引用本文： 吳欣桐, 賴曉暉. 以頭痛起病的成人噬血細胞綜合征一例. 華西醫學, 2015, 30(4): 626-628. doi: 10.7507/1002-0179.20150182 復制
1 病例介紹
患者?女，48歲。因“頭痛伴發熱4 d”于2015年 2月12日入院。入院前4 d，患者開始出現持續性頭痛，為全頭部脹痛，偶有跳痛，陣發性加重，加重時間可持續數小時，與體位無明顯關系，不伴有惡心、嘔吐等癥狀，無明顯的加重緩解因素。入院前3 d開始出現發熱，體溫波動在38.2～38.9℃，畏寒，并開始出現咳嗽、咳痰，痰為白色黏液痰，無膿性、血性痰。自行口服“感冒藥”治療，癥狀無明顯減輕。入院前1 d，頭痛加重，自覺難以忍受，體溫升高到39.4℃，畏寒加重，并出現四肢關節疼痛不適，呈酸痛、刺痛感，肢體活動尚可，病程無意識障礙、抽搐、肢體活動障礙等。于當地醫院診治，查血常規提示“白細胞減少”（具體不詳），并予以抗炎等治療（具體不詳）后未緩解。患者起病前1周自覺受涼感冒，并出現流涕、鼻塞、咽部不適感，自感乏力、食欲減退。既往史：甲型肝炎病史，正規治療后痊愈。
入院時體格檢查（查體）：體溫：37.2℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：124/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容，面部水腫，皮膚鞏膜輕度黃染，咽部充血，雙側頸部淋巴結腫大，觸痛。右上腹叩痛。腹部未觸及包塊，肝臟肋下2橫指。余無異常。專科查體：神志清楚，高級神經功能正常，時間、空間、定向力正常，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球各向活動到位，雙側鼻唇溝對稱，口角不歪，伸舌居中，咽反射對稱存在。四肢肌張力正常、肌力5級，指鼻試驗陰性，跟膝脛試驗陰性。深淺感覺對稱存在。四肢腱反射對稱引出，雙側病理征陰性。腦膜刺激征陰性。
輔助檢查結果：① 入院時。血常規提示三系減少：紅細胞計數3.79×1012/L，血細胞比容0.34 L/L，血小板計數71×109/L，白細胞計數2.16×109/L。凝血功能提示D-二聚體升高31.74 mg/L FEU。紅細胞沉降率22.0 mm/h。生物化學（生化）檢測指標提示：肝酶升高：谷丙轉氨酶91 U/L，谷草轉氨酶160 U/L；蛋白降低：總蛋白58.0 g/L，白蛋白30.6 g/L；酶學異常：乳酸脫氫酶 498 U/L，羥丁酸脫氫酶344 U/L。頭部CT平掃未見明顯異常。胸部CT示雙肺散在小結節影，考慮炎性結節。右肺下葉少許模糊片影，多系炎性改變。縱隔淋巴結增多，部分稍大。心臟形態大小未見異常，心包少量積液。腹部CT示腸系膜局部脂肪密度增高，脾臟增大，肝臟鈣化灶。入院時考慮：A.顱內感染：腦炎待診；B.血三系細胞降低，原因待查；C.肺部感染；D.肝功能異常待查。進一步完善檢查，擬行腰椎穿刺、骨髓穿刺等檢查，并予抗病毒、營養神經、保肝護胃等治療。
② 入院后2～7 d。患者漸出現全身水腫，自覺氣緊，胸前區悶脹感，伴陣發性咳嗽，咳白色泡沫痰。查體：體溫波動在38.5 ℃左右，氧飽和度（鼻導管吸氧濃度3 L）為90%～95%。神志清楚，端坐呼吸，精神差，咽部紅腫，充血，頸部觸及多處腫大淋巴結。血液檢測提示：肝酶進行性升高：谷丙轉氨酶180 U/L，谷草轉氨酶371 U/L；蛋白進行性降低：總蛋白45.4 g/L，白蛋白24.1 g/L；三酰甘油升高：2.34 mmol/L；酶學持續異常：乳酸脫氫酶885 U/L，羥丁酸脫氫酶537 U/L；D-二聚體29.49 mg/L FEU；C反應蛋白39.60 mg/L；免疫學指標示：抗核抗體（++）1︰1 000核仁型，抗可溶性抗原抗體譜（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-）。