引用本文： 趙爽, 喬文亮, 邱志新, 李鐳, 李為民. 吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的藥物經濟學系統評價. 華西醫學, 2018, 33(1): 76-83. doi: 10.7507/1002-0179.201710007 復制
肺癌是全球發病率以及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其總的 5 年生存率約為 17%[1]。在我國，2015 年約有 733 300 例肺癌新發病例和 610 200 例肺癌死亡病例[2]。而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的 85%～90%，大部分 NSCLC 患者確診時已為晚期[3]，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者的預后和生活質量是肺癌治療面臨的重大問題之一。基于肺癌患者的臨床分期，目前的治療方式有手術治療、放射治療、化學治療（化療）、表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療以及姑息治療，其中 EGFR-TKI 能夠明顯改善晚期肺癌患者的預后，但同時也增加了治療費用。因此，許多國家的政府在制定醫療政策時不僅要對新型治療手段進行技術評價，同時也會關注其成本-經濟學效益。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一種口服的選擇性 EGFR-TKI。它可以與三磷酸腺苷競爭性結合細胞內表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor ，EGFR）結合位點，從而抑制酪氨酸激酶活性，影響腫瘤細胞的生長。目前，吉非替尼被美國國立綜合癌癥網絡、我國原發性肺癌治療規范等多個指南推薦作為 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者的一線治療方案，并于 2003 獲得美國食品和藥物管理局認證。成本-經濟學效益分析是評估社會資源分配決策的重要工具，近期有許多學者將晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的成本效益與其他肺癌治療方案進行對比，但研究結果存在爭議。因此，我們對吉非替尼治療 NSCLC 的成本-經濟學效益進行了系統評價。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：關于吉非替尼的藥物經濟學分析，語種為英文或中文。② 研究對象：Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者，患者數量不限。③ 干預措施：吉非替尼給藥與其他肺癌治療方式的對比。④ 經濟學評價指標：納入文獻需提供總費用或平均費用或增量成本效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）或質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）等一項或多項數據，足以進行經濟學分析。
1.1.2 排除標準
① 文獻經濟學評價指標數據不足；② 文獻研究對象或干預措施不明確；③ 僅有摘要或為會議論文；④ 同一研究不同時期發表文獻中較為陳舊的文獻。
1.2 文獻檢索
檢索 1946 年 1 月—2017 年 10 月在 PubMed、Ovid、Embase、Cochrane Library、Medline、中國知網（China National Knowledge Internet，CNKI）、維普、萬方數據庫中關于吉非替尼治療 NSCLC 藥物經濟學研究的相關文獻。英文檢索策略：(gefitinib OR Iressa) AND (non-small cell lung cancer OR NSCLC OR lung carcinoma OR lung neoplasia OR lung cancer) AND (cost utility OR cost effectiveness OR economic analysis)。中文檢索策略：（吉非替尼 OR 易瑞沙）AND（非小細胞肺癌 OR 肺癌 OR 肺部腫瘤 OR 肺腺癌）AND（成本-效用分析 OR 成本-效益分析 OR 成本-效果分析 OR 經濟學分析）。
