目前，人們已經認識到非吸煙人群肺癌是一種獨立的疾病。值得注意的是，近年來非吸煙人群肺癌的發生率逐年上升。其起病隱匿、缺乏臨床特異性，使得這部分患者往往在確診時已處于晚期階段，錯失了最佳治療時機。該綜述總結了非吸煙人群肺癌的危險因素、臨床病理特征、分子基因特征及預后，以期加深對非吸煙人群肺癌的理解，從而有助于對這部分患者的早期預防、早期診斷及精準治療。
引用本文： 羅汶鑫, 李為民. 重視非吸煙人群肺癌的分子機制及臨床研究. 華西醫學, 2018, 33(4): 371-374. doi: 10.7507/1002-0179.201804011 復制
肺癌是目前全世界范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康和生命[1-2]。雖然許多研究表明，吸煙是導致肺癌的最主要原因，但仍有部分肺癌患者一生吸煙的數量未超過 100 支。流行病學資料顯示，在歐美地區，10%～20% 的肺癌患者為非吸煙者[3]；而在亞洲地區，40%～50% 的肺癌來自非吸煙人群[4-5]。更值得注意的是，近 30 年來非吸煙人群肺癌的發生率逐年上升[3, 6]。此外，非吸煙人群肺癌起病隱匿、缺乏臨床特異性，使得這部分患者往往在確診時已處于晚期階段，錯失了最佳治療時機[6-7]。如果將非吸煙肺癌看作一種獨立的疾病，它將排在世界癌癥死亡的第 7 位[8]。因此，我們應重視非吸煙人群肺癌的分子機制及臨床研究。
1 危險因素
眾多研究者對非吸煙人群發生肺癌的病因進行了大量的研究，但至今尚未完全明確。目前，已經發現的非吸煙人群肺癌的危險因素包括：被動吸煙（“二手煙”）、室內空氣污染、遺傳易感性、既往肺部疾病、職業暴露及女性激素等[7]。從源頭上找到危險因素，有助于正確預防、從而減少肺癌的發病。
對遺傳易感性的研究發現，有肺癌家族史者患肺癌的風險是無家族史者的 3.2 倍[9]。來自中國的一項家族性肺癌研究發現，PROM1（p.S281R）和 CRTC2（p.R379C）這 2 個基因突變與散發性非小細胞肺癌的發病可能相關，且該基因突變未在健康對照人群中發現[10]。另一項針對亞洲非吸煙女性肺癌患者的全基因組關聯研究發現了 3 個新的遺傳易感性位點——10q25.2、6q22.2 及 6p21.32，它們可能是該特殊群體特有的遺傳易感因素[11]。
2 臨床病理特征
國內外已有多項研究表明，非吸煙人群肺癌有著自己獨特的臨床病理特征。相對于吸煙人群肺癌，非吸煙人群肺癌中女性居多，病理類型以腺癌為主，分期以晚期多見[12-13]。Kang 等[6]對比了 1 029 例非吸煙者肺癌和 3 624 例吸煙者肺癌的臨床病理特征，發現非吸煙者肺癌中女性占比更大（68.2% vs. 4.0%，P<0.001），腺癌更多（69.9%vs. 31.3%，P<0.001），Ⅳ 期患者較多（58.5%vs. 45.2%，P<0.001）。另有研究指出，非吸煙人群肺癌的發病年齡較早。一項針對高加索人群的流行病學研究顯示，非吸煙人群肺癌中 50 歲以下患者的占比明顯高于 70 歲以上患者（23.9%vs. 17.6%，P<0.001）[14]。國內李鐳等[15]對 335 例 40 歲以下低齡肺癌患者的臨床病理特征進行了分析，發現大多數（74%）為無吸煙史者，80% 屬于 Ⅲ 期或 Ⅳ 期。
3 分子基因特征
高通量測序技術在肺癌中的廣泛應用使我們認識到從分子機制層面來講，非吸煙人群肺癌和吸煙人群肺癌是 2 種不同的疾病，二者有著截然不同的分子基因特征[16]。首先，非吸煙人群肺癌的突變負荷明顯低于吸煙人群肺癌。來自我國的數據顯示，非吸煙人群肺癌的平均體細胞突變負荷為 7.0/Mb，而吸煙人群肺癌高達 14.2/Mb[17]。來自高加索人群的數據顯示，非吸煙人群肺癌和吸煙人群肺癌的平均體細胞突變負荷分別為 1.7/Mb 和 9.8/Mb[18]。其次，二者的單核苷酸堿基替換模式也不同。C→A 堿基替換是與煙草暴露相關的特點，主要見于吸煙肺腺癌患者，而非不吸煙腺癌患者[19]。來自癌癥基因圖譜計劃的數據顯示，吸煙肺腺癌患者以 C→A 堿基替換為主，而非吸煙肺腺癌患者則以 C→T 為主[18]。此外，非吸煙人群肺癌大部分由 EGFR、ALK 等單個驅動基因變異引起；而吸煙人群肺癌往往擁有廣泛的遺傳變異和表觀遺傳異常，包括基因突變、DNA 甲基化及組蛋白修飾異常等[20]。
