在單位時間內增加獲得優質卵子及胚胎的幾率，從而減少患者重復周期的次數。另一方面，微刺激方案可在一定范圍內提高患者的雌激素水平，這將利于改善子宮內膜的容受性，同時也降低卵巢過度刺激的風險，并減少出生缺陷及出生后的遠期風險。因此，來曲唑微刺激方案是卵巢低反應患者更為經濟的選擇[7]。
本研究是用藥前后自身對照研究。發現卵巢低反應患者在前后兩個周期的促排卵治療中，注射HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率、可移植胚胎數無明顯差異，但常規長方案Gn用量及使用時間均明顯多于來曲唑微刺激方案（P＜0.05）。因此，對卵巢低反應患者采用微刺激方案Gn用量小，使用Gn的時間短，能減輕患者的經濟負擔，而且注射HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率及優質胚胎數，具有與常規超促排卵長方案類似的治療效果。
關于周期取消率，雖然兩種方案間無明顯差異，但取消周期的原因并不相同。對于常規長方案，主要是因為卵巢儲備功能低下，通過增加Gn用量并延長Gn時間仍無優勢卵泡發育，才取消治療周期，因此無有效的改善措施。而對于來曲唑微刺激方案，主要是提前排卵終止周期，一方面可以適時應用GnRH-a拮抗劑抑制提前升高的LH峰，減少提前排卵的機會；另一方面可以通過提高臨床醫生的經驗和嚴密觀察卵泡生長情況來降低周期取消率，同時由于促排卵時間短，并且很快可以進入新的促排卵周期，患者在心理上容易接受。
綜上所述，對于卵巢低反應患者，在促排卵結果相同的情況下，常規長方案采用大劑量的藥物刺激，藥費昂貴，治療時間長，在單位時間內重復周期少，獲得可用卵子及胚胎機會減少，同時給患者帶來經濟和精神上的雙重壓力；而來曲唑微刺激方案Gn用藥量明顯減少，促排卵時間縮短，且周期重復性高，在單位時間內獲得可用卵子及胚胎機會增加[8]，因此來曲唑微刺激方案更適合應用于卵巢低反應的患者。需要指出的是，微刺激方案對臨床醫生的要求較高，需要臨床醫生不斷總結經驗，降低周期取消率，提高卵巢低反應患者每個周期的卵子利用率[9]。
在體外受精（IVF）/卵胞漿內單精子注射（ICSI）助孕的臨床工作中，卵巢反應低下的發病率有逐年增加的趨勢，且年齡日趨年輕化[1]。因此，尋找一種簡便、經濟且有利于提高累計妊娠率的促排卵方案是臨床工作者關注的方向。文獻報道，在對卵巢反應低下患者行IVF/ICSI時，采用來曲唑/拮抗劑方案具有較好的預期療效[2]。本研究旨在回顧性分析來曲唑微刺激方案在74例前次超促排卵周期卵巢低反應患者的臨床應用，為卵巢低反應患者選擇合理的促排卵方案提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2009年9月－2011年12月于我中心行IVF/ICSI-胚胎移植治療第1周期用常規超促排卵方案的卵巢低反應且助孕失敗的患者74例，3個月后第2周期用來曲唑微刺激方案促排卵治療，對前后兩個周期進行自身對照分析。卵巢低反應診斷標準為：① 發育至成熟階段或直徑≥l4 mm的卵泡數≤3個，獲卵數＜5個；② 注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇水平＜500 pg/mL；③ 卵巢刺激周期每日平均卵泡刺激素（FSH）使用量＞300 U或FSH使用時間≥15 d；④ 有標準的卵巢刺激方案失敗史或卵巢刺激周期取消史。滿足以上任一條件即可診斷為卵巢低反應。納入的74例患者年齡（37.0±4.5）歲，不孕時間（5.3±3.8）年，體質量指數（21.18±2.03） kg/m2，基礎FSH（11.84±4.32）mU/mL，基礎竇卵泡數（3.0±1.4）個。
1.2 促排卵方案
第1周期采用促性腺激素釋放激素抑制劑（GnRH-a）常規超促排卵長方案：于前一黃體中期肌肉注射長效曲普瑞林[商品名：達菲林，3.75 mg/支，博福-益普生（天津）制藥有限公司]1.875 mg，降調節后10～14 d給予促性腺激素（Gn）藥物尿促卵泡素（商品名：麗申寶，麗珠集團麗珠制藥廠）或重組人促卵泡激素（商品名：果納芬，瑞士Serono公司），150～225 U/d。
第2周期采用來曲唑微刺激方案：月經第3天起開始口服來曲唑（商品名：芙瑞，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）2.5～5.0 mg，月經第8天根據卵泡生長情況加用人絕經期促性腺激素，劑量75～150 U/d。
1.3 卵泡監測與取卵