1.3 信息收集
所有的文獻都由 2 名研究者獨立收集和提取數據，若文章納入存在分歧時則由第 3 名研究者進行評審。每篇符合納入標準的文獻需收集到以下信息：第一作者、發表時間、臨床數據來源、隨訪時間、比較對象、治療線、研究類型/模型、臨床結果、經濟學評價方法、經濟學結果、敏感性分析及結論。
1.4 文獻質量評價
通過健康經濟學研究治療評估工具（Quality of Health Economic Studies instrument，QHES）[4]對每一篇納入的文獻進行方法學質量評估。QHES 是一種廣泛應用于評價衛生經濟分析研究的質量的標準。該評分工具由 16 個主要項目組成，評分為 0～100 分，分值越高，表明衛生經濟學研究的質量越好。其中，文章中有明確的定義時，每一個項目可得相應的得分；如果未提及或不充分，則為 0 分。納入文獻由 2 名研究者同時打分，有矛盾的地方進行討論決定最后分數。最終，將 16 項總分合計得出最后分數，根據分數高低進行文獻質量分層：0～24 分，質量非常差；25～49 分，低質量；50～74 分，中等質量；75～100 分，高質量。
1.5 統計學方法
采用 Microsoft Office Excel 2017 保存及處理數據，SPSS 19.0 軟件分析數據。計量資料采用均數±標準差表示，中國與其他國家文獻質量評分的比較采用 t’ 檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
在數據庫中總共檢索出 2 158 篇文獻，排除重復，并經過標題和摘要篩選后，161 篇文獻進入全文閱讀階段，最終有 20 篇文獻[5-24]被納入系統評價。具體流程見圖 1。
圖1
文獻檢索流程圖
2.2 納入文獻基本情況
納入文獻中，英文文獻 13 篇[5, 7, 9-11, 13, 17-18, 20-24]，中文文獻 7 篇[6, 8, 12, 14-16, 19]；一線治療 8 篇[7, 10, 12, 14, 17, 20, 23-24]，二線治療 9 篇[6, 8-9, 11, 15-16, 19, 21-22]，三線治療 1 篇[5]，穩定期治療 2 篇[13, 18]；研究地點為法國 2 篇[5, 24]，英國 1 篇[7]，美國 1 篇[9]，新加坡 1 篇[10]，泰國 1 篇[11]，日本 1 篇[20]，墨西哥 1 篇[21]，中國 12 篇[6, 8, 12, 13-19, 22-23]；采用的經濟學模型中，Markov 模型 10 篇[5, 7, 11, 13-14, 17-18, 20, 22-23]，微觀分析模型 2 篇[8, 21]，成本決策模型 1 篇[10]，總成本的回顧性研究 6 篇[6, 9, 12, 15-16, 19]，Paritional survival 模型 1 篇[24]；隨訪時間>3 年的共 9 篇[7, 13-14, 16, 18, 20, 22-24]；比較的對象包括吉非替尼與化療 7 篇[7, 10, 12, 14-15, 20-21]，吉非替尼與厄洛替尼 4 篇[6, 16-17, 19]，吉非替尼與多西他賽 3 篇[8-9, 11]，尼吉非替與安慰劑 2 篇[13, 18]，吉非替尼與埃克替尼 2 篇[22-23]，吉非替尼與阿法替尼 1 篇[24]以及與其他治療方式比較 1 篇[5]。而研究的臨床數據來源有 IPASS、Makoto maemodo、INTEREST、INFORM 等大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究。納入文獻基本情況見表 1。
表1
納入文獻的一般情況
2.3 文獻質量評價
納入文獻的 QHES 分數為 41～89 分，平均 64.15 分。7 個研究為高質量[7, 13, 19-20, 22-24]，9 個研究為中等質量[5-6, 9-11, 14, 16-17, 21]，4 個研究為低質量[8, 12, 15, 18]。而納入文獻中，中國的研究平均得分為（59.75±18.09）分，低于其他地方平均分（70.75±8.12）分，但差異無統計學意義（t’=1.846，P=0.083）。見表 2。
