體外循環（extracorporeal circulation，ECC）是心臟直視手術不可或缺的輔助及治療手段。但同時，ECC 帶來的全身炎癥反應及多器官損傷也給臨床提出了挑戰。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是 ECC 術后主要的并發癥及死亡原因之一，不僅增加住院時間和住院費用，還明顯增加術后患者的病死率，極大地威脅著臨床患者的預后。然而，目前國內外針對 ECC 相關 AKI 的治療手段十分有限，主要集中于圍手術期藥物使用及腎替代治療等對癥支持治療兩個方面。盡管目前的治療大多集中于 AKI 的損傷期，內源性細胞修復及以細胞為基礎的治療方案受到越來越多的重視。最新的研究發現干細胞在ECC相關腎損傷的修復過程中發揮著重要的作用。該文對 ECC 相關 AKI 與干細胞治療研究進展進行了綜述。
引用本文： 趙俊飛, 安琪. 體外循環相關急性腎損傷與干細胞治療研究進展. 華西醫學, 2017, 32(1): 125-130. doi: 10.7507/1002-0179.201504171 復制
體外循環（extracorporeal circulation，ECC）已成為心臟直視手術不可或缺的輔助及治療手段。隨著科學技術的不斷發展，對 ECC 病理生理的認識不斷加深，ECC相關技術得到了長足的進步，與 ECC 相關的病死率已大大降低。然而，ECC 相關的全身炎癥反應及多器官損傷仍然是難以回避的并發癥。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是 ECC 術后常見的并發癥，極大地威脅著臨床患者的預后，是導致 ECC 術后患者死亡的重要原因之一[1-15]。然而，目前 ECC 相關 AKI 的治療手段十分有限，最新的研究發現干細胞在ECC相關腎損傷的修復過程中發揮著重要的作用。本研究擬回顧近年來國內外研究報道，對 ECC 相關 AKI 的病理生理及診療進展作一綜述。
1 ECC 相關 AKI 的定義與分級
2005 年，急性腎損傷專家網絡組（Acute Kidney Injury Network，AKIN）就 AKI 的定義與診斷達成共識[16]。AKI定義為：3個月以內腎臟功能或結構方面的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學方面的腎損傷標志物的異常。診斷標準為：48 h內腎功能突然減退，血清肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L（≥0.3 mg/dL）；或血清肌酐較基礎值升高≥50%；或尿量減少[尿量<0.5 mL/（kg·h）]，且時間>6 h。
AKIN 建議將 AKI 分為 3 期：Ⅰ 期，血清肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L 或較基礎值升高≥50%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>6 h；Ⅱ期，血清肌酐較基礎值升高200%～300%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>12 h；Ⅲ期，血清肌酐較基礎值升高>300% 或≥354 μmol/L（4.0 mg/dL），或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>24 h，或無尿且時間>12 h[16]。
2 ECC 相關 AKI 的流行病學
