引用本文： 羅柱, 李梅, 王穎, 舒世清, 梁茂植, 苗佳. 冰梔傷痛氣霧劑Ⅰ期臨床耐受性研究. 華西醫學, 2016, 31(10): 1701-1704. doi: 10.7507/1002-0179.201600468 復制
冰梔傷痛氣霧劑由大黃、梔子、腫節風、地黃、降香、韭根、生馬錢子、冰片、桃仁、松節、干姜、花椒、樟腦、蘇木、香樟根、松筆頭等16味中藥組成，其功能主治為清熱解毒涼血，活血化瘀止痛，臨床用于跌打損傷，瘀血腫痛，亦可用于淺Ⅱ度燒傷[1-2]。冰梔傷痛氣霧劑中組分生馬錢子為有毒中藥，含有多種生物堿，主要為番木鱉堿（士的寧），是馬錢子的主要毒性成分[3-6]。本研究為冰梔傷痛氣霧劑注冊臨床試驗，目的為研究其在中國健康受試者的安全性和耐受性，評估其安全劑量范圍，確定人體最大耐受量，為Ⅱ期臨床試驗劑量提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年5月－9月在我院國家藥物臨床試驗機構Ⅰ病房登記的40例受試者。入選標準：①年齡18～40歲；②男女各半；③體質量指數（BMI）19～24 kg/m2；④全面體格檢查、實驗室檢查[血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-微球蛋白（β2-MG），心肌酶譜，心肌肌鈣蛋白，乙肝標志物，人類免疫缺陷病毒抗體]及12導聯心電圖均正常。排除標準：①有心、肝、腎病史或其他影響試驗的急、慢性疾病史；②妊娠期、哺乳期婦女；③6個月內有生育計劃者；④有酒精、藥物濫用病史；⑤給藥部位皮膚無破損或皮膚類疾病；⑥受試前3個月內參加過獻血或試驗采血；⑦受試前1個月內參加過任何臨床試驗；⑧受試前2周內服用過任何藥物。剔除標準：①不符合入選標準或符合排除標準而誤納入者；②入組后未使用試驗藥物者；③無任何試驗記錄者。所有受試者均為志愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究通過中國食品藥品監督管理局（CFDA）（批件號2013L01488）和我院倫理委員會批準。
1.2 試驗設計
采用單中心、開放試驗設計，按劑量遞增原則，逐組進行單次給藥和多次給藥的耐受性試驗。單次給藥耐受性試驗分為5個劑量組共納入28例受試者，每組分別為4、6、6、6、6例，男女各半；給藥劑量分別為2、6、10、14、18噴/次。連續給藥耐受性試驗分為2個劑量組共納入12例受試者，每組各6例，男女各半；給藥劑量為6、10噴/次，1次/d，連續給藥14 d。
1.3 試驗藥物及給藥方法
試驗藥物為冰梔傷痛氣霧劑（規格60 g/瓶，內含藥液30 mL，批號2013111、2013112、2013113，貴州安泰藥業有限公司研制）。使用方法為振搖均勻后，距給藥部位15～20 cm按動噴頭使藥液均勻噴于背部給藥部位。不同部位噴藥時間間隔10 s，同一部位噴藥時間間隔2 min。給藥結束后受試者平躺于床上，待給藥部位自然風干至少20 min直至藥膜形成。
1.4 觀察指標
1.4.1 單次給藥試驗
分別于給藥前30 min及給藥后1、2、4、8、12、24 h記錄受試者的一般情況（體溫、呼吸、脈搏、血壓等），觀察給藥部位有無紅斑、水腫，有無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安等癥狀。第24小時作全面體格檢查、實驗室檢查（血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-MG、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白），12導聯心電圖。
1.4.2 連續給藥試驗
分別于給藥前30 min、給藥期間的每次給藥后2 h記錄受試者的一般情況（體溫、呼吸、脈搏、血壓等），觀察給藥部位有無紅斑、水腫，有無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安等癥狀。給藥第8天及試驗結束作全面體格檢查、實驗室檢查（血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-MG，心肌酶譜，心肌肌鈣蛋白）、12導聯心電圖。
1.4.3 不良反應判斷
