引用本文： 汪林, 賀玥, 魏薇, 萬智. 血漿氨基末端腦鈉肽前體水平與非 ST 段抬高型心肌梗死冠狀動脈病變嚴重程度的相關性研究. 華西醫學, 2017, 32(6): 804-807. doi: 10.7507/1002-0179.201705104 復制
非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST elevation myocardial infaction，NSTEMI）與 ST 段抬高型心肌梗死均由動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成、心肌缺血引起，但后者系冠狀動脈完全閉塞，缺血程度重、時間長，心肌壞死更為顯著，需要在盡可能短的時間內開通血管，恢復血流灌注，而 NSTEMI 缺血程度相對較輕。2015 年，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）非 ST 段抬高性急性冠狀動脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）指南建議根據危險分層的結果在 2、24、72 h 內進行介入治療[1-2]。危險分層的主要依據包括胸痛情況、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史（經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術病史）、合并癥與并發癥、心電圖 ST 段變化以及肌鈣蛋白水平等[3]。盡管指南對危險分層的方法作出了推薦，但進一步聯合其他生物化學標志物水平，對 NSTEMI 的冠狀動脈病變嚴重程度、缺血壞死程度進行準確預測和評估仍然是有價值的，可為臨床選擇治療方案提供更好的依據，使廣大患者獲益[4-5]。
臨床工作中，胸痛患者就診 10 min 內，醫生即行心電圖檢查并抽取靜脈血進行檢測，檢測項目除了肌鈣蛋白之外，多數同時包括了氨基末端腦鈉肽前體（aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。研究顯示，NT-proBNP 在心肌梗死時可明顯升高，可能的原因是心肌缺血壞死造成附近的心肌張力升高，同時缺氧也可誘導其合成與分泌增加[6]。進一步研究表明，冠狀動脈病變支數增多，NT-proBNP 的水平也相應更高[7]。2015 ESC NSTE-ACS 指南也指出，選擇性使用新的生物標志物，尤其 B 型腦鈉肽，對提供額外的預后信息可能是合理的（Ⅱb 級推薦，證據級別 B）[1]。
因此，基于 NT-proBNP 檢測的臨床可獲得性和普及性，以及其潛在的對冠狀動脈病變嚴重程度的預測評估能力，我們對 NSTEMI 患者的血漿 NT-proBNP 水平與冠狀動脈病變嚴重程度之間的相關性及其預測價值進行了初步探索。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入 2013 年 1 月—2017 年 3 月收入成都上錦南府醫院急診科及心內科的 NSTEMI 患者。納入標準：根據典型臨床表現、心電圖動態改變、肌鈣蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）水平及經皮冠狀動脈造影術診斷為 NSTEMI。排除標準：嚴重高血壓未能控制、腦血管疾病急性期、嚴重心功能不全（紐約心臟病協會心功能 Ⅲ 級和 Ⅳ 級）以及嚴重的肝腎功能不全或呼吸功能障礙。
1.2 研究方法
1.2.1 分組 患者入院后行冠狀動脈造影，采用二維定量冠狀動脈造影法評估冠狀動脈病變程度。左、右冠狀動脈均未見明顯異常或冠狀動脈病變程度<50%，為冠狀動脈造影陰性。前降支、回旋支或右冠狀動脈狹窄程度≥50% 定義為單支病變；上述 2 支或 3 支主要血管狹窄程度≥50% 分別定義為雙支病變和三支病變（左主干病變歸為二支病變）。根據造影結果將患者分為：① 血栓無狹窄組；② 單支病變組；③ 雙支病變組；④ 三支病變組。
1.2.2 測量指標 入院 10 min 內抽取靜脈血行血漿 NT-proBNP 及 cTnT 水平檢測（Roche COBASE411 電化學發光全自動免疫分析系統，瑞士 Roche 公司）。采用 Vivid-7 超聲診斷儀（美國 GE 公司），從標準長軸切面、短軸切面、心尖二腔觀和四腔觀進行掃描，測量左心室射血分數（ejection fractions，EF）及左心室舒張末期直徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）。