小便常規示：蛋白陰性，24 h尿蛋白升高。尿鈉素3 595 pg/mL。腎功能正常，腫瘤標志物正常。T-spot呈陰性。寄生蟲抗體呈陰性。EBA、EBG+TORCH檢測均為陰性。人巨細胞病毒（CMV）實時熒光檢測呈陰性。真菌1，3-B-D葡聚糖＜10.00 pg/mL。降鈣素原0.04 ng/mL。頸部彩色多普勒超聲：甲狀腺右側葉結節：結節性甲狀腺腫？雙側頸部及鎖骨上查見多個淋巴結，部分結構異常。腦脊液穿刺檢查：腦脊液初、末壓正常；常規和生化無明顯異常；涂片及培養未查見細菌、真菌及分支桿菌，墨汁染色陰性。
③ 入院后8～14 d。抗人球蛋白試驗呈陰性。免疫固定電泳、血清蛋白電泳未見異常。胸部CT示：雙肺大片狀密度增高影，以雙肺下葉為重，雙肺下葉部分實變不張，感染性病變可能，雙側胸腔少量積液。縱隔淋巴結顯示，部分稍大。心臟無明顯增大，心包少量積液。頸部淋巴結彩色多普勒超聲示：雙側頸部/雙側鎖骨上區淋巴結未見明顯長大、肝功及血常規基本正常。右側頸部淋巴結穿刺涂片及液基：查見少量淋巴細胞。骨髓穿刺涂片示：查見嗜血現象，偶見異型細胞（圖 1）。流式細胞術分析，有核細胞極少，未見明顯異常表型細胞。
圖1
骨髓涂片油鏡像（HE×100）
a.嗜血細胞，吞噬內容物為血小板和成熟紅細胞 b.形態異常細胞，為活性降低的自然殺傷細胞
綜合患者臨床表現、查體體征、實驗室檢查結果及內分泌、血液科、風濕免疫科多科會診意見，診斷患者為噬血細胞綜合征（HPS）。給予間斷面罩吸氧，甲潑尼龍1 000 mg，1次/d；治療5 d后，改用地塞米松10 mg，1次/d，持續治療；哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗感染治療后換用帕尼培南倍他米隆抗感染；阿昔洛韋抗病毒；輸入人血白蛋白和丙種球蛋白及其他對癥支持治療。住院20 d后，患者頭痛消失，體溫正常，復查肝腎功能、血常規、凝血功能正常，胸部CT提示胸腔積液吸收，患者于2015年3月4日好轉出院，并于2周復查，人CMV實時熒光檢測結果：3.82×103 copies/mL，提示人CMV感染。其余血液學指標正常。
2 討論
HPS又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導致的以過度炎癥反應為特征的疾病，其發病基礎為單核巨噬細胞系統反應性增生。HPS病情早期缺乏特異性，病情復雜、危重，預后欠佳。
HPS以發熱、肝功能異常、凝血功能異常、全血細胞減少，乃至整個網狀內皮巨噬細胞增殖和細胞因子產生過多為主要表現，是一種罕見的臨床綜合征。HPS分為原發性和繼發性兩類。原發性HPS可為常染色體隱性遺傳或性染色體隱性遺傳，以兒童為主。繼發性HPS發生率較原發性HPS高，多見于成人，以感染、腫瘤以及自身免疫性疾病為基礎疾病。HPS病死率可高達20%～70%。
目前對HPS的診斷缺乏特異性方法[1]，根據HLH-2004診斷，滿足以下2項之一便可診斷HPS[2]：① 符合HPS的分子診斷：PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；② 滿足以下8項診斷標準中的5項：發熱、脾大、血細胞減少、高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥、骨髓、脾或淋巴結中發現噬血細胞現象（非惡變證據）、自然殺傷細胞活性減低或缺乏（根據當地實驗室指標）、鐵蛋白≥500 μg/L、可溶性CD25 （sIL-2R）≥2 400 U/mL。但對于符合HPS分子診斷的患者可不必滿足以上第② 項要求。