4 驅動基因譜
非吸煙者肺癌和吸煙者肺癌的驅動基因譜有很大差異。在非吸煙者肺腺癌中，絕大多數為 EGFR 突變和 ALK 重排，還包括 RET 重排、ROS1 重排、HER2 突變和擴增等；吸煙者肺腺癌中，主要包括 EGFR 突變和 KRAS 突變等。非吸煙者肺鱗癌中，僅僅 10.6% 的患者檢出已知的驅動基因變異（EGFR、PIK3CA）；吸煙者肺鱗癌中，主要包括 FGFR、PIK3CA 和 PTEN 等[21-22]。
EGFR 外顯子 19 缺失和外顯子 21 L858R 突變是最常見的 EGFR 激活突變，與對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的敏感性有關[23]。許多回顧性研究表明，EGFR 突變在亞洲人群、女性、非吸煙者和肺腺癌中更常見[24-26]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 EGFR 突變發生率高達 71.6%，非吸煙肺鱗癌患者中為 8.0%[22]。然而，Pan 等[27]研究了 310 例肺鱗癌組織樣本中 EGFR 的突變情況，發現 215 例純肺鱗癌組織樣本中，僅 1 例檢測出 EGFR 突變；95 例含有少量腺體成分的肺鱗癌組織樣本中，有 11 例（11.6%）攜帶 EGFR 突變。Rekhtman 等[28]得出了相似的結果。因此，肺腺癌才是主要推薦 EGFR 突變檢測的病理類型。
EML4-ALK 是最常見的 ALK 融合基因，是由位于人類 2 號染色體的 p21 基因片段 EML4 和 p23 基因片段 ALK 倒位融合所產生，與對 ALK 酪氨酸激酶抑制劑的敏感性有關[23]。攜帶 EML4-ALK 的肺癌患者常見于非吸煙者，病理類型主要為腺癌[25, 29]。此外，最近的一些研究表明，ALK 融合基因傾向于發生在較年輕患者[30-32]。來自中國的一項研究中，ALK 融合基因的發生率在年齡<50.5 歲患者中最高，為 18.5%（66/356）[30]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 ALK 融合基因的發生率為 7.0%[22]。
RET 和 ROS1 融合基因是非吸煙人群肺癌中另 2 個重要的驅動基因變異。與 ALK 融合基因相似，它們主要存在于非吸煙者和肺腺癌中，且傾向于出現在較年輕患者中[33-35]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 RET 和 ROS1 融合基因的發生率分別為 2.5%、1.2%[22]。
5 治療與預后
非吸煙人群肺癌的治療應采取多學科綜合治療與個體化治療相結合的原則，根據患者的機體狀況、腫瘤的組織病理學類型和分子分型及腫瘤的分期合理選擇手術、分子靶向治療、化學治療和放射治療等手段[36]。由于非吸煙人群肺癌攜帶可靶向治療基因變異的概率較大，對于無法進行根治性手術治療的非吸煙肺癌患者，推薦進行驅動基因變異的檢測，使這部分患者受益于個體化分子靶向治療。
關于非吸煙人群肺癌的預后，目前研究尚未統一結論。一項單中心病例對照研究中，Subramanian 等[37]發現非吸煙肺癌患者與吸煙肺癌患者的 5 年生存率差異無統計學意義（27.2% vs. 31.3%，P=0.73）。而另一項大型回顧性研究中，Kawaguchi 等[38]納入了 15 185 例日本患者和 13 332 例高加索人群患者，發現日本人群中非吸煙者的預后生存優勢顯著（P<0.000 1），在高加索人群中非吸煙者同樣存在較好預后生存的趨勢（P=0.128 2）。
6 結語