根據冠狀動脈造影結果，由 2 位研究者分別計算冠狀動脈病變 Gensini 評分，若有分歧，由第 3 位研究者最終決定。 Gensini 評分計算方法：狹窄程度程度評分，≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%、100%分別計為 1、2、4、8、16、32 分；病變部位評分，左主干 5 分，前降支或回旋支近段 2.5 分，前降支中段 1.5 分，前降支遠段、回旋支中、遠段、右冠狀動脈分別為 1 分，小分支 0.5 分；每處病變的積分為狹窄程度評分乘以病變部位評分，每例患者的積分為所有病變積分之和。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態性和方差齊性則組間比較使用方差分析，若不符合則使用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。回歸分析采用一元線性回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
共納入患者 88 例，其中血栓無狹窄組 6 例，單支病變組20 例，雙支病變組 31 例，三支病變組 31 例。三支病變組的年齡、男性比例、總膽固醇水平均高于血栓無狹窄組，且患者有糖尿病史及高血壓史的比例與其余3組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；各組之間的其他指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
各組患者一般情況（n=88，
）
2.2 各組生物化學標志物、心臟彩色多普勒超聲結果及 Gensini 評分比較
各組之間的 cTnT 比較差異無統計學意義（P>0.05）。三支病變組的 NT-proBNP、EF、LVEDd 及 Gensini 評分與血栓無狹窄組、單支病變組、雙支病變組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。雙支病變組的 EF 與血栓無狹窄組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；Gensini 評分與血栓無狹窄組及單支病變組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。單支病變組僅 Gensini 評分與血栓無狹窄組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組患者生物化學標志物、心臟彩色多普勒超聲結果及 Gensini 評分比較（n=88，
）
2.3 NT-proBNP 水平與 Gensini 評分的回歸分析
NT-proBNP 水平與 Gensini 評分呈正相關（r=0.663，擬合優度 R2=0.439，P<0.05）。
3 討論
NSTEMI 的危險分層與臨床治療策略的選擇密切相關，但目前的危險分層方法主要關注患者的缺血風險，對于患者冠狀動脈病變的嚴重程度未作區分。然而，NSTEMI 與 ST 段抬高型心肌梗死不同，多支病變更為常見，介入手術過程中往往面臨是否同期干預非罪犯血管的決策問題[2-3]。本研究主要研究了 NT-proBNP 與 Gensini 評分表示的冠狀動脈病變程度之間的關系，以探索使用臨床最易獲得的生物化學標志物來預測患者病變程度以及需要處理多支病變的可能性，以便介入醫師提前認識患者的病變嚴重程度，做好心理、策略、器械等方面的準備，使患者獲得更好的臨床獲益。
NSTEMI 時，由于心肌缺血，可引起短暫的左心室功能不全，左心室充盈壓升高，刺激心肌細胞合成并分泌 NT-proBNP。有報道顯示，急性冠狀動脈綜合征的早期，患者的血漿 NT-proBNP 水平即可升高，并在 24 h 達到峰值[8]。國內外研究發現，NT-proBNP 對急性冠脈綜合征患者的病變程度及死亡等預后有一定預測價值，與急性冠狀動脈綜合征患者的心血管不良事件有關，是預測急性冠狀動脈綜合征患者新發心力衰竭和病死率的強有力的生物標志物，且預測能力獨立于肌鈣蛋白[9-11]。ASSENT Ⅳ-經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）研究對癥狀發作數小時內行 PCI 治療的急性心肌梗死患者的研究表明，NT-proBNP>694 pg/mL 對 90 d 的事件發生率有較高的預測價值，并且獨立于年齡、心肌梗死的定位、收縮壓以及 PCI 后冠狀動脈血流分級[12]。
