病例介紹　患者，女，26 歲。因“發熱 19⁺ d，惡心、嘔吐 10⁺ d，腎功能異常 7⁺ d”于 2014 年 3 月 19 日入院。患者 19⁺ d 前因“著涼”后出現寒戰、高熱，最高體溫達 39.3℃，伴全身乏力、食欲差；尿量正常，尿色深黃，無肉眼血尿、泡沫尿，無排尿困難，無咳嗽、咳痰、咳血，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等不適，自行口服藥物（具體不詳）處理，病程中反復出現發熱。10⁺ d 前，患者出現上腹脹痛、腹瀉，解稀便，約 4～5 次/d，伴惡心、嘔吐，嘔吐胃內容物，嘔吐后腹痛緩解，出現干咳現象，無咳痰、咳血，無胸悶、氣緊等不適，給予環丙沙星抗感染及對癥處理，患者癥狀未見好轉，病程中出現雙下肢輕度水腫。7⁺ d 前于我院查血肌酐 422.8 μmol/L；尿隱血（+++），尿紅細胞 37個/HP；隨即患者出現尿量減少（具體不詳），顏色深黃，排尿困難。5⁺ d 前在當地醫院住院診治，血常規檢查：血紅蛋白 84 g/L，白細胞計數 15×10⁹/L，中性粒細胞百分比 88.2%；血肌酐 752 μmol/L；尿蛋白（+），尿紅細胞 10～15個/HP；抗中性粒細胞蛋白酶 3 抗體（++），抗腎小球基底膜（anti-glomerular basement membrane，GBM）抗體（+++）；泌尿系統彩色多普勒超聲檢查示：雙腎形態增大、實質回聲稍增強；胸部 CT 檢查示：左下肺葉少許條索影，雙側胸腔少量積液。考慮診斷：急性腎功能衰竭、抗 GBM 型腎炎、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎、肺部感染。給予甲潑尼龍 1 g/d，治療 3 d；丙種球蛋白 20 g/d，治療 3 d；同時給予血漿置換 2 次、抗感染、糾正電解質紊亂、保護胃黏膜等對癥支持治療，患者體溫恢復正常，尿量約 100～200 mL/d，伴干咳、腹脹、惡心、嘔吐、心累、氣緊，夜間不能平臥休息，無咳痰、咳血，無腹痛、腹瀉等不適，遂就診于我科。自患病以來患者的體質量增加約 4 kg。既往史、個人史及家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫 35.8℃，血壓 112/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），急性面容，輕度貧血貌，心、肺、腹未見異常，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血紅蛋白 72 g/L，白細胞計數 20.86×10⁹/L，中性粒細胞百分比 97.1%；血液生物化學檢查：白蛋白 23.9 g/L，尿素 17.1 mmol/L，肌酐 497.5 μmol/L，鈣 1.97 mmol/L；尿隱血（++），尿蛋白定性（+），尿紅細胞 25個/HP；尿紅細胞形態：正常紅細胞為 70%，異常紅細胞為 30%；ANCA 陰性，抗 GBM 抗體濃度 92.54 RU/mL（正常參考值<20 RU/mL）。胸部 CT 檢查示：左肺下葉感染，雙側胸腔積液，右側少量積液，左側少至中量積液；泌尿系統彩色多普勒超聲檢查示：右腎大小約 11.5 cm×5.9 cm×5.5 cm，左腎大小約 12.3 cm×5.3 cm×4.9 cm，雙腎實質損害聲像。腎臟穿刺活體組織病理檢查示：各常規染色切片中查見 31～32 個腎小球，其中 30～31 個腎小球見大纖維細胞性新月體或環狀體形成，腎小球被壓皺縮，1 個腎小球病變輕微。腎小管無明顯萎縮，部分小管上皮細胞刷狀緣脫落、變平，部分上皮細胞濁腫伴空泡變性，部分腔內見紅細胞管型和蛋白管型。間質散在淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤。血管病變不明顯，未見血管炎。免疫熒光染色：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig） G：1 個腎小球基膜線狀（+++），C3、C1q：2 個腎小球基膜線狀（++），IgA、IgM、C4：1～2 個腎小球（–）。考慮：符合新月體型腎小球腎炎（Ⅰ型）。給予甲潑尼龍 40 mg/d 維持治療，環磷酰胺沖擊治療，同時每日或隔日進行連續腎臟替代療法及血漿置換（共計 25 次，其中雙膜血漿置換 15 次），直至抗 GBM 抗體恢復至正常參考值范圍內后停止血漿置換，并行規律血液透析，給予間斷輸注紅細胞懸液糾正貧血、輸注人血白蛋白糾正低蛋白血癥、輸注丙種球蛋白提高免疫力、抗感染、保護胃黏膜、促進胃腸蠕動等對癥支持治療。積極治療后，患者抗 GBM 抗體濃度由最高 92.54 RU/mL 降至 15 RU/mL，血肌酐由最高 823 μmol/L 下降至 370 μmol/L，白蛋白由 23.9 g/L 上升至 35 g/L，尿量逐漸恢復至正常，尿紅細胞由最高 1 823個/HP 降至 336 個/HP，貧血明顯改善，臨床癥狀好轉，停止透析后出院。門診隨訪，激素規律減量，環磷酰胺 0.6 g，1 次/月，累積劑量 6.0 g，經過 1 年隨訪，患者尿量 2 000～2 500 mL/d，尿色恢復正常，尿蛋白（+），紅細胞 3～10個/HP，血肌酐 130～150 μmol/L，抗 GBM 抗體、ANCA 持續陰性。