非吸煙人群肺癌的發生率逐年上升，而我們已經認識到它是一種獨立的疾病。非吸煙人群肺癌不僅擁有獨特的臨床病理特征，其分子基因特征與吸煙人群肺癌也截然不同。更為重要的是，非吸煙人群肺癌攜帶可靶向治療基因變異的概率較大，給這部分患者的治療提供了更多的選擇。總之，非吸煙人群肺癌是一個重要的公共衛生問題。今后，除了需要臨床工作者加強對這一部分患者的重視，也需要科學研究者對其發病機制進行更為深入的基礎研究。
肺癌是目前全世界范圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康和生命[1-2]。雖然許多研究表明，吸煙是導致肺癌的最主要原因，但仍有部分肺癌患者一生吸煙的數量未超過 100 支。流行病學資料顯示，在歐美地區，10%～20% 的肺癌患者為非吸煙者[3]；而在亞洲地區，40%～50% 的肺癌來自非吸煙人群[4-5]。更值得注意的是，近 30 年來非吸煙人群肺癌的發生率逐年上升[3, 6]。此外，非吸煙人群肺癌起病隱匿、缺乏臨床特異性，使得這部分患者往往在確診時已處于晚期階段，錯失了最佳治療時機[6-7]。如果將非吸煙肺癌看作一種獨立的疾病，它將排在世界癌癥死亡的第 7 位[8]。因此，我們應重視非吸煙人群肺癌的分子機制及臨床研究。
1 危險因素
眾多研究者對非吸煙人群發生肺癌的病因進行了大量的研究，但至今尚未完全明確。目前，已經發現的非吸煙人群肺癌的危險因素包括：被動吸煙（“二手煙”）、室內空氣污染、遺傳易感性、既往肺部疾病、職業暴露及女性激素等[7]。從源頭上找到危險因素，有助于正確預防、從而減少肺癌的發病。
對遺傳易感性的研究發現，有肺癌家族史者患肺癌的風險是無家族史者的 3.2 倍[9]。來自中國的一項家族性肺癌研究發現，PROM1（p.S281R）和 CRTC2（p.R379C）這 2 個基因突變與散發性非小細胞肺癌的發病可能相關，且該基因突變未在健康對照人群中發現[10]。另一項針對亞洲非吸煙女性肺癌患者的全基因組關聯研究發現了 3 個新的遺傳易感性位點——10q25.2、6q22.2 及 6p21.32，它們可能是該特殊群體特有的遺傳易感因素[11]。
2 臨床病理特征
國內外已有多項研究表明，非吸煙人群肺癌有著自己獨特的臨床病理特征。相對于吸煙人群肺癌，非吸煙人群肺癌中女性居多，病理類型以腺癌為主，分期以晚期多見[12-13]。Kang 等[6]對比了 1 029 例非吸煙者肺癌和 3 624 例吸煙者肺癌的臨床病理特征，發現非吸煙者肺癌中女性占比更大（68.2% vs. 4.0%，P<0.001），腺癌更多（69.9%vs. 31.3%，P<0.001），Ⅳ 期患者較多（58.5%vs. 45.2%，P<0.001）。另有研究指出，非吸煙人群肺癌的發病年齡較早。一項針對高加索人群的流行病學研究顯示，非吸煙人群肺癌中 50 歲以下患者的占比明顯高于 70 歲以上患者（23.9%vs. 17.6%，P<0.001）[14]。國內李鐳等[15]對 335 例 40 歲以下低齡肺癌患者的臨床病理特征進行了分析，發現大多數（74%）為無吸煙史者，80% 屬于 Ⅲ 期或 Ⅳ 期。
3 分子基因特征
高通量測序技術在肺癌中的廣泛應用使我們認識到從分子機制層面來講，非吸煙人群肺癌和吸煙人群肺癌是 2 種不同的疾病，二者有著截然不同的分子基因特征[16]。首先，非吸煙人群肺癌的突變負荷明顯低于吸煙人群肺癌。來自我國的數據顯示，非吸煙人群肺癌的平均體細胞突變負荷為 7.0/Mb，而吸煙人群肺癌高達 14.2/Mb[17]。來自高加索人群的數據顯示，非吸煙人群肺癌和吸煙人群肺癌的平均體細胞突變負荷分別為 1.7/Mb 和 9.8/Mb[18]。其次，二者的單核苷酸堿基替換模式也不同。C→A 堿基替換是與煙草暴露相關的特點，主要見于吸煙肺腺癌患者，而非不吸煙腺癌患者[19]。來自癌癥基因圖譜計劃的數據顯示，吸煙肺腺癌患者以 C→A 堿基替換為主，而非吸煙肺腺癌患者則以 C→T 為主[18]。此外，非吸煙人群肺癌大部分由 EGFR、ALK 等單個驅動基因變異引起；而吸煙人群肺癌往往擁有廣泛的遺傳變異和表觀遺傳異常，包括基因突變、DNA 甲基化及組蛋白修飾異常等[20]。