AKI 是 ECC 術后常見的并發癥之一，其發生率在 1%～30% 不等[1-15]。ECC 術后早期肌酐升高非常常見，升高超過基礎值 50% 甚至可以發生于 30% 的心臟外科手術患者[1-15]。不僅如此，ECC 也影響患者遠期的腎功能預后。研究發現，在 2 843 例行 ECC 的患者中，2 年后 7.9% 的患者仍存在肌酐的升高，超出基礎值 1 mg/dL；有將近 1% 的患者需行血液透析，這嚴重影響患者生存質量[1]。ECC 相關 AKI 與手術種類也存在一定的關系。行瓣膜手術的患者 AKI 發生率明顯高于冠狀動脈搭橋術的患者，而瓣膜手術合并冠狀動脈搭橋術的患者術后 AKI 的發生率則明顯高于前兩者，其機制尚未完全闡釋清楚[17]。
AKI 的發生可明顯增加患者圍手術期病死率，延長住院時間，增加感染等并發癥的發生概率[15]。一旦發生AKI，患者病死率可升高 7 倍，甚至高達 60%[18]。即使術后肌酐僅輕度增高（<0.5 mg/dL）也可導致患者病死率增加 3 倍[19]；若患者需行術后腎替代治療，患者圍手術期病死率可高達 74%，1 年生存率僅 10%[20]。
3 ECC 相關 AKI 的病理生理機制
心臟外科術后 AKI 的病理生理機制目前尚未完全闡釋清楚，基礎病理改變是急性腎小管和急性腎小球壞死。有研究報道在 10 例 ECC 術后 AKI 的患者中發現腎小球跨膜過濾壓明顯降低，而這與腎小管上皮細胞的損傷密切相關[21]。
目前普遍認為，這種急性腎小管壞死與 ECC 密切相關。ECC 相關 AKI 的發生是一個非常復雜的病理生理過程，ECC 帶來的非生理表面接觸、非搏動性血流、血液稀釋、低體溫等導致血流動力學改變、免疫系統激活，引起內皮功能紊亂及腎小管損傷，最終導致 AKI 的發生。
3.1 血流動力學改變
ECC 會導致明顯的血流動力學改變，這與 ECC 裝置及患者自身因素密切相關。ECC 裝置因素可包括非搏動性血流、流量控制、灌注壓等[22-26]；患者自身因素可包括循環血管阻力、血管的順應性及血管床的自我調節能力。任何因素導致血流動力學改變引起腎臟灌注不足、氧輸送障礙，依據其時間長短、缺血嚴重程度的不同，將會導致不同程度的腎損傷。
3.2 炎性反應
ECC 會導致炎癥反應鏈爆發。ECC 帶來的非生物表面接觸、缺血-缺血再灌注、手術創傷、內毒素血癥等，導致血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞大量激活[27-29]。血小板黏附激活的血管內皮細胞[30]，大量炎性細胞激活、趨化、黏附于激活的腎小管周毛細血管內皮細胞，形成毛細血管栓塞，導致缺血進一步加重。趨化至腎組織的炎性細胞釋放大量炎性介質、趨化因子及氧自由基等[31-33]，導致腎血管內皮細胞及腎小管水腫、變性、壞死和脫落，進一步并直接破壞血管內皮細胞之間的肌動蛋白細胞骨架，細胞間空隙增大，從而導致血漿滲漏、間質水腫而壓迫管周毛細血管，腎髓質血供下降，組織缺氧。另外，被激活的內源性凝血系統、激肽系統、纖維蛋白溶解系統、補體系統等[34-36]，進一步刺激中性粒細胞、單核細胞釋放、趨化，加重炎性反應；另外，微栓塞的形成，導致進一步的缺血、缺氧，最終導致急性腎小管壞死，從而造成腎功能持續惡化[37-42]。
4 ECC 相關 AKI 的治療方案
目前國內外針對 ECC 相關 AKI 的治療手段十分有限，主要包括圍手術期藥物使用及對癥支持治療 2 個方面。藥物治療主要包括呋塞米、小劑量多巴胺、非諾多泮等，對癥支持治療主要包括維持血流動力學穩定、維持酸堿代謝平穩、避免使用腎毒性藥物以及腎替代治療。
呋塞米在臨床應用廣泛，通常認為呋塞米可以通過防止腎小管阻塞從而減輕腎損傷。然而，多項臨床試驗發現在 ECC 中呋塞米并無腎臟保護作用，且可能增加 AKI 的發生率[43-44]。同樣，研究發現小劑量的多巴胺僅僅使尿量增加，并無腎保護作用，甚至加重腎小管的損害[45-46]。非諾多泮在 ECC 術后是否具有腎保護作用仍然存在爭議[47-48]。
若腎損傷程度較重、內科保守治療無效，應及時行腎臟替代治療，有利于腎功能的恢復。腎臟替代治療包括腹膜透析、間斷性血液透析和連續性腎臟替代治療。然而，腎臟替代治療也存在自身不足，如增加感染風險，影響血流動力學穩定等；有研究報道，ECC 術后 AKI 當合并腎替代治療時，病死率可高達 74%，1 年生存率僅 10%[20]。
