在日本的重癥監護病房中，連續性血液凈化療法最常用的抗凝劑是甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate，NM），比例達到了 85%。其最大的特點是即使對具有高出血風險的患者群進行治療也不會使濾器壽命縮短，可以安全使用。但是，也有報告稱 NM 出現過不少嚴重的過敏反應，一般認為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）開始后的過敏癥狀是 NM 過敏癥。另外，由于藥劑的價格昂貴，因此建議僅在出現嚴重出血性并發癥風險的病例中使用。因為已臨床使用近 30 年，所以 NM 在日本 CRRT 抗凝中獲得很高的信賴。但是，在國際上，對有嚴重出血性并發癥風險的病例，一般推薦使用局部枸櫞酸抗凝。為證明 NM 抗凝的確實有效性，有必要進行與局部枸櫞酸抗凝的隨機對照試驗。
引用本文： 北村伸哉. 甲磺酸萘莫司他在連續性腎臟替代治療中的抗凝應用. 華西醫學, 2018, 33(7): 801-805. doi: 10.7507/1002-0179.201806036 復制
在日本的重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中，連續性血液凈化療法最常用的抗凝劑是甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate，NM），其比例達到了 85%[1]，上世紀 90 年代上半期已在 ICU 廣泛使用。從這 25 年對其效果進行的學術討論中發現，從日本到歐美幾乎沒有發現新的研究，那么一直使用的 NM 確實是良藥嗎？本概論從 NM 開發的歷史、眾多的經驗和不多的證據中對其優點和缺點以及今后的展望進行考察。
1 敗血癥和連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）
30 年前，筆者作為醫師進入日本千葉大學醫學部附屬醫院急救部·重癥監護部后，治療敗血癥成為最大的課題。這種存活率極低的病癥，即使今天也還在通過各種各樣的方法對其進行研究，但當時的關注焦點在于對急性腎功能衰竭合并敗血癥性多器官功能衰竭的管理[2]。治療這些癥狀所使用的抗菌藥物、兒茶酚胺類藥物、補充足夠營養的中心靜脈營養制劑、血液制劑、蛋白制劑等需要大量輸液，對于急性腎功能衰竭合并敗血癥患者，僅依靠自己的腎功能很難維持輸液量，排出代謝產物。雖然間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）已廣泛使用，但由于 IHD 時循環血漿量及體液成分發生急劇變化，大多數敗血癥性休克患者無法耐受，因此有必要進行持續緩慢的體液管理[3-4]，于是開始導入 CRRT。當初以連續性血液濾過對水分進行管理，后來通過 IHD 清除溶質的方法和連續性血液透析濾過相結合的方法可以緩慢又嚴格地對體液、電解質和酸堿平衡進行管理，因此無需考慮輸液量就可提供必要的藥物和足夠的營養。與敗血癥的癥狀和重癥疾病相關的各種炎性介質是否也可通過 CRRT 清除[5]暫且不在這里討論，CRRT 對于合并急性腎損傷的敗血癥患者的干預，可大幅提高其生存率，但是由抗凝劑所致的出血性并發癥則是 CRRT 治療過程中不得不重視的問題。
2 CRRT 和出血性并發癥
基于上述原因，在血流動力學不穩定的重癥疾病的治療領域中，經常使用 CRRT 進行腎功能衰竭的管理，在合并休克的重癥敗血癥/敗血癥性腎衰竭的情況下，從“間歇性”到“連續性”的腎臟替代治療模式的轉換也是必然的。但是，由于長時間使用抗凝劑，對合并有凝血功能異常的患者，極易由于抗凝劑過量導致出血性并發癥的發生。日本千葉大學從 1986 年起將連續性血液濾過應用于臨床[2]，抗凝劑以普通肝素（unfractionated heparin，UFH）為主。但患者的出血性并發癥發生率達到了 67%[6]，其原本作為新一代醫療設備備受期待，卻在護士之間被悄悄稱作“魔鬼設備”。UFH 也比 NM 歷史悠久，van de Wetering 等[7]的報告也指出，對有出血風險的敗血癥、外科術后的重癥患者使用 UFH 進行血液凈化療法時，引發了 62% 的出血性并發癥。為了避免出血性并發癥，重癥監護領域中 CRRT 治療用的新型抗凝劑的開發成為重要課題。