表2
納入研究 QHES 評分
2.4 成本效益分析
2.4.1 吉非替尼與化療
有 5 項研究[7, 10, 12, 14-15]分析了吉非替尼與化療的成本-效益，所有文獻均提示吉非替尼作為一線或二線治療晚期 NSCLC 更具成本經濟學效益。然而，de Lima Lopes 等[10]發現在沒有 EGFR 突變的患者中，吉非替尼并不如放射治療經濟。Arrieta 等[21]研究結果表明 EGFR 檢測費用與 ICER 密切相關。Narita 等[20]也認為吉非替尼和 EGFR 檢測聯合使用具有更好的成本經濟學效益。見表 3。
2.4.2 吉非替尼與厄洛替尼
關于吉非替尼與厄洛替尼的研究結果是有爭議的。納入的 4 項研究均來自于中國[6, 16-17, 19]，其中有 3 個研究[6, 16, 19]是作為二線治療，他們均認為吉非替尼比厄洛替尼具有更好成本經濟學效益。然而，作為一線治療，Lee 等[17]研究表明吉非替尼和厄洛替尼總成本分別為 17 373 美元和 3 143 美元，而 ICER/生命年（life year，LY）為 39 431 美元，ICER/QALY 為 62 419 美元。因此，他們認為晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼相比吉非替尼是一種更節省費用的策略。見表 3。
2.4.3 吉非替尼與多西他賽
3 項研究[8-9, 11]評估了吉非替尼和多西他賽的成本效益。來自泰國的經濟學研究表明，吉非替尼作為二線治療晚期 NSCLC 治療策略相比多西他賽更加經濟[11]。來自美國的經濟學研究表明，雖然使用吉非替尼會一定程度增加費用，但相對多西他賽，其具有更少的藥物毒性，患者的生存質量有所提高[9]。此外，劉寶[8]研究表明吉非替尼或多西他賽，相比培美曲塞或厄洛替尼更具成本效益。見表 3。
2.4.4 吉非替尼與其他藥物
2 項研究[13, 18]對比了維持期安慰劑組與吉非替尼治療的經濟效益，研究結果表明，若根據 EGFR 突變檢測結果，選擇吉非替尼維持治療是治療晚期 NSCLC 患者一種更劃算的治療方案。此外，有 2 個研究[22-23]對吉非替尼和埃克替尼進行比較，Zhang 等[22]報道吉非替尼和埃克替尼每周期治療的總成本分別為 13 127.57 美元和 10 662.82 美元，所以，在二線治療晚期 NSCLC 中埃克替尼相比吉非替尼更有優勢。而在一線治療中，Lu 等[23]的研究表明埃克替尼同樣比吉非替尼具有更好的成本-經濟學效益。在與阿法替尼相比較時，研究者發現阿法替尼作為晚期 EGFR 突變陽性患者的一線治療，比吉非替尼更具有成本-經濟學效益，其 ICER/QALY 為 45 211 美元[24]。在吉非替尼作為三線治療方案研究中，Chouaid 等[5]結果顯示，在法國，每例肺癌患者治療的總費用為（45 140.3±23 405.1）美元，其中吉非替尼費用為（4 788.5±1 607.8）美元，占總費用的 10.7%，因此，作者認為吉非替尼是一個經濟學上可以接受的藥物。見表 3。
2.5 敏感性分析
納入文獻中有 15 篇文獻[5, 7-11, 13-14, 17-18, 20-24]進行了敏感性分析，其中，僅 5 篇文獻認為其結果是穩定的[10, 17-18, 22-23]，4 篇文獻認為吉非替尼的價格對 ICER 有較大影響[5, 11, 14, 20]。此外，患者 EGFR 突變頻率（n=3）[7, 13, 21]、治療周期長短（n=3）[8-9, 11]及無病生存期（n=3）[13-14, 24]均對最終的經濟學結果有影響。見表 3。
表3
納入研究藥物經濟學評價結果、敏感性分析以及結論
3 討論
本研究對吉非替尼治療治療晚期 NSCLC 的成本效益進行了全面的系統評價。結果表明，對于晚期 NSCLC 患者，相對于化療，無論是一線治療還是二線治療，吉非替尼均有更好的成本經濟學成本效益，尤其是針對 EGFR 突變陽性的患者。作為二線治療方案，與厄洛替尼和多西他賽相比，吉非替尼也具有更好的成本經濟學效益。僅有 1 篇文獻報道厄洛替尼相對吉非替尼更為經濟[22]。有 2 篇文獻報道了埃克替尼相對吉非替尼有更多優勢[23-24]。