討論　抗GBM 抗體主要識別的自身靶抗原是人基底膜Ⅳ型膠原 α3 鏈的非膠原區 1^[1]，抗體與自身抗原結合后激活補體，并與中性粒細胞和巨噬細胞結合，后者通過釋放溶菌酶及細胞因子，導致基底膜的溶解斷裂和局部炎癥的產生。抗 GBM 抗體相關疾病是指循環中抗 GBM 抗體在臟器中沉積所引起的一組自身免疫性疾病，單純病變局限于腎臟時稱為抗 GBM 型腎炎，即急進性腎小球腎炎Ⅰ型^[2]，臨床表現為急進性新月體腎炎，多數病情發展迅速，表現為蛋白尿、血尿、少尿或無尿的急性腎功能衰竭癥狀；病理改變為 GBM 的斷裂最先導致細胞性新月體形成，隨著病變的進展，逐漸發展為細胞纖維性新月體和纖維細胞性新月體，最后形成纖維性新月體；免疫熒光特征性改變為腎小球基底膜顯示強的、線性的 IgG、C3 沿腎小球毛細血管袢呈線性沉積，典型抗 GBM 腎炎較少有電子致密沉積物，且抗 GBM 抗體可導致腎小管基膜及球囊基膜斷裂，致小管液進入腎間質引起炎性反應及細胞浸潤^[3-4]。ANCA 可與中性粒細胞及單核細胞中的顆粒結合或通過膜上 Fc 端結合，致溶酶體反應和大量自由基釋放，而導致血管炎癥或血管壞死。ANCA 相關性血管炎具有非免疫復合物性小血管炎的基本病理特征，免疫熒光特征性改變為寡免疫復合物沉積。抗 GBM 抗體與 ANCA 不屬同源性抗體，二者在發病機制中誰是主導者或怎樣協同發揮作用尚不明確。劉娜等^[5]研究表明，抗 GBM 陽性伴 ANCA 陽性者腎臟病理多表現為新月體腎炎，免疫熒光特征性改變為不典型 IgG、C3 呈顆粒狀沿 GBM 線樣沉積。在急進性腎小球腎炎患者中同時有抗 GBM 抗體、ANCA 雙陽性（以 P-ANCA 陽性多見）越來越多，血清抗 GBM 抗體與 ANCA 雙陽性的急進性腎小球腎炎稱為Ⅳ新月體腎炎^[6]。本例患者急進性腎小球腎炎，血清抗 GBM 抗體升高、C-ANCA 陽性，腎活體組織病理檢查示纖維細胞性新月體形成，新月體比例為 96%，免疫熒光染色提示 IgG、C3 沿腎小球基膜呈線狀沉積，病理診斷：新月體型腎小球腎炎（Ⅰ型），該患者出現血清學抗體與活體組織檢查結果不相符合的現象，考慮到患者于外院診治后及時行甲潑尼龍、丙種球蛋白沖擊及血漿置換治療有效清除血清 C-ANCA，入院后復查 ANCA 陰性，經過治療后 ANCA 持續轉陰，而無論是Ⅳ新月體腎炎還是急進性腎小球腎炎Ⅰ型根據組織病理學改變均為新月體腎炎。