3 NM 的開發
NM 最初并不是作為抗凝劑發售的藥物，而是作為胰腺炎治療藥物使用的。重癥急性胰腺炎雖為良性疾病，但其病死率較高，其發病機制現在也仍未被完全闡明。上世紀 80 年代，由于胰腺炎的發病機制被認為是在胰腺細胞內以胰蛋白酶原的活化為開端的胰酶的活化及向體循環的泄漏所引起的，因此針對胰蛋白酶、磷脂酶 A2、彈性蛋白酶等源自胰腺的蛋白水解酶有較強抑制作用的蛋白水解酶抑制劑被相繼開發出來[8]。其中 NM 是由同一研究者開發上市的甲磺酸加貝酯（gabexate mesilate，GM）的改良型，作為對蛋白水解酶具有廣泛治療效果的胰腺炎治療藥而受到矚目。同時，這些蛋白水解酶抑制劑從開發階段就已被認定對凝血酶、溶血酶等凝血相關物質也有抑制作用，作為彌散性血管內凝血的治療藥物和體外循環的抗凝劑也受到關注。雖然 GM 的半衰期極短，作為抗凝劑大量使用時，其代謝產物積累問題也隨之而來，因此無法作為抗凝劑長期使用。另一方面，與 GM 相比，NM 具有 100 倍的抗凝血活性，兼有適度的半衰期且抗纖溶活性強，其作為出血性并發癥較少的抗凝劑于 1989 年在日本發售。
4 作為抗凝劑的 NM
NM 是相對分子質量為 539 的絲氨酸蛋白酶抑制劑。其不僅不依賴于抗凝血酶，而且對凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa 以及激肽釋放酶、溶血酶均有抑制作用，也可抑制補體和血小板的活化。血液中的 NM 主要由肝臟的羧酸酯酶快速分解，此外也通過透析/濾過被清除，血中半衰期僅有 8 min，因此，最適合作為僅在體外循環回路內發揮抗凝作用的抗凝劑。對于有出血傾向的重癥患者和術后患者，首選抗凝劑為 NM，出血性并發癥的發生率從使用 UFH 的 64% 顯著降至 4%[6]。
NM 在日本被廣泛使用，到了 2007 年，Kitawaki 等[9]對其過多使用提出質疑，報告提出在進行 CRRT 時，以 NM 為核心使用的前期和以低用量 UFH 為首選使用的后期進行回顧比較，由于在各個時期的出血性并發癥沒有什么差別，因此建議減少使用價格昂貴的 NM 作為抗凝劑，也可降低成本。但是，血液濾過器壽命和停機百分比（24 h 內沒有進行 CRRT 治療時間的占比）是在以 NM 為核心的前期表現更佳。
海外唯一銷售 NM 的韓國發表了若干顯示其有用性的論文。Choi 等[10]以伴有高出血風險的急性腎損傷患者（超過半數為敗血癥）為研究對象進行隨機對照試驗，對使用 NM 為抗凝劑的組（NM：從 20 mg/h 開始，根據醫生判斷調整劑量為 10～30 mg/h）和不使用抗凝劑組之間血液濾過器壽命和出血性并發癥進行了比較。結果與不使用抗凝劑組相比，NM 使用組的血液濾過器平均壽命更長（NM：31.7 h vs. 不使用抗凝劑組：19.5 h，P=0.035），而消化道出血的發病率數據差異無統計學意義（NM：6.5% vs. 無抗凝劑：0%）。
Hwang 等[11]以進行過 CRRT 治療的 ICU 患者為對象，對 NM（平均劑量為 16.5 mg/h）和 UFH（平均劑量為 307.9 U/h）使用的血液濾過器壽命和安全性進行比較，結果顯示，與 UFH 相比，NM 血液濾過器壽命明顯更長（NM：24.3 h vs. UFH：17.5 h，P<0.01）；出血性并發癥發生率 UFH 為 0.9%，NM 為 2.0%，沒有明顯差異。
Makino 等[12]對 ICU 中有必要進行 CRRT 治療的患者進行觀察，對使用 NM 的 30 例和使用 UFH 的 15 例患者的血液濾過器壽命和出血性并發癥發生率進行了比較。納入對象中約半數是心臟外科術后患者（NM：53.3%，UFH：53.3%），平均劑量 NM 為 20（19.4～23.2）mg/h，UFH 為 450（333～515） U/h。結果顯示，血液濾過器的平均壽命沒有明顯差別（NM：25.5 h vs. UFH：30.5 h），而使用 NM 的出血性并發癥明顯減少（NM：3.3% vs. UFH：27%；比值比為 0.09，P=0.04）。