目前為止，吉非替尼的許多臨床試驗已經完成。Morère 等[25]的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，吉非替尼作為晚期 NSCLC 的二線治療方案，與多西他賽相比，對預后改善效果相當，但吉非替尼具更好的耐受性。Ⅲ期臨床試驗 INTEREST 結果表明吉非替尼的抗腫瘤效果，對患者總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善和多西他賽效果相同，而進行 EGFR 和 K-RAS 等突變基因檢測后給藥也對 OS 無明顯改善[26]。此外，其他的Ⅲ期研究（v-15-3235，SWOG s002336 等）[27-28]結果也是一致的。因此，大多臨床研究認為吉非替尼在改善生活質量和毒性耐受性方面優于多西他賽，但對預后改善差異并不明顯。
與化療相比，東亞的一項針對非吸煙腺癌靶向治療的Ⅲ期臨床實驗結果表明，初始治療方案選擇吉非替尼優于卡鉑、紫杉醇等[29]。然而，另有學者在 309 例非吸煙韓國 NSCLC 患者中比較發現，吉非替尼和化療的中位 OS 分別為 22.3 和 22.9 個月，差異無統計學意義［風險比（hazard ratio，HR）=0.932，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.716，1.213）］[30]。而在檢測 EGFR 突變的基礎上，吉非替尼的療效可能會提高。一個Ⅲ期臨床試驗（IPASS）表明，吉非替尼在含 EGFR 突變的東亞患者中優于化療作為一線治療方案[31]。因此，對于 75 歲或以上 EGFR 突變的 NSCLC 患者，吉非替尼可能是目前安全性最好的一線標準治療方案。Ⅳ期臨床研究 SELINE 顯示作為二線治療方案，患者使用吉非替尼有良好的耐受性，對 EGFR 的突變陽性患者有更好的治療反應率，能延長患者PFS[32]。而我們的研究結果提示，在經濟學方面，與化療相比，吉非替尼一線或二線治療晚期 NSCLC 患者是一種高成本效益的策略，特別針對是對 EGFR 突變患者。
此外，我們的研究結果顯示，作為一線治療，厄洛替尼可能是相對吉非替尼更好的一種節省成本的策略，但其在二線治療方案中的經濟性不如吉非替尼。一項來自臺灣的納入 984 例 NSCLC 患者的研究顯示，吉非替尼和厄洛替尼治療晚期患者的療效相似[33]。因此，需要更大規模的臨床試驗來研究這兩種藥物的療效及經濟學效果。
本研究結果還表明埃克替尼相對吉非替尼有更好的成本經濟學優勢。然而，Shi 等[34]在中國 NSCLC 患者中發現埃克替尼和吉非替尼的無病生存期差異無統計學意義［HR=0.84，95%CI（0.67，1.05）］，但埃克替尼具有更少的藥物不良事件。但目前的研究數量較少，需要更多、更細致探討這兩種藥物經濟學因素的研究。
雖然采用新療法的決策不能以經濟因素為主要依據，但了解新療法的效果與成本，同資源分配的關系是非常密切的。本研究的敏感性分析表明，吉非替尼的價格，EGFR 突變的患者的患病率、治療持續時間和 PFS 的效用對藥物成本有顯著影響。尤其是藥物價格，吉非替尼作為一種高成本療法，其成本是門診平均藥物的 100 倍，故藥物本身價格就是成本的主要驅動力。此外，毒性反應、給藥途徑、治療時間、住院時間、并發癥等也都是成本增加的因素。而近期吉非替尼在我國多個地區納入醫療保健模式后，大大降低了成本，增加了藥物的成本-經濟學效益。因此，基于成本經濟效益分析的國家政策對藥品的發展及改善至關重要。
然而，本研究采用了系統評價的方法，它不同于傳統的敘事或專家評論，也不等同于 Meta 分析，所以存在以下不足之處：① 納入的相關文獻質量參差不齊；② 納入文獻采用的經濟學評價指標、經濟學評價方法不統一；③ 缺乏直接的臨床數據進行藥物經濟學評價；④ 由于陽性結果的數據更容易發表，故陰性結果的數據可能檢索困難，故存在發表偏倚；⑤ 納入文獻中有一部分文中只有藥物治療總費用或每周期的費用，缺乏療效成本費用的結果。因此，鑒于以上多方面的問題，吉非替尼的藥物經濟學價值需更多研究來驗證。
