引用本文： 陳曉曦, 吳劍蓉, 萬朝敏, 高舉. 兒童復發急性淋巴細胞白血病的臨床特點及隨訪分析. 華西醫學, 2015, 30(5): 885-889. doi: 10.7507/1002-0179.20150254 復制
急性淋巴細胞白血病（ALL）為兒童期最常見的惡性腫瘤。隨著對ALL分子發病機制認識的不斷深入，以及ALL分型診斷和治療水平的提高，兒童ALL的總體預后已得到顯著改觀，目前發達國家兒童ALL的10年無事件生存率及總體生存率已分別達到75%～78%及79%～85%左右，但仍有20%左右的患兒復發[1-3]，為臨床亟待解決的問題。我院2009年1月－2013年5月期間共收治319例新發ALL患兒，按照中國兒童白血病協作組2008方案（CCLG-2008）規范化學療法（化療），其中復發32例。本文統計比較了復發病例組與持續緩解病例組的臨床特點和預后，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
為我院2009年1月－2013年5月收治的319 例新發未治兒童ALL，其中男205 例（64%），女114 例（36%）；年齡1.0～16.3歲，中位年齡5.3歲。根據CCLG ALL-2008診療方案，進行骨髓細胞形態學、流式細胞術免疫表型、融合基因檢測，部分患兒完成骨髓細胞遺傳學和微小殘留病（MRD）檢測，標危組、中危組和高危組患兒分別按相應的分型化療方案規律化療[4-5]。
1.2 復發標準
骨髓復發指骨髓原始+幼稚細胞≥25%；中樞神經系統（CNS）復發指腦脊液白細胞≥5×106/L且見到明確的白血病細胞，或（和）存在CNS癥狀或體征，或（和）影像學檢查顯示腦實質或腦膜病變；睪丸復發指睪丸腫大，質地變硬或呈結節狀，病理活體組織檢查證實白血病細胞浸潤。骨髓聯合復發指至少有一個髓外復發部位，同時骨髓原始幼稚細胞≥5%。
極早期復發指從診斷到復發＜18個月，早期復發指從診斷到復發≥18個月且化療結束＜6個月，晚期復發指化療結束≥6個月。
1.3 復發后化療方案
復發患兒如家長同意再次化療，均按照德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）協作組2002復發ALL化療方案化療[6]。
1.4 隨訪
采用門診復診和電話隨訪的方式對患兒進行隨訪，隨訪時間截止到2013 年10月31日，中位隨訪時間28 個月（范圍6～59 個月）。事件定義為誘導化療失敗、復發或任何原因所致死亡。無事件生存時間定義為從確診至事件發生或隨訪終止日。總體生存時間定義為從確診至死亡或隨訪終止日。
1.5 統計學方法
使用SPSS 19.0軟件分析數據，采用Kaplan-Meier法進行生存分析；計數資料行χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；非正態分布的計量資料行秩和檢驗；采用logistic回歸進行多因素分析。檢驗水準α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 患兒一般情況
截止隨訪終點2013年10月31日，按CCLG ALL-2008方案分型化療的319例初診ALL患兒中，239例（73%）處于持續完全緩解（CCR）狀況，復發32例（10%）。因感染和出血等非復發相關原因死亡11例（3%），失訪37例（11%）。本組病例4年無事件生存率為（74±4）%，4 年總體生存率為（88±3）%。
2.2 CCR患兒與復發患兒的比較
復發組（32例）和CCR組（239例）臨床資料的比較見表 1。復發組初診外周血白細胞計數≥50×109/L、BCR/ABL融合基因陽性、潑尼松不敏感、誘導化療第15天（d15）骨髓未完全緩解、第33天（d33）骨髓未完全緩解和高危組病例的比例顯著高于CCR組（P＜0.05）。兩組在性別、初診年齡、初診CNS狀態、免疫分型、MLL/AF4融合基因陽性、E2A/PBX1融合基因陽性、TEL/AML1融合基因陽性病例的構比差異均無統計學意義（P＞0.05）。logistic多因素分析顯示危險度為高危為ALL患兒復發的獨立危險因素[OR=3.529，95%CI（1.607，7.748），P=0. 002]。