綜上所述，即使在具有高出血風險的患者群體中，NM 也可安全使用，但是使用 UFH，出血性并發癥的發生率會增高，為避免這種情況而降低使用量，則會導致血液濾過器壽命變短。去年，在筆者醫院 ICU 進行了 71 例 CRRT 治療，時間共計 605 d，其模式均為連續性血液透析濾過。其中 45 例使用了 NM，包括敗血癥 17 例，彌漫性腹膜炎 8 例，重癥急性胰腺炎 4 例，共計占 64%，心臟血管外科術后 8 例；NM 平均劑量為 27 mg/h，動脈血的活化凝血時間（activated clotting time，ACT）被控制為平均 151 s，血液濾過器壽命平均為 41 h。另一方面，使用 UFH 的心肌梗死為 16 例，占 62%，幾乎都與體外膜肺氧合技術聯合使用；UFH 平均劑量為 635 U/h，血液濾過器壽命為平均 40 h，與 NM 無明顯差別，但是出血性并發癥發生率為 23.1%，與 NM 的 4.4% 相比明顯增多（P=0.017）。
上述研究結果與 25 年前日本千葉大學提出的結論[6]相同，即使現在的試驗中，NM 的可用性也沒有改變。那么 NM 沒有缺點嗎？
5 NM 使用時的問題
NM 的常見副作用為高鉀血癥。但是，在進行 CRRT 治療期間，通過對溶質的精確控制可使其基本不會出現。另一方面，也有報告提出 NM 導致嚴重過敏反應[13-17]。在 NM 發售不久做的上市后調查顯示，血液體外循環的過敏癥約 0.93% 被認定與 NM 相關，過敏性休克及過敏反應癥狀的發生率分別為 0.1% 及 0.03%。此外，從 1998 年到 2005 年的 8 年間，在醫藥品醫療器械綜合機構報告中公布的 NM 不良反應有 1 075 例，其中過敏性休克及過敏反應癥狀為 437 例，皮疹為 63 例，發熱為 30 例，約半數的不良反應疑似為藥物過敏的癥狀。在日本厚生勞動省公布的不良反應——過敏性休克、過敏性休克樣反應中，NM 僅次于造影劑位居第二[15]。幸運的是，在我們中心還沒有發生過因 NM 引起的過敏癥。NM 在首次使用時盡管無癥狀，再次使用后不久會突然出現過敏癥狀，大多數病例在停止使用后癥狀消失。也有報告稱 NM 會導致心臟驟停[17]，在使用 NM 的 CRRT 治療開始后，如果判定為血壓下降、呼吸困難、有瘙癢感等過敏癥的癥狀的話，必須立即停止使用 NM，對過敏癥進行一般性處置。既往使用過 NM 和 NM 特殊的免疫球蛋白 E 抗體檢查成為診斷參考依據。
NM 價格昂貴。在 1989 年的時候，原研藥的價格為 2 445 日元/50 mg，如果平均使用量為 20～40 mg/h、24 h 使用的費用為 25 000～49 000 日元。另一方面，UFH 的價格僅為 150 日元/5 000 U，一天使用量的費用為 500～1 000 日元。Kitawaki 等[9]也提到了價格方面的問題，與 UFH 相比，NM 會產生每天 5 萬日元的差距。但是為了削減費用而使用低用量 UFH，又會導致血液濾過器的更換增多，進而導致患者和醫護人員的負擔以及血液濾過器、管路的材料費等增加。
2001 年 7 月，NM 專利到期，仿制藥的大量銷售使 NM 藥價下降了 1/4 以上，但其依然價格昂貴。因此有必要進行區分使用，對出血性并發癥的低風險群體使用 UFH，僅對擔心出現出血性并發癥風險的病例使用 NM。此外，由于 NM 帶正電荷，會被帶有負電荷的膜吸附，例如，由于帶有負電荷的 AN69ST 膜的血液凈化裝置有高吸附的特性，因此在 NM 的使用量和使用方法上需注意[18-19]。
6 NM 的適用范圍和臨床實踐
如前所述，由于 NM 價格昂貴，因此其適用范圍應有所限制。但是，對于急救、重癥監護領域的外科術后患者，外傷、腦出血、蛛網膜下腔出血等有出血風險的患者，敗血癥、重癥急性胰腺炎、肝功能衰竭等凝血功能異常疾病患者，NM 幾乎都適用。相反，對于心肌梗死和心功能衰竭等出血風險較小的疾病或是必須進行全身系統性抗凝的患者，應使用 UFH。
NM 的劑型是粉末，溶解后通過注射器持續注入。在使用生理鹽水或 5% 葡萄糖溶液作為溶解液時，在血液管路和抗凝劑管路的交匯處易形成結晶，造成堵塞。因此，本中心使用蒸餾水 20 mL 溶解 200 mg NM。