本例患者系中年女性，無家族史，感冒后起病，以頭痛為首發癥狀。該患者除頭痛外，病程中還存在發熱、血液三系減少、肝功能異常、凝血功能異常、高三酰甘油血癥、低蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、D-二聚體升高、多漿膜腔積液等多種臨床表現，且在骨髓穿刺涂片中查見噬血細胞現象，符合HPS診斷標準。根據檢測結果，未發現腫瘤或者免疫系統疾病的確切依據，并結合患者病前的感冒病史，我們推測該例患者的起病原因仍然與感染，特別是特殊病毒感染相關。盡管在住院期間，患者的CMV-DNA檢測為陰性，但患者出院后2周的CMV-DNA結果提示病毒復制陽性，也進一步證實了該患者病因系病毒感染的推論。所以，對病毒相關的檢測指標需要反復復查，以明確HPS的確切病因。
目前HPS的治療指南主要依據HLH-2004推薦的治療標準，即免疫治療結合化學療法。對于繼發性HPS治療首先要明確病因，針對原發病進行治療。激素治療、輸注丙種球蛋白對于繼發性HPS有一定效果。部分患者對此治療可能不敏感，則需及時調整為依托泊苷為基礎的化學治療，同時結合環孢素A和靜脈用丙種球蛋白的系統化治療[3]。有研究認為，HPS治療可采用大劑量糖皮質激素沖擊、免疫球蛋白靜脈滴注、抗腫瘤壞死因子抗體和白細胞介素-1受體拮抗劑、環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案、HLH-94 和HLH-2004 聯合化療方案等[4]。
繼發性HPS的治療效果判定，主要依據患者臨床癥狀和體征的緩解，實驗室檢查正常及骨髓噬血現象消失。據文獻報道，細菌感染性HPS治療預后較好，腫瘤相關性HPS 治療預后較差，病死率接近100%[3, 5]。該患者接受了激素沖擊和序貫維持，并結合丙種球蛋白沖擊的治療方案，預后良好。但是，對于HPS的長期預后還需進一步隨訪觀察。
1 病例介紹
患者?女，48歲。因“頭痛伴發熱4 d”于2015年 2月12日入院。入院前4 d，患者開始出現持續性頭痛，為全頭部脹痛，偶有跳痛，陣發性加重，加重時間可持續數小時，與體位無明顯關系，不伴有惡心、嘔吐等癥狀，無明顯的加重緩解因素。入院前3 d開始出現發熱，體溫波動在38.2～38.9℃，畏寒，并開始出現咳嗽、咳痰，痰為白色黏液痰，無膿性、血性痰。自行口服“感冒藥”治療，癥狀無明顯減輕。入院前1 d，頭痛加重，自覺難以忍受，體溫升高到39.4℃，畏寒加重，并出現四肢關節疼痛不適，呈酸痛、刺痛感，肢體活動尚可，病程無意識障礙、抽搐、肢體活動障礙等。于當地醫院診治，查血常規提示“白細胞減少”（具體不詳），并予以抗炎等治療（具體不詳）后未緩解。患者起病前1周自覺受涼感冒，并出現流涕、鼻塞、咽部不適感，自感乏力、食欲減退。既往史：甲型肝炎病史，正規治療后痊愈。
入院時體格檢查（查體）：體溫：37.2℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：124/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容，面部水腫，皮膚鞏膜輕度黃染，咽部充血，雙側頸部淋巴結腫大，觸痛。右上腹叩痛。腹部未觸及包塊，肝臟肋下2橫指。余無異常。專科查體：神志清楚，高級神經功能正常，時間、空間、定向力正常，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球各向活動到位，雙側鼻唇溝對稱，口角不歪，伸舌居中，咽反射對稱存在。四肢肌張力正常、肌力5級，指鼻試驗陰性，跟膝脛試驗陰性。深淺感覺對稱存在。四肢腱反射對稱引出，雙側病理征陰性。腦膜刺激征陰性。