表1
CCR 組與復發組臨床特征的比較[例（%）]
2.3 復發部位
孤立性骨髓復發最為常見，占72%（23例）。孤立性CNS復發、孤立性睪丸復發和骨髓聯合復發分別有6 例（19%）、1例（3%）和2例（6%）。2例聯合復發分別為骨髓和CNS聯合復發、骨髓和睪丸聯合復發。
2.4 復發時間
極早期復發、早期復發和晚期復發分別有26例（81%）、4例（13%）和2例（6%）。
2.5 復發后結局
32例復發患兒中，24例接受重新誘導化療，其中20例為極早期復發，4例為早期復發。16例（67%）獲得第2次完全緩解（CR2），但其中9例（56%）第2次復發。
2.5.1 孤立性骨髓復發
23例孤立性骨髓復發患兒中15例重新誘導化療，其中極早期復發12例，早期復發3例。9例（60%）獲得CR2，其中6例（63%）第2次骨髓復發。第1次完全緩解（CR1）與CR2的中位持續時間分別為9.6、3.3個月，差異有統計學意義（P=0.001）。
2.5.2 孤立性CNS復發
6例孤立性CNS復發均為極早期復發，復發時均無臨床癥狀，但經腦脊液檢查診斷。給予三聯鞘內注射和顱腦放射治療（放療）等治療措施，截止隨訪終止日期，6例患兒均處于完全緩解狀態。
2.5.3 孤立性睪丸復發
1例孤立性睪丸復發為早期左側睪丸復發，行左側睪丸切除術后按照ALL-REZ BFM 2002方案化療獲得CR2。但14 個月后因骨髓和右側睪丸聯合復發放棄治療。
2.5.4 骨髓聯合復發
2例骨髓聯合復發患兒均為極早期復發，其中1例先后使用米托蒽醌+阿糖胞苷、替尼泊苷+阿糖胞苷化療，未獲CR2；1例使用小劑量長春新堿+地塞米松化療，未獲CR2。
3 討論
隨著兒童ALL診療水平的不斷提高，發達國家兒童ALL 10年無事件生存率已達75%～78%[1-3]，本組患兒按CCLG ALL-2008分型化療，4年無事件生存率為74%。目前復發仍然是兒童ALL治療方面亟待解決的難題，一般兒童ALL復發率為20%左右。因此，進一步完善和優化兒童ALL的分型診斷，并相應給予個體化分型治療措施，對于降低復發率、提高總體預后具有極為重要的臨床意義。
本研究結果顯示，復發患兒一般具有初診WBC較高、BCR/ABL融合基因陽性、潑尼松試驗不敏感、早期治療反應差等特點。盡管復發組與CCR組在初診年齡及免疫分型方面差異無統計學意義，但可以看出復發組初診年齡更大，T-ALL病例比例更高，與國外報道一致[1-2, 7-8]。
復發ALL患兒的預后與復發部位、CR1持續時間、免疫分型密切相關。其中孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發預后最差，而孤立性CNS和睪丸復發預后較好。此外，復發越早，預后越差，而B前體淋巴細胞白血病的預后較T淋巴細胞白血病好[7, 9]。國際著名德國BFM兒童ALL協作組推薦根據復發ALL的復發時間、復發部位和免疫表型將復發ALL分為S1～S4四個亞組，并給予相應的分化化療，其中S3和S4亞組強調應盡早進行造血干細胞移植[6]。Leung等[10]采用BFM復發ALL96方案治療復發兒童ALL，結果顯示S1、S2、S3、S4四組再誘導完全緩解率分別為100.0%、92.9%、90.0%、66.7%，再次復發率為29%。本組復發患兒總體再次完全緩解率為67%，但二次復發率高，可能與本組患兒中大部分為極早期和早期復發，骨髓復發病例多有關。此外，由于目前我國社會經濟發展水平以及造血干細胞供者選擇難等因素，本組復發患兒很少進行造血干細胞移植，因此總體預后差。
骨髓復發是ALL最常見的復發類型，預后差。發達國家孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發病例的5年總體生存率僅為24.1%、39.4%[7]，發展中國家則更低[8]。本組患兒極早期和早期骨髓復發患兒第2次誘導緩解率低，且再次復發率高，CR2持續時間僅3.3個月。盡管目前許多新型抗腫瘤藥物被開發（如氯法拉賓等），骨髓移植技術也越來越成熟，但仍存在再次誘導緩解率低、二次復發率高等問題，特別是極早/早期復發的患兒[11-12]，有學者發現這類患兒初診時可能就具有耐藥的白血病細胞，化療將敏感的白血病細胞消滅，留下了耐藥白血病細胞，導致其復發后對現有化療藥物不敏感[13]，這或許可以解釋為何極早/早期復發患兒二次緩解率低，且容易再次復發。