本研究結果顯示，隨著患者的冠狀動脈病變從單純血栓而無狹窄、單支病變、雙支病變到三支病變，有著 EF 值依次降低，LVEDd 依次增加，NT-proBNP 水平升高的趨勢，但差異無統計學意義，這可能與本研究的樣本量較小有關。值得注意的是，三支病變組的 EF、LVEDd、NT-proBNP 水平均與其他各組有明顯差異。究其原因，三支病變的患者可能慢性缺血范圍廣、時間長，心肌重構明顯，甚至部分發生缺血性心肌病[13-14]，因此在 NSETMI 急性缺血的刺激下，心肌張力急劇升高，心功能的脆弱平衡被打破后急劇惡化，NT-proBNP 爆發性合成與分泌升高。
僅僅按照病變血管支數來評估患者冠狀動脈病變嚴重程度較為粗略，Gensini 評分結合了冠狀動脈的病變部位、狹窄程度，能較好地反映冠狀動脈的病變程度[15]。本研究對 NT-proBNP 與 Gensini 評分進行一元線性回歸分析顯示，兩者有一定相關性，NT-proBNP 對 Gensini 評分有一定預測價值，并有統計學意義（P<0.05），從擬合的散點圖可以看出，尤其是對于 Gensini 評分較高（即冠狀動脈病變程度較重）的患者，二者擬合度較高。這一結果說明，隨著冠狀動脈病變支數及嚴重程度的上升，心室壁缺血面積更大，心室牽張及張力增高，促進 NT-proBNP 的合成與分泌，從而使得 NT-proBNP 成為潛在可能的危險分層的候選因子。如能結合肌鈣蛋白、超聲心動圖等指標設計出簡便易行的危險分層模型，將對 NSTEMI 患者的治療策略選擇產生有益的影響[16-17]。然而，本研究得出的整體的擬合優度僅為 0.439，預測能力還有待提高。下一步的研究除了進一步擴大試驗樣本量、延長隨訪期限之外，可將 NT-proBNP 與其他生物化學標志物及無創性檢查相結合，以進一步提高對冠狀動脈病變嚴重程度的預測價值。
通過初步研究，我們認為，NSTEMI 患者的血漿 NT-proBNP 水平與其冠狀動脈病變嚴重程度相關，對其具有一定的預測價值，可能作為危險分層的因子之一為臨床決策提供一定的幫助，并對患者短期及長期預后作出評價。尚需進一步研究，探索聯合其他生物化學標志物及無創性檢查，以提高其預測價值。本研究的局限性在于樣本量較小，使得病變較輕的患者各項指標僅顯示變化趨勢而沒有統計學意義；此外，本研究主要針對造影診斷和病變分級，沒有關注患者的長期預后隨訪，有待更大樣本量的長期研究以深入探索。
非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST elevation myocardial infaction，NSTEMI）與 ST 段抬高型心肌梗死均由動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成、心肌缺血引起，但后者系冠狀動脈完全閉塞，缺血程度重、時間長，心肌壞死更為顯著，需要在盡可能短的時間內開通血管，恢復血流灌注，而 NSTEMI 缺血程度相對較輕。2015 年，歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）非 ST 段抬高性急性冠狀動脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）指南建議根據危險分層的結果在 2、24、72 h 內進行介入治療[1-2]。危險分層的主要依據包括胸痛情況、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史（經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術病史）、合并癥與并發癥、心電圖 ST 段變化以及肌鈣蛋白水平等[3]。盡管指南對危險分層的方法作出了推薦，但進一步聯合其他生物化學標志物水平，對 NSTEMI 的冠狀動脈病變嚴重程度、缺血壞死程度進行準確預測和評估仍然是有價值的，可為臨床選擇治療方案提供更好的依據，使廣大患者獲益[4-5]。
臨床工作中，胸痛患者就診 10 min 內，醫生即行心電圖檢查并抽取靜脈血進行檢測，檢測項目除了肌鈣蛋白之外，多數同時包括了氨基末端腦鈉肽前體（aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。研究顯示，NT-proBNP 在心肌梗死時可明顯升高，可能的原因是心肌缺血壞死造成附近的心肌張力升高，同時缺氧也可誘導其合成與分泌增加[6]。進一步研究表明，冠狀動脈病變支數增多，NT-proBNP 的水平也相應更高[7]。2015 ESC NSTE-ACS 指南也指出，選擇性使用新的生物標志物，尤其 B 型腦鈉肽，對提供額外的預后信息可能是合理的（Ⅱb 級推薦，證據級別 B）[1]。