試驗期間所有癥狀、體征及實驗室檢查異常指標均需經研究者判斷是否有臨床意義以及與試驗藥物的相關性。判斷標準根據以下指標：合理的時間順序、是否為已知的不良反應類型、停用藥物是否改善、再次用藥是否重復出現、反應是否有其他原因可以解釋。不良反應與藥物的關系分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。
1.5 統計學方法
采用SAS 9.1軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差表示；計數資料或等級資料用頻數、頻率表示。各劑量組基線特征比較采用方差分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 試驗完成情況
本研究共納入40例健康受試者，男、女各20例，各組受試者均按方案完成研究，無剔除及退出受試者。試驗分組及完成情況見表 1。連續給藥及單次給藥各組受試者一般資料組間比較，除呼吸頻率外，其余指標的差異均無統計學意義（P > 0.05）。各組呼吸頻率均在正常范圍，該統計學差異無臨床意義。見表 2、3。
表1
試驗分組及完成情況
表2
連續給藥各劑量組受試者一般資料（x±s）
表3
單次給藥各劑量組受試者一般資料（x±s）
2.2 單次給藥試驗
單次給藥各劑量組給藥后1、2、4、8、12、24 h受試者一般情況良好，體溫、呼吸、脈搏、血壓等指標均在正常范圍；給藥部位未見紅斑、水腫，無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安及其他不良反應；給藥后12導聯心電圖均未見異常。單次給藥各劑量組給藥后的異常實驗室檢查指標見表 4，所有實驗室檢查異常指標經研究者判斷均無臨床意義，且與本研究使用的藥物均無關。
表4
單次給藥各劑量組給藥后異常實驗室指標
2.3 連續給藥試驗
連續給藥各劑量組給藥期間，受試者一般情況良好，體溫、呼吸、脈搏、血壓等指標均在正常范圍；給藥部位未見紅斑、水腫，無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安及其他不良反應；給藥后第8天及試驗結束12導聯心電圖均未見異常。連續給藥各劑量組給藥后的異常實驗室檢查指標見表 5，所有實驗室檢查異常指標經研究者判斷均無臨床意義，且與本研究使用的藥物均無關。
表5
連續給藥各劑量組給藥后異常實驗室指標
2.4 安全劑量范圍
本試驗確定的單次給藥最大耐受劑量為18噴/次，單次給藥在2～18噴/次范圍內均安全、可耐受；多次給藥6～10噴/次，1次/d，連續給藥14 d，安全且耐受性良好。
3 討論
冰梔傷痛氣霧劑中組分生馬錢子為有毒中藥，其有效成分也是毒性成分為士的寧[1-2]。馬錢子，又稱番木鱉，系馬錢科常綠喬木植物馬錢及同科木質大藤木皮氏馬錢（云南馬錢）的成熟種子。馬錢子性溫味苦，歸肝、脾經，具有通絡止痛、散結消腫的功效，雖有較強的毒性，但臨床應用廣泛[7-9]。士的寧是馬錢子的主要毒性成分，占總生物堿的45%左右。士的寧常用量為1～3 mg/次，成人口服5～10 mg/次可致中毒，30 mg/次可致死亡。士的寧中毒濃度為2 mg/L，致死血藥濃度為9～12 mg/L[4, 7-9]。冰梔傷痛氣霧劑為局部噴涂，預估不吸收或吸收很輕微，但為保證其臨床用藥的安全性，按國家相關法規要求，本品需進行人體耐受性試驗，以觀察在中國健康受試者的安全性和耐受性，評估其安全劑量范圍，確定人體最大耐受量，為Ⅱ期臨床試驗劑量提供依據。
本品含士的寧為0.05～0.2 mg/mL，噴出體積約0.4 mL/噴，由此計算本試驗高劑量給藥組士的寧給藥劑量為1.44 mg/次，在士的寧口服常用量為1～3 mg/次范圍內，低于成人中毒劑量5～10 mg/次。
同時考慮到本制劑為體表局部用藥，經皮膚吸收進入人體血液的量遠低于該劑量，故本研究設計給藥劑量是安全的[10-13]。同時，本研究的劑量設置以及給藥部位和給藥方法均參考了同類型藥物耐受性試驗的經驗[14-15]。本品的藥物代謝動力學研究提示，在單次高劑量（18噴/次）給藥和中等劑量連續給藥（10噴/次，1次/d，連續給藥7 d）情況下，12例健康受試者均未檢測到血液藥物濃度，提示本品使用后未吸收入血液，人體的安全性風險較低。