孤立性CNS復發的發生率僅次于骨髓復發，其5年總體生存率約58.7%，明顯高于孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發[1-2, 7]。由于目前定期鞘內注射已成為ALL治療的必要組成部分，許多CNS復發時患兒已無臨床癥狀，多在腰椎穿刺行腦脊液檢查時被發現[9, 14]。孤立性CNS復發后二次緩解率高。本院6例CNS復發患兒二次緩解率為100%，與國外報道的97.4%[14]接近。過去，由于血腦屏障的存在，作為白血病細胞的“庇護所”，CNS曾是ALL常見的復發部位之一，后來隨著三聯腰椎穿刺次數的增加、全身化療方案中加入了再次誘導、針對CNS效果更好的化療藥物使用（如地塞米松、大劑量甲氨蝶呤等），孤立性CNS復發率已明顯下降，并且由于預防性顱腦放療指征的縮窄，顱腦放療導致的各種并發癥也大大減少[1, 15]。
孤立性睪丸復發是最少見的復發類型[1-2, 7]，其5年總體生存率約58%，明顯高于孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發[7]。過去，由于血睪屏障的存在，化療藥物難以抵達，睪丸也曾是ALL常見的復發部位之一[15]，后來隨著全身大劑量甲氨蝶呤使用，睪丸復發發生率已大大下降[16-17]。孤立性睪丸復發常常是骨髓復發的先兆，另外，單側睪丸復發后另一側睪丸復發的幾率也大大增加[18]。Hagedorn等[19]報道在孤立性睪丸復發的患兒中仍有57%的患兒MRD。我們報道的唯一1例孤立性睪丸復發患兒切除復發側睪丸后進行了全身化療，還未行睪丸放療，最后骨髓及對側睪丸同時復發。這就提示當患兒孤立性睪丸復發時，除了行骨髓涂片檢查以外，最好同時加做MRD檢測，MRD陽性者應適當提高化療強度；除此以外，單側睪丸復發后另一側睪丸需行放療，以避免另一側睪丸復發。
綜上，本研究提示高危ALL易于復發，仍是目前臨床亟待解決的難題。復發ALL，尤其是極早/早期骨髓復發者，預后差。
急性淋巴細胞白血病（ALL）為兒童期最常見的惡性腫瘤。隨著對ALL分子發病機制認識的不斷深入，以及ALL分型診斷和治療水平的提高，兒童ALL的總體預后已得到顯著改觀，目前發達國家兒童ALL的10年無事件生存率及總體生存率已分別達到75%～78%及79%～85%左右，但仍有20%左右的患兒復發[1-3]，為臨床亟待解決的問題。我院2009年1月－2013年5月期間共收治319例新發ALL患兒，按照中國兒童白血病協作組2008方案（CCLG-2008）規范化學療法（化療），其中復發32例。本文統計比較了復發病例組與持續緩解病例組的臨床特點和預后，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
為我院2009年1月－2013年5月收治的319 例新發未治兒童ALL，其中男205 例（64%），女114 例（36%）；年齡1.0～16.3歲，中位年齡5.3歲。根據CCLG ALL-2008診療方案，進行骨髓細胞形態學、流式細胞術免疫表型、融合基因檢測，部分患兒完成骨髓細胞遺傳學和微小殘留病（MRD）檢測，標危組、中危組和高危組患兒分別按相應的分型化療方案規律化療[4-5]。
1.2 復發標準
骨髓復發指骨髓原始+幼稚細胞≥25%；中樞神經系統（CNS）復發指腦脊液白細胞≥5×106/L且見到明確的白血病細胞，或（和）存在CNS癥狀或體征，或（和）影像學檢查顯示腦實質或腦膜病變；睪丸復發指睪丸腫大，質地變硬或呈結節狀，病理活體組織檢查證實白血病細胞浸潤。骨髓聯合復發指至少有一個髓外復發部位，同時骨髓原始幼稚細胞≥5%。
極早期復發指從診斷到復發＜18個月，早期復發指從診斷到復發≥18個月且化療結束＜6個月，晚期復發指化療結束≥6個月。
1.3 復發后化療方案
復發患兒如家長同意再次化療，均按照德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）協作組2002復發ALL化療方案化療[6]。