5 ECC 相關 AKI 與干細胞
盡管目前的治療大多集中于 AKI 的損傷期，內源性細胞修復及以細胞為基礎的治療方案受到越來越多的重視。組織的自我修復和再生在損傷后極為重要。修復與再生的機制目前認為有 2 種可能。一種是主要依靠損傷周邊的成熟內皮細胞增生和遷移，但近年來的研究發現，成熟內皮細胞分化能力弱，無法及時替代受損細胞，完成修復[49]。另一種則是與干細胞密切相關，包括腎固有干細胞及腎外干細胞。Maeshima 等[50]發現了一群腎小管干細胞，在腎小管損傷時可增殖分化為上皮細胞；然而這群細胞的來源并不清楚，有研究認為其可能來源于腎固有干細胞，也可能來源于骨髓[51-52]。
5.1 腎固有干細胞
腎臟具有極為復雜的結構及豐富的細胞異質性，然而，腎臟的自我修復與更新能力有限，這使得我們研究腎固有干細胞的存在及其在腎損傷后的作用及其機制十分困難。有研究報道，在腎乳頭發現一類細胞可被 5-溴脫氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）標記，一旦發生腎損傷時，這群細胞可進入細胞周期，失去了固定 BrdU 的功能；然而，ECC 相關 AKI 主要發生于腎小管區域，這類細胞位于腎乳頭區域，其對損傷的腎小管是否具有修復作用還有待探討[53]。最近的多項研究報道在腎組織發現 CD24+/CD133+的腎固有干細胞，主要存在于鮑氏囊的腎小管側[54]，這提示其具有修復腎小管及腎小球的可能，而且此類干細胞具有分化成上皮細胞的潛能，并釋放多種細胞因子延緩間質纖維化[55-56]。Appel等[57]也發現存在于腎小球壁側的一群上皮細胞，在腎損傷時，可遷移至腎小球毛細血管并分化為足細胞（足細胞本身不具有再生能力）。雖然目前已經發現多種干細胞存在于腎組織中，但是他們在 AKI 中發揮的作用及其作用機制尚不清楚。盡管如此，腎固有干細胞治療 AKI 具有廣闊的前景。
5.2 腎外干細胞
與腎固有干細胞相比，腎外干細胞具有極為豐富的種類與庫存量，在組織器官損傷后可歸巢至靶器官，通過分化及旁分泌等機制發揮保護作用。在腎移植的患者中，受體的腎外干細胞可遷移至供體腎，并參與缺血損傷的組織修復及血管再生[58]，提示腎外的干細胞可以在腎損傷時歸巢至腎臟，并發揮修復作用。目前，干細胞治療策略引起了廣泛的關注，具有廣闊的前景，然而其研究和應用尚處于實驗室階段，還未能用于臨床。
骨髓是干細胞的倉庫，包括造血干細胞、間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）、內皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）等多種干細胞。這些干細胞具有多種用途。有研究發現骨髓來源的干細胞可幫助損傷腎小球的足細胞再生，調節膠原蛋白 Ⅳ 的表達，從而減輕腎損傷，減少尿蛋白[59-60]。
骨髓來源的 MSC 具有自我更新和分化的能力，可以幫助組織的修復與再生。AKI 發生后，骨髓來源的 MSC 可被動員釋放入血，分化并表達多種黏附分子，歸巢至受損的腎小球[61]。歸巢的 MSC 有助于腎細胞的再生，包括腎小管上皮細胞、足細胞、間質細胞等；同時，MSC 可定植于受損的腎小管細胞周圍，并與其融合，使其通過旁分泌或自分泌的方式促進腎組織修復與再生；另外，MSC 可通過調控炎癥反應和免疫反應，減輕腎損傷[62-63]。
骨髓來源的 EPC 是血管內皮細胞的前體細胞，同樣具有多種生物效應。動物研究發現大約 39%～60% 的新生血管內膜及內皮細胞再生來源于 EPC[64]。另外，EPC還能通過分泌多種細胞因子如血管內皮生長因子、肝細胞生長因子等，營養支持局部血管，并能促進血管內皮細胞的活化和遷移，修復損傷的毛細血管[65]。研究發現，當腎發生缺血性損傷時，EPC 能夠從骨髓中動員，并特異性向損傷的腎臟歸巢，發揮保護作用[66-67]。