因此，基于 NT-proBNP 檢測的臨床可獲得性和普及性，以及其潛在的對冠狀動脈病變嚴重程度的預測評估能力，我們對 NSTEMI 患者的血漿 NT-proBNP 水平與冠狀動脈病變嚴重程度之間的相關性及其預測價值進行了初步探索。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入 2013 年 1 月—2017 年 3 月收入成都上錦南府醫院急診科及心內科的 NSTEMI 患者。納入標準：根據典型臨床表現、心電圖動態改變、肌鈣蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）水平及經皮冠狀動脈造影術診斷為 NSTEMI。排除標準：嚴重高血壓未能控制、腦血管疾病急性期、嚴重心功能不全（紐約心臟病協會心功能 Ⅲ 級和 Ⅳ 級）以及嚴重的肝腎功能不全或呼吸功能障礙。
1.2 研究方法
1.2.1 分組 患者入院后行冠狀動脈造影，采用二維定量冠狀動脈造影法評估冠狀動脈病變程度。左、右冠狀動脈均未見明顯異常或冠狀動脈病變程度<50%，為冠狀動脈造影陰性。前降支、回旋支或右冠狀動脈狹窄程度≥50% 定義為單支病變；上述 2 支或 3 支主要血管狹窄程度≥50% 分別定義為雙支病變和三支病變（左主干病變歸為二支病變）。根據造影結果將患者分為：① 血栓無狹窄組；② 單支病變組；③ 雙支病變組；④ 三支病變組。
1.2.2 測量指標 入院 10 min 內抽取靜脈血行血漿 NT-proBNP 及 cTnT 水平檢測（Roche COBASE411 電化學發光全自動免疫分析系統，瑞士 Roche 公司）。采用 Vivid-7 超聲診斷儀（美國 GE 公司），從標準長軸切面、短軸切面、心尖二腔觀和四腔觀進行掃描，測量左心室射血分數（ejection fractions，EF）及左心室舒張末期直徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）。
根據冠狀動脈造影結果，由 2 位研究者分別計算冠狀動脈病變 Gensini 評分，若有分歧，由第 3 位研究者最終決定。 Gensini 評分計算方法：狹窄程度程度評分，≤25%、26%～50%、51%～75%、76%～90%、91%～99%、100%分別計為 1、2、4、8、16、32 分；病變部位評分，左主干 5 分，前降支或回旋支近段 2.5 分，前降支中段 1.5 分，前降支遠段、回旋支中、遠段、右冠狀動脈分別為 1 分，小分支 0.5 分；每處病變的積分為狹窄程度評分乘以病變部位評分，每例患者的積分為所有病變積分之和。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態性和方差齊性則組間比較使用方差分析，若不符合則使用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗。計數資料采用例數（百分比）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。回歸分析采用一元線性回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
共納入患者 88 例，其中血栓無狹窄組 6 例，單支病變組20 例，雙支病變組 31 例，三支病變組 31 例。三支病變組的年齡、男性比例、總膽固醇水平均高于血栓無狹窄組，且患者有糖尿病史及高血壓史的比例與其余3組比較差異均有統計學意義（P<0.05）；各組之間的其他指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
各組患者一般情況（n=88，
）
2.2 各組生物化學標志物、心臟彩色多普勒超聲結果及 Gensini 評分比較
各組之間的 cTnT 比較差異無統計學意義（P>0.05）。三支病變組的 NT-proBNP、EF、LVEDd 及 Gensini 評分與血栓無狹窄組、單支病變組、雙支病變組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。雙支病變組的 EF 與血栓無狹窄組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；Gensini 評分與血栓無狹窄組及單支病變組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。單支病變組僅 Gensini 評分與血栓無狹窄組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組患者生物化學標志物、心臟彩色多普勒超聲結果及 Gensini 評分比較（n=88，