1.4 隨訪
采用門診復診和電話隨訪的方式對患兒進行隨訪，隨訪時間截止到2013 年10月31日，中位隨訪時間28 個月（范圍6～59 個月）。事件定義為誘導化療失敗、復發或任何原因所致死亡。無事件生存時間定義為從確診至事件發生或隨訪終止日。總體生存時間定義為從確診至死亡或隨訪終止日。
1.5 統計學方法
使用SPSS 19.0軟件分析數據，采用Kaplan-Meier法進行生存分析；計數資料行χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；非正態分布的計量資料行秩和檢驗；采用logistic回歸進行多因素分析。檢驗水準α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 患兒一般情況
截止隨訪終點2013年10月31日，按CCLG ALL-2008方案分型化療的319例初診ALL患兒中，239例（73%）處于持續完全緩解（CCR）狀況，復發32例（10%）。因感染和出血等非復發相關原因死亡11例（3%），失訪37例（11%）。本組病例4年無事件生存率為（74±4）%，4 年總體生存率為（88±3）%。
2.2 CCR患兒與復發患兒的比較
復發組（32例）和CCR組（239例）臨床資料的比較見表 1。復發組初診外周血白細胞計數≥50×109/L、BCR/ABL融合基因陽性、潑尼松不敏感、誘導化療第15天（d15）骨髓未完全緩解、第33天（d33）骨髓未完全緩解和高危組病例的比例顯著高于CCR組（P＜0.05）。兩組在性別、初診年齡、初診CNS狀態、免疫分型、MLL/AF4融合基因陽性、E2A/PBX1融合基因陽性、TEL/AML1融合基因陽性病例的構比差異均無統計學意義（P＞0.05）。logistic多因素分析顯示危險度為高危為ALL患兒復發的獨立危險因素[OR=3.529，95%CI（1.607，7.748），P=0. 002]。
表1
CCR 組與復發組臨床特征的比較[例（%）]
2.3 復發部位
孤立性骨髓復發最為常見，占72%（23例）。孤立性CNS復發、孤立性睪丸復發和骨髓聯合復發分別有6 例（19%）、1例（3%）和2例（6%）。2例聯合復發分別為骨髓和CNS聯合復發、骨髓和睪丸聯合復發。
2.4 復發時間
極早期復發、早期復發和晚期復發分別有26例（81%）、4例（13%）和2例（6%）。
2.5 復發后結局
32例復發患兒中，24例接受重新誘導化療，其中20例為極早期復發，4例為早期復發。16例（67%）獲得第2次完全緩解（CR2），但其中9例（56%）第2次復發。
2.5.1 孤立性骨髓復發
23例孤立性骨髓復發患兒中15例重新誘導化療，其中極早期復發12例，早期復發3例。9例（60%）獲得CR2，其中6例（63%）第2次骨髓復發。第1次完全緩解（CR1）與CR2的中位持續時間分別為9.6、3.3個月，差異有統計學意義（P=0.001）。
2.5.2 孤立性CNS復發
6例孤立性CNS復發均為極早期復發，復發時均無臨床癥狀，但經腦脊液檢查診斷。給予三聯鞘內注射和顱腦放射治療（放療）等治療措施，截止隨訪終止日期，6例患兒均處于完全緩解狀態。
2.5.3 孤立性睪丸復發
1例孤立性睪丸復發為早期左側睪丸復發，行左側睪丸切除術后按照ALL-REZ BFM 2002方案化療獲得CR2。但14 個月后因骨髓和右側睪丸聯合復發放棄治療。
2.5.4 骨髓聯合復發
2例骨髓聯合復發患兒均為極早期復發，其中1例先后使用米托蒽醌+阿糖胞苷、替尼泊苷+阿糖胞苷化療，未獲CR2；1例使用小劑量長春新堿+地塞米松化療，未獲CR2。
3 討論
隨著兒童ALL診療水平的不斷提高，發達國家兒童ALL 10年無事件生存率已達75%～78%[1-3]，本組患兒按CCLG ALL-2008分型化療，4年無事件生存率為74%。目前復發仍然是兒童ALL治療方面亟待解決的難題，一般兒童ALL復發率為20%左右。因此，進一步完善和優化兒童ALL的分型診斷，并相應給予個體化分型治療措施，對于降低復發率、提高總體預后具有極為重要的臨床意義。