患者于Gn啟動當日，監測雌二醇、FSH、促黃體生成素（LH）和孕酮。每隔3～4天行陰道B型超聲和激素監測。當最大卵泡直徑＞14 mm時每日或隔日行陰道B型超聲和激素監測。當至少1個卵泡直徑＞18 mm時給予注射HCG（麗珠集團麗珠制藥廠）6 000～10 000 U，34～36 h取卵。常規行IVF或ICSI，取卵后第3天行胚胎移植，移植數目為1～2個胚胎。
1.4 統計學方法
數據采用SPSS 15.0軟件處理。計量數據以均數±標準差表示，計數資料用率表示。兩組間計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用配對χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
常規超促排卵方案的Gn用量和使用Gn的時間均高于來曲唑微刺激方案，差異有統計學意義（P＜0.05）；而在HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率、可移植胚胎數和周期取消率方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
常規超促排卵和來曲唑微刺激方案的促排卵結果比較（n=74）
3 討論
近年來，在IVF助孕過程中發現卵巢低反應的患者有逐年增加的趨勢。卵巢低反應的主要臨床表現是卵巢在超促排卵的過程中，卵巢生長發育的卵泡數量少、注射HCG日血雌二醇水平低、獲卵數少和可移植胚胎數少，因此需要使用的Gn用量多、Gn使用時間延長且周期取消率高[3]。卵巢低反應患者在超促排卵治療前，通過檢查患者基礎FSH、抗繆勒管激素以及通過經陰道B型超聲檢查卵巢基礎竇卵泡數，可以發現和診斷患者卵巢儲備功能下降[4]。卵巢儲備功能下降意味著卵巢中卵子的數量減少和質量下降，因此為提高卵巢低反應患者的臨床妊娠的幾率，需要通過重復周期來獲得好的卵子及可用胚胎。針對卵巢低反應患者，如何選擇最合適的促排卵方案，在取得質量好的卵子及胚胎同時又最大限度地減輕患者的經濟負擔，是本研究的重要前提和目的。
當前，各生殖中心主導采用常規長方案[5]。此方案是以GnRH-a垂體降調節為基礎，通過延長FSH閾值的時間，促進早卵泡期卵泡的募集和多卵泡同步化發育，同時可抑制早發LH峰，避免卵泡過早黃素化及提前破裂，增加了整個卵巢刺激周期的獲卵數和可移植胚胎數目。但是，對于卵巢儲備功能下降患者，由于對Gn反應不良且容易出現卵巢低反應；并且對于卵巢反應不良的患者，加大Gn劑量并不能顯著增加卵泡數目，且增加昂貴的藥物治療費用[6]。同時，由于患者再次行超促排卵需間隔3個月，因此采用微刺激促排卵方案可比常規長方案在單位時間內增加獲得優質卵子及胚胎的幾率，從而減少患者重復周期的次數。另一方面，微刺激方案可在一定范圍內提高患者的雌激素水平，這將利于改善子宮內膜的容受性，同時也降低卵巢過度刺激的風險，并減少出生缺陷及出生后的遠期風險。因此，來曲唑微刺激方案是卵巢低反應患者更為經濟的選擇[7]。
本研究是用藥前后自身對照研究。發現卵巢低反應患者在前后兩個周期的促排卵治療中，注射HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率、可移植胚胎數無明顯差異，但常規長方案Gn用量及使用時間均明顯多于來曲唑微刺激方案（P＜0.05）。因此，對卵巢低反應患者采用微刺激方案Gn用量小，使用Gn的時間短，能減輕患者的經濟負擔，而且注射HCG日的雌二醇水平、獲卵數、受精率及優質胚胎數，具有與常規超促排卵長方案類似的治療效果。
關于周期取消率，雖然兩種方案間無明顯差異，但取消周期的原因并不相同。對于常規長方案，主要是因為卵巢儲備功能低下，通過增加Gn用量并延長Gn時間仍無優勢卵泡發育，才取消治療周期，因此無有效的改善措施。而對于來曲唑微刺激方案，主要是提前排卵終止周期，一方面可以適時應用GnRH-a拮抗劑抑制提前升高的LH峰，減少提前排卵的機會；另一方面可以通過提高臨床醫生的經驗和嚴密觀察卵泡生長情況來降低周期取消率，同時由于促排卵時間短，并且很快可以進入新的促排卵周期，患者在心理上容易接受。
綜上所述，對于卵巢低反應患者，在促排卵結果相同的情況下，常規長方案采用大劑量的藥物刺激，藥費昂貴，治療時間長，在單位時間內重復周期少，獲得可用卵子及胚胎機會減少，同時給患者帶來經濟和精神上的雙重壓力；而來曲唑微刺激方案Gn用藥量明顯減少，促排卵時間縮短，且周期重復性高，在單位時間內獲得可用卵子及胚胎機會增加[8]，因此來曲唑微刺激方案更適合應用于卵巢低反應的患者。需要指出的是，微刺激方案對臨床醫生的要求較高，需要臨床醫生不斷總結經驗，降低周期取消率，提高卵巢低反應患者每個周期的卵子利用率[9]。