綜上所述，對于晚期 NSCLC 患者，無論是一線治療還是二線治療，吉非替尼均有更好的經濟學成本效益，尤其是針對 EGFR 突變陽性的患者。但吉非替尼的成本-效果改善方式和切入點仍然很復雜。因此，更多來自不同國家、不同醫療政策的 RCT 研究對吉非替尼與其他靶向藥物的成本經濟學分析是必要的。
肺癌是全球發病率以及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其總的 5 年生存率約為 17%[1]。在我國，2015 年約有 733 300 例肺癌新發病例和 610 200 例肺癌死亡病例[2]。而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的 85%～90%，大部分 NSCLC 患者確診時已為晚期[3]，故改善和提高Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者的預后和生活質量是肺癌治療面臨的重大問題之一。基于肺癌患者的臨床分期，目前的治療方式有手術治療、放射治療、化學治療（化療）、表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療以及姑息治療，其中 EGFR-TKI 能夠明顯改善晚期肺癌患者的預后，但同時也增加了治療費用。因此，許多國家的政府在制定醫療政策時不僅要對新型治療手段進行技術評價，同時也會關注其成本-經濟學效益。
吉非替尼（商品名：易瑞沙）是一種口服的選擇性 EGFR-TKI。它可以與三磷酸腺苷競爭性結合細胞內表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor ，EGFR）結合位點，從而抑制酪氨酸激酶活性，影響腫瘤細胞的生長。目前，吉非替尼被美國國立綜合癌癥網絡、我國原發性肺癌治療規范等多個指南推薦作為 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者的一線治療方案，并于 2003 獲得美國食品和藥物管理局認證。成本-經濟學效益分析是評估社會資源分配決策的重要工具，近期有許多學者將晚期 NSCLC 患者使用吉非替尼的成本效益與其他肺癌治療方案進行對比，但研究結果存在爭議。因此，我們對吉非替尼治療 NSCLC 的成本-經濟學效益進行了系統評價。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：關于吉非替尼的藥物經濟學分析，語種為英文或中文。② 研究對象：Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC 患者，患者數量不限。③ 干預措施：吉非替尼給藥與其他肺癌治療方式的對比。④ 經濟學評價指標：納入文獻需提供總費用或平均費用或增量成本效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）或質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）等一項或多項數據，足以進行經濟學分析。
1.1.2 排除標準
① 文獻經濟學評價指標數據不足；② 文獻研究對象或干預措施不明確；③ 僅有摘要或為會議論文；④ 同一研究不同時期發表文獻中較為陳舊的文獻。
1.2 文獻檢索
檢索 1946 年 1 月—2017 年 10 月在 PubMed、Ovid、Embase、Cochrane Library、Medline、中國知網（China National Knowledge Internet，CNKI）、維普、萬方數據庫中關于吉非替尼治療 NSCLC 藥物經濟學研究的相關文獻。英文檢索策略：(gefitinib OR Iressa) AND (non-small cell lung cancer OR NSCLC OR lung carcinoma OR lung neoplasia OR lung cancer) AND (cost utility OR cost effectiveness OR economic analysis)。中文檢索策略：（吉非替尼 OR 易瑞沙）AND（非小細胞肺癌 OR 肺癌 OR 肺部腫瘤 OR 肺腺癌）AND（成本-效用分析 OR 成本-效益分析 OR 成本-效果分析 OR 經濟學分析）。