）
2.3 NT-proBNP 水平與 Gensini 評分的回歸分析
NT-proBNP 水平與 Gensini 評分呈正相關（r=0.663，擬合優度 R2=0.439，P<0.05）。
3 討論
NSTEMI 的危險分層與臨床治療策略的選擇密切相關，但目前的危險分層方法主要關注患者的缺血風險，對于患者冠狀動脈病變的嚴重程度未作區分。然而，NSTEMI 與 ST 段抬高型心肌梗死不同，多支病變更為常見，介入手術過程中往往面臨是否同期干預非罪犯血管的決策問題[2-3]。本研究主要研究了 NT-proBNP 與 Gensini 評分表示的冠狀動脈病變程度之間的關系，以探索使用臨床最易獲得的生物化學標志物來預測患者病變程度以及需要處理多支病變的可能性，以便介入醫師提前認識患者的病變嚴重程度，做好心理、策略、器械等方面的準備，使患者獲得更好的臨床獲益。
NSTEMI 時，由于心肌缺血，可引起短暫的左心室功能不全，左心室充盈壓升高，刺激心肌細胞合成并分泌 NT-proBNP。有報道顯示，急性冠狀動脈綜合征的早期，患者的血漿 NT-proBNP 水平即可升高，并在 24 h 達到峰值[8]。國內外研究發現，NT-proBNP 對急性冠脈綜合征患者的病變程度及死亡等預后有一定預測價值，與急性冠狀動脈綜合征患者的心血管不良事件有關，是預測急性冠狀動脈綜合征患者新發心力衰竭和病死率的強有力的生物標志物，且預測能力獨立于肌鈣蛋白[9-11]。ASSENT Ⅳ-經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）研究對癥狀發作數小時內行 PCI 治療的急性心肌梗死患者的研究表明，NT-proBNP>694 pg/mL 對 90 d 的事件發生率有較高的預測價值，并且獨立于年齡、心肌梗死的定位、收縮壓以及 PCI 后冠狀動脈血流分級[12]。
本研究結果顯示，隨著患者的冠狀動脈病變從單純血栓而無狹窄、單支病變、雙支病變到三支病變，有著 EF 值依次降低，LVEDd 依次增加，NT-proBNP 水平升高的趨勢，但差異無統計學意義，這可能與本研究的樣本量較小有關。值得注意的是，三支病變組的 EF、LVEDd、NT-proBNP 水平均與其他各組有明顯差異。究其原因，三支病變的患者可能慢性缺血范圍廣、時間長，心肌重構明顯，甚至部分發生缺血性心肌病[13-14]，因此在 NSETMI 急性缺血的刺激下，心肌張力急劇升高，心功能的脆弱平衡被打破后急劇惡化，NT-proBNP 爆發性合成與分泌升高。
僅僅按照病變血管支數來評估患者冠狀動脈病變嚴重程度較為粗略，Gensini 評分結合了冠狀動脈的病變部位、狹窄程度，能較好地反映冠狀動脈的病變程度[15]。本研究對 NT-proBNP 與 Gensini 評分進行一元線性回歸分析顯示，兩者有一定相關性，NT-proBNP 對 Gensini 評分有一定預測價值，并有統計學意義（P<0.05），從擬合的散點圖可以看出，尤其是對于 Gensini 評分較高（即冠狀動脈病變程度較重）的患者，二者擬合度較高。這一結果說明，隨著冠狀動脈病變支數及嚴重程度的上升，心室壁缺血面積更大，心室牽張及張力增高，促進 NT-proBNP 的合成與分泌，從而使得 NT-proBNP 成為潛在可能的危險分層的候選因子。如能結合肌鈣蛋白、超聲心動圖等指標設計出簡便易行的危險分層模型，將對 NSTEMI 患者的治療策略選擇產生有益的影響[16-17]。然而，本研究得出的整體的擬合優度僅為 0.439，預測能力還有待提高。下一步的研究除了進一步擴大試驗樣本量、延長隨訪期限之外，可將 NT-proBNP 與其他生物化學標志物及無創性檢查相結合，以進一步提高對冠狀動脈病變嚴重程度的預測價值。
通過初步研究，我們認為，NSTEMI 患者的血漿 NT-proBNP 水平與其冠狀動脈病變嚴重程度相關，對其具有一定的預測價值，可能作為危險分層的因子之一為臨床決策提供一定的幫助，并對患者短期及長期預后作出評價。尚需進一步研究，探索聯合其他生物化學標志物及無創性檢查，以提高其預測價值。本研究的局限性在于樣本量較小，使得病變較輕的患者各項指標僅顯示變化趨勢而沒有統計學意義；此外，本研究主要針對造影診斷和病變分級，沒有關注患者的長期預后隨訪，有待更大樣本量的長期研究以深入探索。