急進性腎小球腎炎是腎小球腎炎中最嚴重的類型，病情發展迅速，若不及時治療，急性腎衰竭是本病導致死亡的主要原因，80%～90% 的患者在 6 個月內死亡或長期依賴透析生存。而 Levy 等^[7]研究顯示，在抗 GBM 腎炎患者中，若初診時血肌酐<500 μmol/L，其 1 年后腎存活率高達 95% 以上，而依賴透析生存的患者 1 年后腎存活率僅為 8%。

目前急進性腎小球腎炎的治療關鍵取決于對本病的早期診斷，及時給予腎上腺皮質激素沖擊治療，聯合使用免疫抑制劑（首選環磷酰胺）、血漿置換、血液透析等進行治療。環磷酰胺沖擊治療能有效阻止新抗 GBM 抗體的生成，臨床研究表明：血漿置換能快速大量地清除循環中抗 GBM 抗體，使血中抗 GBM 抗體消失，且 6 周內停止抗 GBM 抗體的產生^[8]。抗 GBM 抗體型新月體腎炎一旦確診，需立即開始治療；若臨床高度懷疑患者患有該病，但仍在等待確診時，推薦使用大劑量糖皮質激素聯合血漿置換進行治療；不推薦對該病進行維持性免疫抑制治療；而腎移植需要在抗體無法檢出至少 6 個月以上才能進行移植手術^[9]，為在腎移植后減少移植后疾病復發。本病可于數月至數年內復發，故隨訪相關免疫學指標尤為重要，復發時重復上述治療可再次獲得緩解。有研究指出抗 GBM 抗體濃度與 ANCA 的滴度及病情發展呈負相關，兩者同時陽性時，ANCA 滴度較高抗 GBM 抗體通常較低，腎臟改變相對較輕，腎功能恢復可能性大；ANCA 滴度較低或轉陰者抗 GBM 抗體較高，臨床經過似 Goodpasture 綜合征，病情危重、預后較差^[10]。本例患者入院后查抗 GBM 抗體濃度較高時 ANCA 滴度較低或陰性，且腎活體組織檢查符合新月體腎炎的特征表現，病情危重，治療難度大，考慮患者腎功能恢復后脫離血液透析治療的可能性較小。

本例患者病情得以控制的原因在于：① 早期診斷，在發病后及時查抗 GBM 抗體、ANCA 并及時行腎臟穿刺活體組織檢查；② 治療及時，聯合血漿置換、激素、免疫抑制劑進行治療，血漿置換共計 25 次，直至血循環中抗 GBM 抗體恢復至參考值范圍內，有效地清除了抗體。

本例患者在出現血肌酐增高時就開始行血液透析及連續腎臟替代療法，患者腎臟活體組織檢查病理結果示新月體比例達 96.7%，且均為纖維細胞性新月體，腎臟損害趨向于中晚期病變，預期可能預后不良，但是臨床上我們仍對患者進行了積極治療，患者病情得以控制，腎功能恢復，成功脫離血液透析治療。