1.3 信息收集
所有的文獻都由 2 名研究者獨立收集和提取數據，若文章納入存在分歧時則由第 3 名研究者進行評審。每篇符合納入標準的文獻需收集到以下信息：第一作者、發表時間、臨床數據來源、隨訪時間、比較對象、治療線、研究類型/模型、臨床結果、經濟學評價方法、經濟學結果、敏感性分析及結論。
1.4 文獻質量評價
通過健康經濟學研究治療評估工具（Quality of Health Economic Studies instrument，QHES）[4]對每一篇納入的文獻進行方法學質量評估。QHES 是一種廣泛應用于評價衛生經濟分析研究的質量的標準。該評分工具由 16 個主要項目組成，評分為 0～100 分，分值越高，表明衛生經濟學研究的質量越好。其中，文章中有明確的定義時，每一個項目可得相應的得分；如果未提及或不充分，則為 0 分。納入文獻由 2 名研究者同時打分，有矛盾的地方進行討論決定最后分數。最終，將 16 項總分合計得出最后分數，根據分數高低進行文獻質量分層：0～24 分，質量非常差；25～49 分，低質量；50～74 分，中等質量；75～100 分，高質量。
1.5 統計學方法
采用 Microsoft Office Excel 2017 保存及處理數據，SPSS 19.0 軟件分析數據。計量資料采用均數±標準差表示，中國與其他國家文獻質量評分的比較采用 t’ 檢驗。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
在數據庫中總共檢索出 2 158 篇文獻，排除重復，并經過標題和摘要篩選后，161 篇文獻進入全文閱讀階段，最終有 20 篇文獻[5-24]被納入系統評價。具體流程見圖 1。
圖1
文獻檢索流程圖
2.2 納入文獻基本情況
納入文獻中，英文文獻 13 篇[5, 7, 9-11, 13, 17-18, 20-24]，中文文獻 7 篇[6, 8, 12, 14-16, 19]；一線治療 8 篇[7, 10, 12, 14, 17, 20, 23-24]，二線治療 9 篇[6, 8-9, 11, 15-16, 19, 21-22]，三線治療 1 篇[5]，穩定期治療 2 篇[13, 18]；研究地點為法國 2 篇[5, 24]，英國 1 篇[7]，美國 1 篇[9]，新加坡 1 篇[10]，泰國 1 篇[11]，日本 1 篇[20]，墨西哥 1 篇[21]，中國 12 篇[6, 8, 12, 13-19, 22-23]；采用的經濟學模型中，Markov 模型 10 篇[5, 7, 11, 13-14, 17-18, 20, 22-23]，微觀分析模型 2 篇[8, 21]，成本決策模型 1 篇[10]，總成本的回顧性研究 6 篇[6, 9, 12, 15-16, 19]，Paritional survival 模型 1 篇[24]；隨訪時間>3 年的共 9 篇[7, 13-14, 16, 18, 20, 22-24]；比較的對象包括吉非替尼與化療 7 篇[7, 10, 12, 14-15, 20-21]，吉非替尼與厄洛替尼 4 篇[6, 16-17, 19]，吉非替尼與多西他賽 3 篇[8-9, 11]，尼吉非替與安慰劑 2 篇[13, 18]，吉非替尼與埃克替尼 2 篇[22-23]，吉非替尼與阿法替尼 1 篇[24]以及與其他治療方式比較 1 篇[5]。而研究的臨床數據來源有 IPASS、Makoto maemodo、INTEREST、INFORM 等大型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究。納入文獻基本情況見表 1。
表1
納入文獻的一般情況
2.3 文獻質量評價
納入文獻的 QHES 分數為 41～89 分，平均 64.15 分。7 個研究為高質量[7, 13, 19-20, 22-24]，9 個研究為中等質量[5-6, 9-11, 14, 16-17, 21]，4 個研究為低質量[8, 12, 15, 18]。而納入文獻中，中國的研究平均得分為（59.75±18.09）分，低于其他地方平均分（70.75±8.12）分，但差異無統計學意義（t’=1.846，P=0.083）。見表 2。
表2
納入研究 QHES 評分
2.4 成本效益分析