輔助檢查結果：① 入院時。血常規提示三系減少：紅細胞計數3.79×1012/L，血細胞比容0.34 L/L，血小板計數71×109/L，白細胞計數2.16×109/L。凝血功能提示D-二聚體升高31.74 mg/L FEU。紅細胞沉降率22.0 mm/h。生物化學（生化）檢測指標提示：肝酶升高：谷丙轉氨酶91 U/L，谷草轉氨酶160 U/L；蛋白降低：總蛋白58.0 g/L，白蛋白30.6 g/L；酶學異常：乳酸脫氫酶 498 U/L，羥丁酸脫氫酶344 U/L。頭部CT平掃未見明顯異常。胸部CT示雙肺散在小結節影，考慮炎性結節。右肺下葉少許模糊片影，多系炎性改變。縱隔淋巴結增多，部分稍大。心臟形態大小未見異常，心包少量積液。腹部CT示腸系膜局部脂肪密度增高，脾臟增大，肝臟鈣化灶。入院時考慮：A.顱內感染：腦炎待診；B.血三系細胞降低，原因待查；C.肺部感染；D.肝功能異常待查。進一步完善檢查，擬行腰椎穿刺、骨髓穿刺等檢查，并予抗病毒、營養神經、保肝護胃等治療。
② 入院后2～7 d。患者漸出現全身水腫，自覺氣緊，胸前區悶脹感，伴陣發性咳嗽，咳白色泡沫痰。查體：體溫波動在38.5 ℃左右，氧飽和度（鼻導管吸氧濃度3 L）為90%～95%。神志清楚，端坐呼吸，精神差，咽部紅腫，充血，頸部觸及多處腫大淋巴結。血液檢測提示：肝酶進行性升高：谷丙轉氨酶180 U/L，谷草轉氨酶371 U/L；蛋白進行性降低：總蛋白45.4 g/L，白蛋白24.1 g/L；三酰甘油升高：2.34 mmol/L；酶學持續異常：乳酸脫氫酶885 U/L，羥丁酸脫氫酶537 U/L；D-二聚體29.49 mg/L FEU；C反應蛋白39.60 mg/L；免疫學指標示：抗核抗體（++）1︰1 000核仁型，抗可溶性抗原抗體譜（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-）。小便常規示：蛋白陰性，24 h尿蛋白升高。尿鈉素3 595 pg/mL。腎功能正常，腫瘤標志物正常。T-spot呈陰性。寄生蟲抗體呈陰性。EBA、EBG+TORCH檢測均為陰性。人巨細胞病毒（CMV）實時熒光檢測呈陰性。真菌1，3-B-D葡聚糖＜10.00 pg/mL。降鈣素原0.04 ng/mL。頸部彩色多普勒超聲：甲狀腺右側葉結節：結節性甲狀腺腫？雙側頸部及鎖骨上查見多個淋巴結，部分結構異常。腦脊液穿刺檢查：腦脊液初、末壓正常；常規和生化無明顯異常；涂片及培養未查見細菌、真菌及分支桿菌，墨汁染色陰性。
③ 入院后8～14 d。抗人球蛋白試驗呈陰性。免疫固定電泳、血清蛋白電泳未見異常。胸部CT示：雙肺大片狀密度增高影，以雙肺下葉為重，雙肺下葉部分實變不張，感染性病變可能，雙側胸腔少量積液。縱隔淋巴結顯示，部分稍大。心臟無明顯增大，心包少量積液。頸部淋巴結彩色多普勒超聲示：雙側頸部/雙側鎖骨上區淋巴結未見明顯長大、肝功及血常規基本正常。右側頸部淋巴結穿刺涂片及液基：查見少量淋巴細胞。骨髓穿刺涂片示：查見嗜血現象，偶見異型細胞（圖 1）。流式細胞術分析，有核細胞極少，未見明顯異常表型細胞。
圖1
骨髓涂片油鏡像（HE×100）
a.嗜血細胞，吞噬內容物為血小板和成熟紅細胞 b.形態異常細胞，為活性降低的自然殺傷細胞
綜合患者臨床表現、查體體征、實驗室檢查結果及內分泌、血液科、風濕免疫科多科會診意見，診斷患者為噬血細胞綜合征（HPS）。給予間斷面罩吸氧，甲潑尼龍1 000 mg，1次/d；治療5 d后，改用地塞米松10 mg，1次/d，持續治療；哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗感染治療后換用帕尼培南倍他米隆抗感染；阿昔洛韋抗病毒；輸入人血白蛋白和丙種球蛋白及其他對癥支持治療。住院20 d后，患者頭痛消失，體溫正常，復查肝腎功能、血常規、凝血功能正常，胸部CT提示胸腔積液吸收，患者于2015年3月4日好轉出院，并于2周復查，人CMV實時熒光檢測結果：3.82×103 copies/mL，提示人CMV感染。其余血液學指標正常。