CD133 最初被認定是造血干細胞的標記之一，但隨著研究的逐漸深入，發現 CD133 表達于多種未成熟的干細胞，部分 EPC 也可表達 CD133。CD133+細胞廣泛存在于骨髓、循環、肝、脾中，腎組織中也檢測到有 CD133+ 細胞的存在。CD133+ 干細胞同樣具備干細胞基本特征：自我更新、高增殖、多向分化等能力。有意思的是，CD133+ 干細胞具有多種生物效應。如前所述，腎鮑氏囊存在的 CD24+/CD133+ 干細胞可分化成上皮細胞，并釋放多種細胞因子延緩間質纖維化[55-56]。另外，有研究發現，CD133+細胞在缺血心肌中可促進血管生成，改善心肌缺血[68]；在慢性心力衰竭中，可分化為心肌細胞，增強心肌收縮力[69]。在藥物誘導的AKI小鼠模型，CD133+干細胞可促進和維持腎固有細胞增殖與存活，減輕腎小管壞死，從而改善腎功能，減輕腎損傷[70]。有研究對比了 MSC 與 CD133+ 干細胞的腎保護作用，發現兩種干細胞均可以歸巢至腎小球、腎小管區域，兩者均可抑制腎小管壞死、促進腎細胞增殖。進一步研究發現，兩者都分泌高水平的血管內皮生長因子。然而，CD133+ 干細胞分泌的血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、白血病抑制因子要明顯多于 MSC[70]。另外，MSC 選擇性分泌肝細胞生長因子，與上皮細胞再生相關[71]；CD133+干細胞特異性分泌白細胞介素（interleukin，IL）-15。IL-15 是腎臟特異性因子，與腎臟細胞的分化密切相關，有利于維持腎小管細胞表型[72]。然而，也有研究提到，在缺血誘導的AKI小鼠模型中，注射人臍帶血 CD133+ 干細胞反而加重腎損傷。CD133+干細胞對 ECC 相關 AKI 的腎保護作用有待進一步研究。
6 結語
ECC 相關 AKI 極大地限制了心臟外科的發展，其發生率高、致殘率高、病死率高，極大地威脅患者預后。ECC 相關 AKI 的發生機制較復雜，基礎病理改變是急性腎小管和急性腎小球壞死，目前認為主要與血流動力學改變和炎癥反應相關，另外微血栓形成、藥物的腎毒性等都是可能的機制。近年 AKI 診斷與分級標準的制定有利于早期診斷及早期治療，然而，目前無論藥物治療或是腎替代治療都存在不足，目前 ECC 相關 AKI 仍是臨床上嚴峻的挑戰。內源性細胞修復及以細胞為基礎的治療方案受到越來越多的重視，為解決這一難題帶來了新的策略。多項研究顯示干細胞在 ECC 相關 AKI 中具有保護作用，在 AKI 發生時，干細胞可歸巢至受損的腎臟，通過旁分泌或分化的機制減輕腎損傷，改善腎功能。目前干細胞治療 ECC 相關 AKI 尚處于實驗室階段，其臨床應用有待進一步研究。
體外循環（extracorporeal circulation，ECC）已成為心臟直視手術不可或缺的輔助及治療手段。隨著科學技術的不斷發展，對 ECC 病理生理的認識不斷加深，ECC相關技術得到了長足的進步，與 ECC 相關的病死率已大大降低。然而，ECC 相關的全身炎癥反應及多器官損傷仍然是難以回避的并發癥。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是 ECC 術后常見的并發癥，極大地威脅著臨床患者的預后，是導致 ECC 術后患者死亡的重要原因之一[1-15]。然而，目前 ECC 相關 AKI 的治療手段十分有限，最新的研究發現干細胞在ECC相關腎損傷的修復過程中發揮著重要的作用。本研究擬回顧近年來國內外研究報道，對 ECC 相關 AKI 的病理生理及診療進展作一綜述。
1 ECC 相關 AKI 的定義與分級
2005 年，急性腎損傷專家網絡組（Acute Kidney Injury Network，AKIN）就 AKI 的定義與診斷達成共識[16]。AKI定義為：3個月以內腎臟功能或結構方面的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學方面的腎損傷標志物的異常。診斷標準為：48 h內腎功能突然減退，血清肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L（≥0.3 mg/dL）；或血清肌酐較基礎值升高≥50%；或尿量減少[尿量<0.5 mL/（kg·h）]，且時間>6 h。