2.4.1 吉非替尼與化療
有 5 項研究[7, 10, 12, 14-15]分析了吉非替尼與化療的成本-效益，所有文獻均提示吉非替尼作為一線或二線治療晚期 NSCLC 更具成本經濟學效益。然而，de Lima Lopes 等[10]發現在沒有 EGFR 突變的患者中，吉非替尼并不如放射治療經濟。Arrieta 等[21]研究結果表明 EGFR 檢測費用與 ICER 密切相關。Narita 等[20]也認為吉非替尼和 EGFR 檢測聯合使用具有更好的成本經濟學效益。見表 3。
2.4.2 吉非替尼與厄洛替尼
關于吉非替尼與厄洛替尼的研究結果是有爭議的。納入的 4 項研究均來自于中國[6, 16-17, 19]，其中有 3 個研究[6, 16, 19]是作為二線治療，他們均認為吉非替尼比厄洛替尼具有更好成本經濟學效益。然而，作為一線治療，Lee 等[17]研究表明吉非替尼和厄洛替尼總成本分別為 17 373 美元和 3 143 美元，而 ICER/生命年（life year，LY）為 39 431 美元，ICER/QALY 為 62 419 美元。因此，他們認為晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼相比吉非替尼是一種更節省費用的策略。見表 3。
2.4.3 吉非替尼與多西他賽
3 項研究[8-9, 11]評估了吉非替尼和多西他賽的成本效益。來自泰國的經濟學研究表明，吉非替尼作為二線治療晚期 NSCLC 治療策略相比多西他賽更加經濟[11]。來自美國的經濟學研究表明，雖然使用吉非替尼會一定程度增加費用，但相對多西他賽，其具有更少的藥物毒性，患者的生存質量有所提高[9]。此外，劉寶[8]研究表明吉非替尼或多西他賽，相比培美曲塞或厄洛替尼更具成本效益。見表 3。
2.4.4 吉非替尼與其他藥物
2 項研究[13, 18]對比了維持期安慰劑組與吉非替尼治療的經濟效益，研究結果表明，若根據 EGFR 突變檢測結果，選擇吉非替尼維持治療是治療晚期 NSCLC 患者一種更劃算的治療方案。此外，有 2 個研究[22-23]對吉非替尼和埃克替尼進行比較，Zhang 等[22]報道吉非替尼和埃克替尼每周期治療的總成本分別為 13 127.57 美元和 10 662.82 美元，所以，在二線治療晚期 NSCLC 中埃克替尼相比吉非替尼更有優勢。而在一線治療中，Lu 等[23]的研究表明埃克替尼同樣比吉非替尼具有更好的成本-經濟學效益。在與阿法替尼相比較時，研究者發現阿法替尼作為晚期 EGFR 突變陽性患者的一線治療，比吉非替尼更具有成本-經濟學效益，其 ICER/QALY 為 45 211 美元[24]。在吉非替尼作為三線治療方案研究中，Chouaid 等[5]結果顯示，在法國，每例肺癌患者治療的總費用為（45 140.3±23 405.1）美元，其中吉非替尼費用為（4 788.5±1 607.8）美元，占總費用的 10.7%，因此，作者認為吉非替尼是一個經濟學上可以接受的藥物。見表 3。
2.5 敏感性分析
納入文獻中有 15 篇文獻[5, 7-11, 13-14, 17-18, 20-24]進行了敏感性分析，其中，僅 5 篇文獻認為其結果是穩定的[10, 17-18, 22-23]，4 篇文獻認為吉非替尼的價格對 ICER 有較大影響[5, 11, 14, 20]。此外，患者 EGFR 突變頻率（n=3）[7, 13, 21]、治療周期長短（n=3）[8-9, 11]及無病生存期（n=3）[13-14, 24]均對最終的經濟學結果有影響。見表 3。
表3
納入研究藥物經濟學評價結果、敏感性分析以及結論
3 討論
本研究對吉非替尼治療治療晚期 NSCLC 的成本效益進行了全面的系統評價。結果表明，對于晚期 NSCLC 患者，相對于化療，無論是一線治療還是二線治療，吉非替尼均有更好的成本經濟學成本效益，尤其是針對 EGFR 突變陽性的患者。作為二線治療方案，與厄洛替尼和多西他賽相比，吉非替尼也具有更好的成本經濟學效益。僅有 1 篇文獻報道厄洛替尼相對吉非替尼更為經濟[22]。有 2 篇文獻報道了埃克替尼相對吉非替尼有更多優勢[23-24]。