病例介紹　患者，女，26 歲。因“發熱 19⁺ d，惡心、嘔吐 10⁺ d，腎功能異常 7⁺ d”于 2014 年 3 月 19 日入院。患者 19⁺ d 前因“著涼”后出現寒戰、高熱，最高體溫達 39.3℃，伴全身乏力、食欲差；尿量正常，尿色深黃，無肉眼血尿、泡沫尿，無排尿困難，無咳嗽、咳痰、咳血，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等不適，自行口服藥物（具體不詳）處理，病程中反復出現發熱。10⁺ d 前，患者出現上腹脹痛、腹瀉，解稀便，約 4～5 次/d，伴惡心、嘔吐，嘔吐胃內容物，嘔吐后腹痛緩解，出現干咳現象，無咳痰、咳血，無胸悶、氣緊等不適，給予環丙沙星抗感染及對癥處理，患者癥狀未見好轉，病程中出現雙下肢輕度水腫。7⁺ d 前于我院查血肌酐 422.8 μmol/L；尿隱血（+++），尿紅細胞 37個/HP；隨即患者出現尿量減少（具體不詳），顏色深黃，排尿困難。5⁺ d 前在當地醫院住院診治，血常規檢查：血紅蛋白 84 g/L，白細胞計數 15×10⁹/L，中性粒細胞百分比 88.2%；血肌酐 752 μmol/L；尿蛋白（+），尿紅細胞 10～15個/HP；抗中性粒細胞蛋白酶 3 抗體（++），抗腎小球基底膜（anti-glomerular basement membrane，GBM）抗體（+++）；泌尿系統彩色多普勒超聲檢查示：雙腎形態增大、實質回聲稍增強；胸部 CT 檢查示：左下肺葉少許條索影，雙側胸腔少量積液。考慮診斷：急性腎功能衰竭、抗 GBM 型腎炎、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎、肺部感染。給予甲潑尼龍 1 g/d，治療 3 d；丙種球蛋白 20 g/d，治療 3 d；同時給予血漿置換 2 次、抗感染、糾正電解質紊亂、保護胃黏膜等對癥支持治療，患者體溫恢復正常，尿量約 100～200 mL/d，伴干咳、腹脹、惡心、嘔吐、心累、氣緊，夜間不能平臥休息，無咳痰、咳血，無腹痛、腹瀉等不適，遂就診于我科。自患病以來患者的體質量增加約 4 kg。既往史、個人史及家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫 35.8℃，血壓 112/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），急性面容，輕度貧血貌，心、肺、腹未見異常，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：血紅蛋白 72 g/L，白細胞計數 20.86×10⁹/L，中性粒細胞百分比 97.1%；血液生物化學檢查：白蛋白 23.9 g/L，尿素 17.1 mmol/L，肌酐 497.5 μmol/L，鈣 1.97 mmol/L；尿隱血（++），尿蛋白定性（+），尿紅細胞 25個/HP；尿紅細胞形態：正常紅細胞為 70%，異常紅細胞為 30%；ANCA 陰性，抗 GBM 抗體濃度 92.54 RU/mL（正常參考值<20 RU/mL）。胸部 CT 檢查示：左肺下葉感染，雙側胸腔積液，右側少量積液，左側少至中量積液；泌尿系統彩色多普勒超聲檢查示：右腎大小約 11.5 cm×5.9 cm×5.5 cm，左腎大小約 12.3 cm×5.3 cm×4.9 cm，雙腎實質損害聲像。腎臟穿刺活體組織病理檢查示：各常規染色切片中查見 31～32 個腎小球，其中 30～31 個腎小球見大纖維細胞性新月體或環狀體形成，腎小球被壓皺縮，1 個腎小球病變輕微。腎小管無明顯萎縮，部分小管上皮細胞刷狀緣脫落、變平，部分上皮細胞濁腫伴空泡變性，部分腔內見紅細胞管型和蛋白管型。間質散在淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤。血管病變不明顯，未見血管炎。免疫熒光染色：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig） G：1 個腎小球基膜線狀（+++），C3、C1q：2 個腎小球基膜線狀（++），IgA、IgM、C4：1～2 個腎小球（–）。考慮：符合新月體型腎小球腎炎（Ⅰ型）。給予甲潑尼龍 40 mg/d 維持治療，環磷酰胺沖擊治療，同時每日或隔日進行連續腎臟替代療法及血漿置換（共計 25 次，其中雙膜血漿置換 15 次），直至抗 GBM 抗體恢復至正常參考值范圍內后停止血漿置換，并行規律血液透析，給予間斷輸注紅細胞懸液糾正貧血、輸注人血白蛋白糾正低蛋白血癥、輸注丙種球蛋白提高免疫力、抗感染、保護胃黏膜、促進胃腸蠕動等對癥支持治療。積極治療后，患者抗 GBM 抗體濃度由最高 92.54 RU/mL 降至 15 RU/mL，血肌酐由最高 823 μmol/L 下降至 370 μmol/L，白蛋白由 23.9 g/L 上升至 35 g/L，尿量逐漸恢復至正常，尿紅細胞由最高 1 823個/HP 降至 336 個/HP，貧血明顯改善，臨床癥狀好轉，停止透析后出院。門診隨訪，激素規律減量，環磷酰胺 0.6 g，1 次/月，累積劑量 6.0 g，經過 1 年隨訪，患者尿量 2 000～2 500 mL/d，尿色恢復正常，尿蛋白（+），紅細胞 3～10個/HP，血肌酐 130～150 μmol/L，抗 GBM 抗體、ANCA 持續陰性。