很多中心監測 ACT 調整劑量，但由于 NM 被高嶺土吸附，作為活性劑必須通過使用測試導管來測定，至今為止顯示關于 ACT 的明確測定方法和管理標準的報告不多。本中心也監測了 ACT，接受 CRRT 治療患者的動脈端管路上有留置口，因為擔心在濾器的后端（靜脈端）采血有氣泡混入的危險性，所以從動脈端管路采集動脈血進行測定。根據 Iwama 等[20]在體外的研究，ACT 在 NM 血濃度到 270 ng/mL（5×10–6 mol/L）逐漸增加（120～221 s），超過該值則急劇延長，例如 540 ng/mL（1×10–5 mol/L）為 300 s，810 ng/mL（5×10–5 mol/L）為 665 s。在體內的研究，注入的 NM 通過濾器后顯示血濃度為 3 000～4 000 ng/mL，在體內代謝，由于血濃度降低到 300 ng/mL 左右[6, 21]，只要監測動脈血的 ACT，CRRT 完全可以安全進行。只要 CRRT 開始前的 ACT 沒有顯示異常延長，在血液泵開始運轉時將 20 mg 的 NM 快推到血液濾過器之前的管路內，以 20 mg/h 開始持續注入，一日測定 ACT 3 次，延長到 150 s 左右，調節注入量。另一方面，Inoue 等[22]在濾器前后分別測定 ACT，得到濾器后端（靜脈端）最佳 ACT 值。他們從治療記錄中觀察分析靜脈端 ACT 值和靜脈壺內的血凝塊的關系，發現 ACT 179 s 以下與 180 s 以上相比，凝血風險高 2.72 倍，超過 225 s，69% 的病例在濾器前（動脈端＝體內=全身血液）的 ACT 值延長了 10 s 以上。Miyatake 等[23]發現在 CRRT 治療時 NM 以 20 mg/h 的持續注入，調整劑量使動脈端的 ACT 變為 150 s，其結果是，動脈端的 ACT 和出血性并發癥并無相關性，而靜脈端 ACT 的延長導致出血性并發癥增加，報告顯示 262 s 以上為危險值。血液凈化手冊改訂第 3 版（日本血液凈化學會編）也參考此結果，將靜脈端 ACT 值設定為 180～250 s，根據凝血、出血性并發癥的程度調整劑量，但 NM 使用時的最佳監測方法還未確定，這也是今后的研究課題。
7 展望
雖然 NM 的開發已將近 30 年，但其依然有效。然而，在 2012 年改善全球腎臟病預后組織指定的急性腎損傷指南[24]中，對于具有高出血風險的患者的 CRRT 治療，推薦使用枸櫞酸作為抗凝劑。近年來，在歐美，即使在出血風險很低的治療中，與 UFH 相比，濾器壽命和安全性都表現出色的枸櫞酸被推薦為首選[25-26]。然而，歐美地區對 NM 的抗凝效果并不熟悉。另一方面，在日本盡管 NM 已使用近 30 年，卻幾乎沒有枸櫞酸的使用經驗。從不多的經驗來看，雖然枸櫞酸抗凝的效果已被認識到，但由于代謝性并發癥而無法長期使用[27]。若要證實 NM 是否是超越枸櫞酸的抗凝劑，則有必要進行與枸櫞酸的隨機對照試驗。
在日本的重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中，連續性血液凈化療法最常用的抗凝劑是甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate，NM），其比例達到了 85%[1]，上世紀 90 年代上半期已在 ICU 廣泛使用。從這 25 年對其效果進行的學術討論中發現，從日本到歐美幾乎沒有發現新的研究，那么一直使用的 NM 確實是良藥嗎？本概論從 NM 開發的歷史、眾多的經驗和不多的證據中對其優點和缺點以及今后的展望進行考察。
1 敗血癥和連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）