4 驅動基因譜
非吸煙者肺癌和吸煙者肺癌的驅動基因譜有很大差異。在非吸煙者肺腺癌中，絕大多數為 EGFR 突變和 ALK 重排，還包括 RET 重排、ROS1 重排、HER2 突變和擴增等；吸煙者肺腺癌中，主要包括 EGFR 突變和 KRAS 突變等。非吸煙者肺鱗癌中，僅僅 10.6% 的患者檢出已知的驅動基因變異（EGFR、PIK3CA）；吸煙者肺鱗癌中，主要包括 FGFR、PIK3CA 和 PTEN 等[21-22]。
EGFR 外顯子 19 缺失和外顯子 21 L858R 突變是最常見的 EGFR 激活突變，與對 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的敏感性有關[23]。許多回顧性研究表明，EGFR 突變在亞洲人群、女性、非吸煙者和肺腺癌中更常見[24-26]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 EGFR 突變發生率高達 71.6%，非吸煙肺鱗癌患者中為 8.0%[22]。然而，Pan 等[27]研究了 310 例肺鱗癌組織樣本中 EGFR 的突變情況，發現 215 例純肺鱗癌組織樣本中，僅 1 例檢測出 EGFR 突變；95 例含有少量腺體成分的肺鱗癌組織樣本中，有 11 例（11.6%）攜帶 EGFR 突變。Rekhtman 等[28]得出了相似的結果。因此，肺腺癌才是主要推薦 EGFR 突變檢測的病理類型。
EML4-ALK 是最常見的 ALK 融合基因，是由位于人類 2 號染色體的 p21 基因片段 EML4 和 p23 基因片段 ALK 倒位融合所產生，與對 ALK 酪氨酸激酶抑制劑的敏感性有關[23]。攜帶 EML4-ALK 的肺癌患者常見于非吸煙者，病理類型主要為腺癌[25, 29]。此外，最近的一些研究表明，ALK 融合基因傾向于發生在較年輕患者[30-32]。來自中國的一項研究中，ALK 融合基因的發生率在年齡<50.5 歲患者中最高，為 18.5%（66/356）[30]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 ALK 融合基因的發生率為 7.0%[22]。
RET 和 ROS1 融合基因是非吸煙人群肺癌中另 2 個重要的驅動基因變異。與 ALK 融合基因相似，它們主要存在于非吸煙者和肺腺癌中，且傾向于出現在較年輕患者中[33-35]。對中國人群研究的匯總分析發現，非吸煙肺腺癌患者中 RET 和 ROS1 融合基因的發生率分別為 2.5%、1.2%[22]。
5 治療與預后
非吸煙人群肺癌的治療應采取多學科綜合治療與個體化治療相結合的原則，根據患者的機體狀況、腫瘤的組織病理學類型和分子分型及腫瘤的分期合理選擇手術、分子靶向治療、化學治療和放射治療等手段[36]。由于非吸煙人群肺癌攜帶可靶向治療基因變異的概率較大，對于無法進行根治性手術治療的非吸煙肺癌患者，推薦進行驅動基因變異的檢測，使這部分患者受益于個體化分子靶向治療。
關于非吸煙人群肺癌的預后，目前研究尚未統一結論。一項單中心病例對照研究中，Subramanian 等[37]發現非吸煙肺癌患者與吸煙肺癌患者的 5 年生存率差異無統計學意義（27.2% vs. 31.3%，P=0.73）。而另一項大型回顧性研究中，Kawaguchi 等[38]納入了 15 185 例日本患者和 13 332 例高加索人群患者，發現日本人群中非吸煙者的預后生存優勢顯著（P<0.000 1），在高加索人群中非吸煙者同樣存在較好預后生存的趨勢（P=0.128 2）。
6 結語
非吸煙人群肺癌的發生率逐年上升，而我們已經認識到它是一種獨立的疾病。非吸煙人群肺癌不僅擁有獨特的臨床病理特征，其分子基因特征與吸煙人群肺癌也截然不同。更為重要的是，非吸煙人群肺癌攜帶可靶向治療基因變異的概率較大，給這部分患者的治療提供了更多的選擇。總之，非吸煙人群肺癌是一個重要的公共衛生問題。今后，除了需要臨床工作者加強對這一部分患者的重視，也需要科學研究者對其發病機制進行更為深入的基礎研究。