本研究結果顯示，復發患兒一般具有初診WBC較高、BCR/ABL融合基因陽性、潑尼松試驗不敏感、早期治療反應差等特點。盡管復發組與CCR組在初診年齡及免疫分型方面差異無統計學意義，但可以看出復發組初診年齡更大，T-ALL病例比例更高，與國外報道一致[1-2, 7-8]。
復發ALL患兒的預后與復發部位、CR1持續時間、免疫分型密切相關。其中孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發預后最差，而孤立性CNS和睪丸復發預后較好。此外，復發越早，預后越差，而B前體淋巴細胞白血病的預后較T淋巴細胞白血病好[7, 9]。國際著名德國BFM兒童ALL協作組推薦根據復發ALL的復發時間、復發部位和免疫表型將復發ALL分為S1～S4四個亞組，并給予相應的分化化療，其中S3和S4亞組強調應盡早進行造血干細胞移植[6]。Leung等[10]采用BFM復發ALL96方案治療復發兒童ALL，結果顯示S1、S2、S3、S4四組再誘導完全緩解率分別為100.0%、92.9%、90.0%、66.7%，再次復發率為29%。本組復發患兒總體再次完全緩解率為67%，但二次復發率高，可能與本組患兒中大部分為極早期和早期復發，骨髓復發病例多有關。此外，由于目前我國社會經濟發展水平以及造血干細胞供者選擇難等因素，本組復發患兒很少進行造血干細胞移植，因此總體預后差。
骨髓復發是ALL最常見的復發類型，預后差。發達國家孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發病例的5年總體生存率僅為24.1%、39.4%[7]，發展中國家則更低[8]。本組患兒極早期和早期骨髓復發患兒第2次誘導緩解率低，且再次復發率高，CR2持續時間僅3.3個月。盡管目前許多新型抗腫瘤藥物被開發（如氯法拉賓等），骨髓移植技術也越來越成熟，但仍存在再次誘導緩解率低、二次復發率高等問題，特別是極早/早期復發的患兒[11-12]，有學者發現這類患兒初診時可能就具有耐藥的白血病細胞，化療將敏感的白血病細胞消滅，留下了耐藥白血病細胞，導致其復發后對現有化療藥物不敏感[13]，這或許可以解釋為何極早/早期復發患兒二次緩解率低，且容易再次復發。
孤立性CNS復發的發生率僅次于骨髓復發，其5年總體生存率約58.7%，明顯高于孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發[1-2, 7]。由于目前定期鞘內注射已成為ALL治療的必要組成部分，許多CNS復發時患兒已無臨床癥狀，多在腰椎穿刺行腦脊液檢查時被發現[9, 14]。孤立性CNS復發后二次緩解率高。本院6例CNS復發患兒二次緩解率為100%，與國外報道的97.4%[14]接近。過去，由于血腦屏障的存在，作為白血病細胞的“庇護所”，CNS曾是ALL常見的復發部位之一，后來隨著三聯腰椎穿刺次數的增加、全身化療方案中加入了再次誘導、針對CNS效果更好的化療藥物使用（如地塞米松、大劑量甲氨蝶呤等），孤立性CNS復發率已明顯下降，并且由于預防性顱腦放療指征的縮窄，顱腦放療導致的各種并發癥也大大減少[1, 15]。
孤立性睪丸復發是最少見的復發類型[1-2, 7]，其5年總體生存率約58%，明顯高于孤立性骨髓復發和骨髓聯合復發[7]。過去，由于血睪屏障的存在，化療藥物難以抵達，睪丸也曾是ALL常見的復發部位之一[15]，后來隨著全身大劑量甲氨蝶呤使用，睪丸復發發生率已大大下降[16-17]。孤立性睪丸復發常常是骨髓復發的先兆，另外，單側睪丸復發后另一側睪丸復發的幾率也大大增加[18]。Hagedorn等[19]報道在孤立性睪丸復發的患兒中仍有57%的患兒MRD。我們報道的唯一1例孤立性睪丸復發患兒切除復發側睪丸后進行了全身化療，還未行睪丸放療，最后骨髓及對側睪丸同時復發。這就提示當患兒孤立性睪丸復發時，除了行骨髓涂片檢查以外，最好同時加做MRD檢測，MRD陽性者應適當提高化療強度；除此以外，單側睪丸復發后另一側睪丸需行放療，以避免另一側睪丸復發。
綜上，本研究提示高危ALL易于復發，仍是目前臨床亟待解決的難題。復發ALL，尤其是極早/早期骨髓復發者，預后差。