目前為止，吉非替尼的許多臨床試驗已經完成。Morère 等[25]的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，吉非替尼作為晚期 NSCLC 的二線治療方案，與多西他賽相比，對預后改善效果相當，但吉非替尼具更好的耐受性。Ⅲ期臨床試驗 INTEREST 結果表明吉非替尼的抗腫瘤效果，對患者總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善和多西他賽效果相同，而進行 EGFR 和 K-RAS 等突變基因檢測后給藥也對 OS 無明顯改善[26]。此外，其他的Ⅲ期研究（v-15-3235，SWOG s002336 等）[27-28]結果也是一致的。因此，大多臨床研究認為吉非替尼在改善生活質量和毒性耐受性方面優于多西他賽，但對預后改善差異并不明顯。
與化療相比，東亞的一項針對非吸煙腺癌靶向治療的Ⅲ期臨床實驗結果表明，初始治療方案選擇吉非替尼優于卡鉑、紫杉醇等[29]。然而，另有學者在 309 例非吸煙韓國 NSCLC 患者中比較發現，吉非替尼和化療的中位 OS 分別為 22.3 和 22.9 個月，差異無統計學意義［風險比（hazard ratio，HR）=0.932，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.716，1.213）］[30]。而在檢測 EGFR 突變的基礎上，吉非替尼的療效可能會提高。一個Ⅲ期臨床試驗（IPASS）表明，吉非替尼在含 EGFR 突變的東亞患者中優于化療作為一線治療方案[31]。因此，對于 75 歲或以上 EGFR 突變的 NSCLC 患者，吉非替尼可能是目前安全性最好的一線標準治療方案。Ⅳ期臨床研究 SELINE 顯示作為二線治療方案，患者使用吉非替尼有良好的耐受性，對 EGFR 的突變陽性患者有更好的治療反應率，能延長患者PFS[32]。而我們的研究結果提示，在經濟學方面，與化療相比，吉非替尼一線或二線治療晚期 NSCLC 患者是一種高成本效益的策略，特別針對是對 EGFR 突變患者。
此外，我們的研究結果顯示，作為一線治療，厄洛替尼可能是相對吉非替尼更好的一種節省成本的策略，但其在二線治療方案中的經濟性不如吉非替尼。一項來自臺灣的納入 984 例 NSCLC 患者的研究顯示，吉非替尼和厄洛替尼治療晚期患者的療效相似[33]。因此，需要更大規模的臨床試驗來研究這兩種藥物的療效及經濟學效果。
本研究結果還表明埃克替尼相對吉非替尼有更好的成本經濟學優勢。然而，Shi 等[34]在中國 NSCLC 患者中發現埃克替尼和吉非替尼的無病生存期差異無統計學意義［HR=0.84，95%CI（0.67，1.05）］，但埃克替尼具有更少的藥物不良事件。但目前的研究數量較少，需要更多、更細致探討這兩種藥物經濟學因素的研究。
雖然采用新療法的決策不能以經濟因素為主要依據，但了解新療法的效果與成本，同資源分配的關系是非常密切的。本研究的敏感性分析表明，吉非替尼的價格，EGFR 突變的患者的患病率、治療持續時間和 PFS 的效用對藥物成本有顯著影響。尤其是藥物價格，吉非替尼作為一種高成本療法，其成本是門診平均藥物的 100 倍，故藥物本身價格就是成本的主要驅動力。此外，毒性反應、給藥途徑、治療時間、住院時間、并發癥等也都是成本增加的因素。而近期吉非替尼在我國多個地區納入醫療保健模式后，大大降低了成本，增加了藥物的成本-經濟學效益。因此，基于成本經濟效益分析的國家政策對藥品的發展及改善至關重要。
然而，本研究采用了系統評價的方法，它不同于傳統的敘事或專家評論，也不等同于 Meta 分析，所以存在以下不足之處：① 納入的相關文獻質量參差不齊；② 納入文獻采用的經濟學評價指標、經濟學評價方法不統一；③ 缺乏直接的臨床數據進行藥物經濟學評價；④ 由于陽性結果的數據更容易發表，故陰性結果的數據可能檢索困難，故存在發表偏倚；⑤ 納入文獻中有一部分文中只有藥物治療總費用或每周期的費用，缺乏療效成本費用的結果。因此，鑒于以上多方面的問題，吉非替尼的藥物經濟學價值需更多研究來驗證。
綜上所述，對于晚期 NSCLC 患者，無論是一線治療還是二線治療，吉非替尼均有更好的經濟學成本效益，尤其是針對 EGFR 突變陽性的患者。但吉非替尼的成本-效果改善方式和切入點仍然很復雜。因此，更多來自不同國家、不同醫療政策的 RCT 研究對吉非替尼與其他靶向藥物的成本經濟學分析是必要的。