本研究中單次和連續給藥受試者均未發現有臨床意義的檢查指標異常，也未發生不良反應，提示冰梔傷痛氣霧劑良好的安全性。單次給藥最大耐受劑量為18噴/次；多次給藥為6噴/次和10噴/次，1次/d，連續給藥14 d，安全性好。隨后擬進行的Ⅱ期臨床試驗中可在上述范圍內選取給藥劑量。
冰梔傷痛氣霧劑由大黃、梔子、腫節風、地黃、降香、韭根、生馬錢子、冰片、桃仁、松節、干姜、花椒、樟腦、蘇木、香樟根、松筆頭等16味中藥組成，其功能主治為清熱解毒涼血，活血化瘀止痛，臨床用于跌打損傷，瘀血腫痛，亦可用于淺Ⅱ度燒傷[1-2]。冰梔傷痛氣霧劑中組分生馬錢子為有毒中藥，含有多種生物堿，主要為番木鱉堿（士的寧），是馬錢子的主要毒性成分[3-6]。本研究為冰梔傷痛氣霧劑注冊臨床試驗，目的為研究其在中國健康受試者的安全性和耐受性，評估其安全劑量范圍，確定人體最大耐受量，為Ⅱ期臨床試驗劑量提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年5月－9月在我院國家藥物臨床試驗機構Ⅰ病房登記的40例受試者。入選標準：①年齡18～40歲；②男女各半；③體質量指數（BMI）19～24 kg/m2；④全面體格檢查、實驗室檢查[血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-微球蛋白（β2-MG），心肌酶譜，心肌肌鈣蛋白，乙肝標志物，人類免疫缺陷病毒抗體]及12導聯心電圖均正常。排除標準：①有心、肝、腎病史或其他影響試驗的急、慢性疾病史；②妊娠期、哺乳期婦女；③6個月內有生育計劃者；④有酒精、藥物濫用病史；⑤給藥部位皮膚無破損或皮膚類疾病；⑥受試前3個月內參加過獻血或試驗采血；⑦受試前1個月內參加過任何臨床試驗；⑧受試前2周內服用過任何藥物。剔除標準：①不符合入選標準或符合排除標準而誤納入者；②入組后未使用試驗藥物者；③無任何試驗記錄者。所有受試者均為志愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究通過中國食品藥品監督管理局（CFDA）（批件號2013L01488）和我院倫理委員會批準。
1.2 試驗設計
采用單中心、開放試驗設計，按劑量遞增原則，逐組進行單次給藥和多次給藥的耐受性試驗。單次給藥耐受性試驗分為5個劑量組共納入28例受試者，每組分別為4、6、6、6、6例，男女各半；給藥劑量分別為2、6、10、14、18噴/次。連續給藥耐受性試驗分為2個劑量組共納入12例受試者，每組各6例，男女各半；給藥劑量為6、10噴/次，1次/d，連續給藥14 d。
1.3 試驗藥物及給藥方法
試驗藥物為冰梔傷痛氣霧劑（規格60 g/瓶，內含藥液30 mL，批號2013111、2013112、2013113，貴州安泰藥業有限公司研制）。使用方法為振搖均勻后，距給藥部位15～20 cm按動噴頭使藥液均勻噴于背部給藥部位。不同部位噴藥時間間隔10 s，同一部位噴藥時間間隔2 min。給藥結束后受試者平躺于床上，待給藥部位自然風干至少20 min直至藥膜形成。
1.4 觀察指標
1.4.1 單次給藥試驗
分別于給藥前30 min及給藥后1、2、4、8、12、24 h記錄受試者的一般情況（體溫、呼吸、脈搏、血壓等），觀察給藥部位有無紅斑、水腫，有無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安等癥狀。第24小時作全面體格檢查、實驗室檢查（血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-MG、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白），12導聯心電圖。
1.4.2 連續給藥試驗
分別于給藥前30 min、給藥期間的每次給藥后2 h記錄受試者的一般情況（體溫、呼吸、脈搏、血壓等），觀察給藥部位有無紅斑、水腫，有無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安等癥狀。給藥第8天及試驗結束作全面體格檢查、實驗室檢查（血、尿、大便常規，肝、腎功能，β2-MG，心肌酶譜，心肌肌鈣蛋白）、12導聯心電圖。
1.4.3 不良反應判斷
試驗期間所有癥狀、體征及實驗室檢查異常指標均需經研究者判斷是否有臨床意義以及與試驗藥物的相關性。判斷標準根據以下指標：合理的時間順序、是否為已知的不良反應類型、停用藥物是否改善、再次用藥是否重復出現、反應是否有其他原因可以解釋。不良反應與藥物的關系分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。