AKIN 建議將 AKI 分為 3 期：Ⅰ 期，血清肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L 或較基礎值升高≥50%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>6 h；Ⅱ期，血清肌酐較基礎值升高200%～300%，或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>12 h；Ⅲ期，血清肌酐較基礎值升高>300% 或≥354 μmol/L（4.0 mg/dL），或尿量<0.5 mL/（kg·h）且時間>24 h，或無尿且時間>12 h[16]。
2 ECC 相關 AKI 的流行病學
AKI 是 ECC 術后常見的并發癥之一，其發生率在 1%～30% 不等[1-15]。ECC 術后早期肌酐升高非常常見，升高超過基礎值 50% 甚至可以發生于 30% 的心臟外科手術患者[1-15]。不僅如此，ECC 也影響患者遠期的腎功能預后。研究發現，在 2 843 例行 ECC 的患者中，2 年后 7.9% 的患者仍存在肌酐的升高，超出基礎值 1 mg/dL；有將近 1% 的患者需行血液透析，這嚴重影響患者生存質量[1]。ECC 相關 AKI 與手術種類也存在一定的關系。行瓣膜手術的患者 AKI 發生率明顯高于冠狀動脈搭橋術的患者，而瓣膜手術合并冠狀動脈搭橋術的患者術后 AKI 的發生率則明顯高于前兩者，其機制尚未完全闡釋清楚[17]。
AKI 的發生可明顯增加患者圍手術期病死率，延長住院時間，增加感染等并發癥的發生概率[15]。一旦發生AKI，患者病死率可升高 7 倍，甚至高達 60%[18]。即使術后肌酐僅輕度增高（<0.5 mg/dL）也可導致患者病死率增加 3 倍[19]；若患者需行術后腎替代治療，患者圍手術期病死率可高達 74%，1 年生存率僅 10%[20]。
3 ECC 相關 AKI 的病理生理機制
心臟外科術后 AKI 的病理生理機制目前尚未完全闡釋清楚，基礎病理改變是急性腎小管和急性腎小球壞死。有研究報道在 10 例 ECC 術后 AKI 的患者中發現腎小球跨膜過濾壓明顯降低，而這與腎小管上皮細胞的損傷密切相關[21]。
目前普遍認為，這種急性腎小管壞死與 ECC 密切相關。ECC 相關 AKI 的發生是一個非常復雜的病理生理過程，ECC 帶來的非生理表面接觸、非搏動性血流、血液稀釋、低體溫等導致血流動力學改變、免疫系統激活，引起內皮功能紊亂及腎小管損傷，最終導致 AKI 的發生。
3.1 血流動力學改變
ECC 會導致明顯的血流動力學改變，這與 ECC 裝置及患者自身因素密切相關。ECC 裝置因素可包括非搏動性血流、流量控制、灌注壓等[22-26]；患者自身因素可包括循環血管阻力、血管的順應性及血管床的自我調節能力。任何因素導致血流動力學改變引起腎臟灌注不足、氧輸送障礙，依據其時間長短、缺血嚴重程度的不同，將會導致不同程度的腎損傷。
3.2 炎性反應
ECC 會導致炎癥反應鏈爆發。ECC 帶來的非生物表面接觸、缺血-缺血再灌注、手術創傷、內毒素血癥等，導致血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞大量激活[27-29]。血小板黏附激活的血管內皮細胞[30]，大量炎性細胞激活、趨化、黏附于激活的腎小管周毛細血管內皮細胞，形成毛細血管栓塞，導致缺血進一步加重。趨化至腎組織的炎性細胞釋放大量炎性介質、趨化因子及氧自由基等[31-33]，導致腎血管內皮細胞及腎小管水腫、變性、壞死和脫落，進一步并直接破壞血管內皮細胞之間的肌動蛋白細胞骨架，細胞間空隙增大，從而導致血漿滲漏、間質水腫而壓迫管周毛細血管，腎髓質血供下降，組織缺氧。另外，被激活的內源性凝血系統、激肽系統、纖維蛋白溶解系統、補體系統等[34-36]，進一步刺激中性粒細胞、單核細胞釋放、趨化，加重炎性反應；另外，微栓塞的形成，導致進一步的缺血、缺氧，最終導致急性腎小管壞死，從而造成腎功能持續惡化[37-42]。