討論　抗GBM 抗體主要識別的自身靶抗原是人基底膜Ⅳ型膠原 α3 鏈的非膠原區 1^[1]，抗體與自身抗原結合后激活補體，并與中性粒細胞和巨噬細胞結合，后者通過釋放溶菌酶及細胞因子，導致基底膜的溶解斷裂和局部炎癥的產生。抗 GBM 抗體相關疾病是指循環中抗 GBM 抗體在臟器中沉積所引起的一組自身免疫性疾病，單純病變局限于腎臟時稱為抗 GBM 型腎炎，即急進性腎小球腎炎Ⅰ型^[2]，臨床表現為急進性新月體腎炎，多數病情發展迅速，表現為蛋白尿、血尿、少尿或無尿的急性腎功能衰竭癥狀；病理改變為 GBM 的斷裂最先導致細胞性新月體形成，隨著病變的進展，逐漸發展為細胞纖維性新月體和纖維細胞性新月體，最后形成纖維性新月體；免疫熒光特征性改變為腎小球基底膜顯示強的、線性的 IgG、C3 沿腎小球毛細血管袢呈線性沉積，典型抗 GBM 腎炎較少有電子致密沉積物，且抗 GBM 抗體可導致腎小管基膜及球囊基膜斷裂，致小管液進入腎間質引起炎性反應及細胞浸潤^[3-4]。ANCA 可與中性粒細胞及單核細胞中的顆粒結合或通過膜上 Fc 端結合，致溶酶體反應和大量自由基釋放，而導致血管炎癥或血管壞死。ANCA 相關性血管炎具有非免疫復合物性小血管炎的基本病理特征，免疫熒光特征性改變為寡免疫復合物沉積。抗 GBM 抗體與 ANCA 不屬同源性抗體，二者在發病機制中誰是主導者或怎樣協同發揮作用尚不明確。劉娜等^[5]研究表明，抗 GBM 陽性伴 ANCA 陽性者腎臟病理多表現為新月體腎炎，免疫熒光特征性改變為不典型 IgG、C3 呈顆粒狀沿 GBM 線樣沉積。在急進性腎小球腎炎患者中同時有抗 GBM 抗體、ANCA 雙陽性（以 P-ANCA 陽性多見）越來越多，血清抗 GBM 抗體與 ANCA 雙陽性的急進性腎小球腎炎稱為Ⅳ新月體腎炎^[6]。本例患者急進性腎小球腎炎，血清抗 GBM 抗體升高、C-ANCA 陽性，腎活體組織病理檢查示纖維細胞性新月體形成，新月體比例為 96%，免疫熒光染色提示 IgG、C3 沿腎小球基膜呈線狀沉積，病理診斷：新月體型腎小球腎炎（Ⅰ型），該患者出現血清學抗體與活體組織檢查結果不相符合的現象，考慮到患者于外院診治后及時行甲潑尼龍、丙種球蛋白沖擊及血漿置換治療有效清除血清 C-ANCA，入院后復查 ANCA 陰性，經過治療后 ANCA 持續轉陰，而無論是Ⅳ新月體腎炎還是急進性腎小球腎炎Ⅰ型根據組織病理學改變均為新月體腎炎。