2 討論
HPS又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），是一組因遺傳性或獲得性免疫缺陷導致的以過度炎癥反應為特征的疾病，其發病基礎為單核巨噬細胞系統反應性增生。HPS病情早期缺乏特異性，病情復雜、危重，預后欠佳。
HPS以發熱、肝功能異常、凝血功能異常、全血細胞減少，乃至整個網狀內皮巨噬細胞增殖和細胞因子產生過多為主要表現，是一種罕見的臨床綜合征。HPS分為原發性和繼發性兩類。原發性HPS可為常染色體隱性遺傳或性染色體隱性遺傳，以兒童為主。繼發性HPS發生率較原發性HPS高，多見于成人，以感染、腫瘤以及自身免疫性疾病為基礎疾病。HPS病死率可高達20%～70%。
目前對HPS的診斷缺乏特異性方法[1]，根據HLH-2004診斷，滿足以下2項之一便可診斷HPS[2]：① 符合HPS的分子診斷：PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突變；② 滿足以下8項診斷標準中的5項：發熱、脾大、血細胞減少、高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥、骨髓、脾或淋巴結中發現噬血細胞現象（非惡變證據）、自然殺傷細胞活性減低或缺乏（根據當地實驗室指標）、鐵蛋白≥500 μg/L、可溶性CD25 （sIL-2R）≥2 400 U/mL。但對于符合HPS分子診斷的患者可不必滿足以上第② 項要求。
本例患者系中年女性，無家族史，感冒后起病，以頭痛為首發癥狀。該患者除頭痛外，病程中還存在發熱、血液三系減少、肝功能異常、凝血功能異常、高三酰甘油血癥、低蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、D-二聚體升高、多漿膜腔積液等多種臨床表現，且在骨髓穿刺涂片中查見噬血細胞現象，符合HPS診斷標準。根據檢測結果，未發現腫瘤或者免疫系統疾病的確切依據，并結合患者病前的感冒病史，我們推測該例患者的起病原因仍然與感染，特別是特殊病毒感染相關。盡管在住院期間，患者的CMV-DNA檢測為陰性，但患者出院后2周的CMV-DNA結果提示病毒復制陽性，也進一步證實了該患者病因系病毒感染的推論。所以，對病毒相關的檢測指標需要反復復查，以明確HPS的確切病因。
目前HPS的治療指南主要依據HLH-2004推薦的治療標準，即免疫治療結合化學療法。對于繼發性HPS治療首先要明確病因，針對原發病進行治療。激素治療、輸注丙種球蛋白對于繼發性HPS有一定效果。部分患者對此治療可能不敏感，則需及時調整為依托泊苷為基礎的化學治療，同時結合環孢素A和靜脈用丙種球蛋白的系統化治療[3]。有研究認為，HPS治療可采用大劑量糖皮質激素沖擊、免疫球蛋白靜脈滴注、抗腫瘤壞死因子抗體和白細胞介素-1受體拮抗劑、環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案、HLH-94 和HLH-2004 聯合化療方案等[4]。
繼發性HPS的治療效果判定，主要依據患者臨床癥狀和體征的緩解，實驗室檢查正常及骨髓噬血現象消失。據文獻報道，細菌感染性HPS治療預后較好，腫瘤相關性HPS 治療預后較差，病死率接近100%[3, 5]。該患者接受了激素沖擊和序貫維持，并結合丙種球蛋白沖擊的治療方案，預后良好。但是，對于HPS的長期預后還需進一步隨訪觀察。