4 ECC 相關 AKI 的治療方案
目前國內外針對 ECC 相關 AKI 的治療手段十分有限，主要包括圍手術期藥物使用及對癥支持治療 2 個方面。藥物治療主要包括呋塞米、小劑量多巴胺、非諾多泮等，對癥支持治療主要包括維持血流動力學穩定、維持酸堿代謝平穩、避免使用腎毒性藥物以及腎替代治療。
呋塞米在臨床應用廣泛，通常認為呋塞米可以通過防止腎小管阻塞從而減輕腎損傷。然而，多項臨床試驗發現在 ECC 中呋塞米并無腎臟保護作用，且可能增加 AKI 的發生率[43-44]。同樣，研究發現小劑量的多巴胺僅僅使尿量增加，并無腎保護作用，甚至加重腎小管的損害[45-46]。非諾多泮在 ECC 術后是否具有腎保護作用仍然存在爭議[47-48]。
若腎損傷程度較重、內科保守治療無效，應及時行腎臟替代治療，有利于腎功能的恢復。腎臟替代治療包括腹膜透析、間斷性血液透析和連續性腎臟替代治療。然而，腎臟替代治療也存在自身不足，如增加感染風險，影響血流動力學穩定等；有研究報道，ECC 術后 AKI 當合并腎替代治療時，病死率可高達 74%，1 年生存率僅 10%[20]。
5 ECC 相關 AKI 與干細胞
盡管目前的治療大多集中于 AKI 的損傷期，內源性細胞修復及以細胞為基礎的治療方案受到越來越多的重視。組織的自我修復和再生在損傷后極為重要。修復與再生的機制目前認為有 2 種可能。一種是主要依靠損傷周邊的成熟內皮細胞增生和遷移，但近年來的研究發現，成熟內皮細胞分化能力弱，無法及時替代受損細胞，完成修復[49]。另一種則是與干細胞密切相關，包括腎固有干細胞及腎外干細胞。Maeshima 等[50]發現了一群腎小管干細胞，在腎小管損傷時可增殖分化為上皮細胞；然而這群細胞的來源并不清楚，有研究認為其可能來源于腎固有干細胞，也可能來源于骨髓[51-52]。
5.1 腎固有干細胞
腎臟具有極為復雜的結構及豐富的細胞異質性，然而，腎臟的自我修復與更新能力有限，這使得我們研究腎固有干細胞的存在及其在腎損傷后的作用及其機制十分困難。有研究報道，在腎乳頭發現一類細胞可被 5-溴脫氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）標記，一旦發生腎損傷時，這群細胞可進入細胞周期，失去了固定 BrdU 的功能；然而，ECC 相關 AKI 主要發生于腎小管區域，這類細胞位于腎乳頭區域，其對損傷的腎小管是否具有修復作用還有待探討[53]。最近的多項研究報道在腎組織發現 CD24+/CD133+的腎固有干細胞，主要存在于鮑氏囊的腎小管側[54]，這提示其具有修復腎小管及腎小球的可能，而且此類干細胞具有分化成上皮細胞的潛能，并釋放多種細胞因子延緩間質纖維化[55-56]。Appel等[57]也發現存在于腎小球壁側的一群上皮細胞，在腎損傷時，可遷移至腎小球毛細血管并分化為足細胞（足細胞本身不具有再生能力）。雖然目前已經發現多種干細胞存在于腎組織中，但是他們在 AKI 中發揮的作用及其作用機制尚不清楚。盡管如此，腎固有干細胞治療 AKI 具有廣闊的前景。
5.2 腎外干細胞
與腎固有干細胞相比，腎外干細胞具有極為豐富的種類與庫存量，在組織器官損傷后可歸巢至靶器官，通過分化及旁分泌等機制發揮保護作用。在腎移植的患者中，受體的腎外干細胞可遷移至供體腎，并參與缺血損傷的組織修復及血管再生[58]，提示腎外的干細胞可以在腎損傷時歸巢至腎臟，并發揮修復作用。目前，干細胞治療策略引起了廣泛的關注，具有廣闊的前景，然而其研究和應用尚處于實驗室階段，還未能用于臨床。