急進性腎小球腎炎是腎小球腎炎中最嚴重的類型，病情發展迅速，若不及時治療，急性腎衰竭是本病導致死亡的主要原因，80%～90% 的患者在 6 個月內死亡或長期依賴透析生存。而 Levy 等^[7]研究顯示，在抗 GBM 腎炎患者中，若初診時血肌酐<500 μmol/L，其 1 年后腎存活率高達 95% 以上，而依賴透析生存的患者 1 年后腎存活率僅為 8%。

目前急進性腎小球腎炎的治療關鍵取決于對本病的早期診斷，及時給予腎上腺皮質激素沖擊治療，聯合使用免疫抑制劑（首選環磷酰胺）、血漿置換、血液透析等進行治療。環磷酰胺沖擊治療能有效阻止新抗 GBM 抗體的生成，臨床研究表明：血漿置換能快速大量地清除循環中抗 GBM 抗體，使血中抗 GBM 抗體消失，且 6 周內停止抗 GBM 抗體的產生^[8]。抗 GBM 抗體型新月體腎炎一旦確診，需立即開始治療；若臨床高度懷疑患者患有該病，但仍在等待確診時，推薦使用大劑量糖皮質激素聯合血漿置換進行治療；不推薦對該病進行維持性免疫抑制治療；而腎移植需要在抗體無法檢出至少 6 個月以上才能進行移植手術^[9]，為在腎移植后減少移植后疾病復發。本病可于數月至數年內復發，故隨訪相關免疫學指標尤為重要，復發時重復上述治療可再次獲得緩解。有研究指出抗 GBM 抗體濃度與 ANCA 的滴度及病情發展呈負相關，兩者同時陽性時，ANCA 滴度較高抗 GBM 抗體通常較低，腎臟改變相對較輕，腎功能恢復可能性大；ANCA 滴度較低或轉陰者抗 GBM 抗體較高，臨床經過似 Goodpasture 綜合征，病情危重、預后較差^[10]。本例患者入院后查抗 GBM 抗體濃度較高時 ANCA 滴度較低或陰性，且腎活體組織檢查符合新月體腎炎的特征表現，病情危重，治療難度大，考慮患者腎功能恢復后脫離血液透析治療的可能性較小。

本例患者病情得以控制的原因在于：① 早期診斷，在發病后及時查抗 GBM 抗體、ANCA 并及時行腎臟穿刺活體組織檢查；② 治療及時，聯合血漿置換、激素、免疫抑制劑進行治療，血漿置換共計 25 次，直至血循環中抗 GBM 抗體恢復至參考值范圍內，有效地清除了抗體。

本例患者在出現血肌酐增高時就開始行血液透析及連續腎臟替代療法，患者腎臟活體組織檢查病理結果示新月體比例達 96.7%，且均為纖維細胞性新月體，腎臟損害趨向于中晚期病變，預期可能預后不良，但是臨床上我們仍對患者進行了積極治療，患者病情得以控制，腎功能恢復，成功脫離血液透析治療。