1.5 統計學方法
采用SAS 9.1軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差表示；計數資料或等級資料用頻數、頻率表示。各劑量組基線特征比較采用方差分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 試驗完成情況
本研究共納入40例健康受試者，男、女各20例，各組受試者均按方案完成研究，無剔除及退出受試者。試驗分組及完成情況見表 1。連續給藥及單次給藥各組受試者一般資料組間比較，除呼吸頻率外，其余指標的差異均無統計學意義（P > 0.05）。各組呼吸頻率均在正常范圍，該統計學差異無臨床意義。見表 2、3。
表1
試驗分組及完成情況
表2
連續給藥各劑量組受試者一般資料（x±s）
表3
單次給藥各劑量組受試者一般資料（x±s）
2.2 單次給藥試驗
單次給藥各劑量組給藥后1、2、4、8、12、24 h受試者一般情況良好，體溫、呼吸、脈搏、血壓等指標均在正常范圍；給藥部位未見紅斑、水腫，無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安及其他不良反應；給藥后12導聯心電圖均未見異常。單次給藥各劑量組給藥后的異常實驗室檢查指標見表 4，所有實驗室檢查異常指標經研究者判斷均無臨床意義，且與本研究使用的藥物均無關。
表4
單次給藥各劑量組給藥后異常實驗室指標
2.3 連續給藥試驗
連續給藥各劑量組給藥期間，受試者一般情況良好，體溫、呼吸、脈搏、血壓等指標均在正常范圍；給藥部位未見紅斑、水腫，無惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、焦慮、煩躁不安及其他不良反應；給藥后第8天及試驗結束12導聯心電圖均未見異常。連續給藥各劑量組給藥后的異常實驗室檢查指標見表 5，所有實驗室檢查異常指標經研究者判斷均無臨床意義，且與本研究使用的藥物均無關。
表5
連續給藥各劑量組給藥后異常實驗室指標
2.4 安全劑量范圍
本試驗確定的單次給藥最大耐受劑量為18噴/次，單次給藥在2～18噴/次范圍內均安全、可耐受；多次給藥6～10噴/次，1次/d，連續給藥14 d，安全且耐受性良好。
3 討論
冰梔傷痛氣霧劑中組分生馬錢子為有毒中藥，其有效成分也是毒性成分為士的寧[1-2]。馬錢子，又稱番木鱉，系馬錢科常綠喬木植物馬錢及同科木質大藤木皮氏馬錢（云南馬錢）的成熟種子。馬錢子性溫味苦，歸肝、脾經，具有通絡止痛、散結消腫的功效，雖有較強的毒性，但臨床應用廣泛[7-9]。士的寧是馬錢子的主要毒性成分，占總生物堿的45%左右。士的寧常用量為1～3 mg/次，成人口服5～10 mg/次可致中毒，30 mg/次可致死亡。士的寧中毒濃度為2 mg/L，致死血藥濃度為9～12 mg/L[4, 7-9]。冰梔傷痛氣霧劑為局部噴涂，預估不吸收或吸收很輕微，但為保證其臨床用藥的安全性，按國家相關法規要求，本品需進行人體耐受性試驗，以觀察在中國健康受試者的安全性和耐受性，評估其安全劑量范圍，確定人體最大耐受量，為Ⅱ期臨床試驗劑量提供依據。
本品含士的寧為0.05～0.2 mg/mL，噴出體積約0.4 mL/噴，由此計算本試驗高劑量給藥組士的寧給藥劑量為1.44 mg/次，在士的寧口服常用量為1～3 mg/次范圍內，低于成人中毒劑量5～10 mg/次。
同時考慮到本制劑為體表局部用藥，經皮膚吸收進入人體血液的量遠低于該劑量，故本研究設計給藥劑量是安全的[10-13]。同時，本研究的劑量設置以及給藥部位和給藥方法均參考了同類型藥物耐受性試驗的經驗[14-15]。本品的藥物代謝動力學研究提示，在單次高劑量（18噴/次）給藥和中等劑量連續給藥（10噴/次，1次/d，連續給藥7 d）情況下，12例健康受試者均未檢測到血液藥物濃度，提示本品使用后未吸收入血液，人體的安全性風險較低。
本研究中單次和連續給藥受試者均未發現有臨床意義的檢查指標異常，也未發生不良反應，提示冰梔傷痛氣霧劑良好的安全性。單次給藥最大耐受劑量為18噴/次；多次給藥為6噴/次和10噴/次，1次/d，連續給藥14 d，安全性好。隨后擬進行的Ⅱ期臨床試驗中可在上述范圍內選取給藥劑量。