骨髓是干細胞的倉庫，包括造血干細胞、間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）、內皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）等多種干細胞。這些干細胞具有多種用途。有研究發現骨髓來源的干細胞可幫助損傷腎小球的足細胞再生，調節膠原蛋白 Ⅳ 的表達，從而減輕腎損傷，減少尿蛋白[59-60]。
骨髓來源的 MSC 具有自我更新和分化的能力，可以幫助組織的修復與再生。AKI 發生后，骨髓來源的 MSC 可被動員釋放入血，分化并表達多種黏附分子，歸巢至受損的腎小球[61]。歸巢的 MSC 有助于腎細胞的再生，包括腎小管上皮細胞、足細胞、間質細胞等；同時，MSC 可定植于受損的腎小管細胞周圍，并與其融合，使其通過旁分泌或自分泌的方式促進腎組織修復與再生；另外，MSC 可通過調控炎癥反應和免疫反應，減輕腎損傷[62-63]。
骨髓來源的 EPC 是血管內皮細胞的前體細胞，同樣具有多種生物效應。動物研究發現大約 39%～60% 的新生血管內膜及內皮細胞再生來源于 EPC[64]。另外，EPC還能通過分泌多種細胞因子如血管內皮生長因子、肝細胞生長因子等，營養支持局部血管，并能促進血管內皮細胞的活化和遷移，修復損傷的毛細血管[65]。研究發現，當腎發生缺血性損傷時，EPC 能夠從骨髓中動員，并特異性向損傷的腎臟歸巢，發揮保護作用[66-67]。
CD133 最初被認定是造血干細胞的標記之一，但隨著研究的逐漸深入，發現 CD133 表達于多種未成熟的干細胞，部分 EPC 也可表達 CD133。CD133+細胞廣泛存在于骨髓、循環、肝、脾中，腎組織中也檢測到有 CD133+ 細胞的存在。CD133+ 干細胞同樣具備干細胞基本特征：自我更新、高增殖、多向分化等能力。有意思的是，CD133+ 干細胞具有多種生物效應。如前所述，腎鮑氏囊存在的 CD24+/CD133+ 干細胞可分化成上皮細胞，并釋放多種細胞因子延緩間質纖維化[55-56]。另外，有研究發現，CD133+細胞在缺血心肌中可促進血管生成，改善心肌缺血[68]；在慢性心力衰竭中，可分化為心肌細胞，增強心肌收縮力[69]。在藥物誘導的AKI小鼠模型，CD133+干細胞可促進和維持腎固有細胞增殖與存活，減輕腎小管壞死，從而改善腎功能，減輕腎損傷[70]。有研究對比了 MSC 與 CD133+ 干細胞的腎保護作用，發現兩種干細胞均可以歸巢至腎小球、腎小管區域，兩者均可抑制腎小管壞死、促進腎細胞增殖。進一步研究發現，兩者都分泌高水平的血管內皮生長因子。然而，CD133+ 干細胞分泌的血小板源性生長因子、成纖維細胞生長因子、白血病抑制因子要明顯多于 MSC[70]。另外，MSC 選擇性分泌肝細胞生長因子，與上皮細胞再生相關[71]；CD133+干細胞特異性分泌白細胞介素（interleukin，IL）-15。IL-15 是腎臟特異性因子，與腎臟細胞的分化密切相關，有利于維持腎小管細胞表型[72]。然而，也有研究提到，在缺血誘導的AKI小鼠模型中，注射人臍帶血 CD133+ 干細胞反而加重腎損傷。CD133+干細胞對 ECC 相關 AKI 的腎保護作用有待進一步研究。
6 結語
ECC 相關 AKI 極大地限制了心臟外科的發展，其發生率高、致殘率高、病死率高，極大地威脅患者預后。ECC 相關 AKI 的發生機制較復雜，基礎病理改變是急性腎小管和急性腎小球壞死，目前認為主要與血流動力學改變和炎癥反應相關，另外微血栓形成、藥物的腎毒性等都是可能的機制。近年 AKI 診斷與分級標準的制定有利于早期診斷及早期治療，然而，目前無論藥物治療或是腎替代治療都存在不足，目前 ECC 相關 AKI 仍是臨床上嚴峻的挑戰。內源性細胞修復及以細胞為基礎的治療方案受到越來越多的重視，為解決這一難題帶來了新的策略。多項研究顯示干細胞在 ECC 相關 AKI 中具有保護作用，在 AKI 發生時，干細胞可歸巢至受損的腎臟，通過旁分泌或分化的機制減輕腎損傷，改善腎功能。目前干細胞治療 ECC 相關 AKI 尚處于實驗室階段，其臨床應用有待進一步研究。