30 年前，筆者作為醫師進入日本千葉大學醫學部附屬醫院急救部·重癥監護部后，治療敗血癥成為最大的課題。這種存活率極低的病癥，即使今天也還在通過各種各樣的方法對其進行研究，但當時的關注焦點在于對急性腎功能衰竭合并敗血癥性多器官功能衰竭的管理[2]。治療這些癥狀所使用的抗菌藥物、兒茶酚胺類藥物、補充足夠營養的中心靜脈營養制劑、血液制劑、蛋白制劑等需要大量輸液，對于急性腎功能衰竭合并敗血癥患者，僅依靠自己的腎功能很難維持輸液量，排出代謝產物。雖然間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）已廣泛使用，但由于 IHD 時循環血漿量及體液成分發生急劇變化，大多數敗血癥性休克患者無法耐受，因此有必要進行持續緩慢的體液管理[3-4]，于是開始導入 CRRT。當初以連續性血液濾過對水分進行管理，后來通過 IHD 清除溶質的方法和連續性血液透析濾過相結合的方法可以緩慢又嚴格地對體液、電解質和酸堿平衡進行管理，因此無需考慮輸液量就可提供必要的藥物和足夠的營養。與敗血癥的癥狀和重癥疾病相關的各種炎性介質是否也可通過 CRRT 清除[5]暫且不在這里討論，CRRT 對于合并急性腎損傷的敗血癥患者的干預，可大幅提高其生存率，但是由抗凝劑所致的出血性并發癥則是 CRRT 治療過程中不得不重視的問題。
2 CRRT 和出血性并發癥
基于上述原因，在血流動力學不穩定的重癥疾病的治療領域中，經常使用 CRRT 進行腎功能衰竭的管理，在合并休克的重癥敗血癥/敗血癥性腎衰竭的情況下，從“間歇性”到“連續性”的腎臟替代治療模式的轉換也是必然的。但是，由于長時間使用抗凝劑，對合并有凝血功能異常的患者，極易由于抗凝劑過量導致出血性并發癥的發生。日本千葉大學從 1986 年起將連續性血液濾過應用于臨床[2]，抗凝劑以普通肝素（unfractionated heparin，UFH）為主。但患者的出血性并發癥發生率達到了 67%[6]，其原本作為新一代醫療設備備受期待，卻在護士之間被悄悄稱作“魔鬼設備”。UFH 也比 NM 歷史悠久，van de Wetering 等[7]的報告也指出，對有出血風險的敗血癥、外科術后的重癥患者使用 UFH 進行血液凈化療法時，引發了 62% 的出血性并發癥。為了避免出血性并發癥，重癥監護領域中 CRRT 治療用的新型抗凝劑的開發成為重要課題。
3 NM 的開發
NM 最初并不是作為抗凝劑發售的藥物，而是作為胰腺炎治療藥物使用的。重癥急性胰腺炎雖為良性疾病，但其病死率較高，其發病機制現在也仍未被完全闡明。上世紀 80 年代，由于胰腺炎的發病機制被認為是在胰腺細胞內以胰蛋白酶原的活化為開端的胰酶的活化及向體循環的泄漏所引起的，因此針對胰蛋白酶、磷脂酶 A2、彈性蛋白酶等源自胰腺的蛋白水解酶有較強抑制作用的蛋白水解酶抑制劑被相繼開發出來[8]。其中 NM 是由同一研究者開發上市的甲磺酸加貝酯（gabexate mesilate，GM）的改良型，作為對蛋白水解酶具有廣泛治療效果的胰腺炎治療藥而受到矚目。同時，這些蛋白水解酶抑制劑從開發階段就已被認定對凝血酶、溶血酶等凝血相關物質也有抑制作用，作為彌散性血管內凝血的治療藥物和體外循環的抗凝劑也受到關注。雖然 GM 的半衰期極短，作為抗凝劑大量使用時，其代謝產物積累問題也隨之而來，因此無法作為抗凝劑長期使用。另一方面，與 GM 相比，NM 具有 100 倍的抗凝血活性，兼有適度的半衰期且抗纖溶活性強，其作為出血性并發癥較少的抗凝劑于 1989 年在日本發售。
4 作為抗凝劑的 NM
NM 是相對分子質量為 539 的絲氨酸蛋白酶抑制劑。其不僅不依賴于抗凝血酶，而且對凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa 以及激肽釋放酶、溶血酶均有抑制作用，也可抑制補體和血小板的活化。血液中的 NM 主要由肝臟的羧酸酯酶快速分解，此外也通過透析/濾過被清除，血中半衰期僅有 8 min，因此，最適合作為僅在體外循環回路內發揮抗凝作用的抗凝劑。對于有出血傾向的重癥患者和術后患者，首選抗凝劑為 NM，出血性并發癥的發生率從使用 UFH 的 64% 顯著降至 4%[6]。
NM 在日本被廣泛使用，到了 2007 年，Kitawaki 等[9]對其過多使用提出質疑，報告提出在進行 CRRT 時，以 NM 為核心使用的前期和以低用量 UFH 為首選使用的后期進行回顧比較，由于在各個時期的出血性并發癥沒有什么差別，因此建議減少使用價格昂貴的 NM 作為抗凝劑，也可降低成本。但是，血液濾過器壽命和停機百分比（24 h 內沒有進行 CRRT 治療時間的占比）是在以 NM 為核心的前期表現更佳。
海外唯一銷售 NM 的韓國發表了若干顯示其有用性的論文。Choi 等[10]以伴有高出血風險的急性腎損傷患者（超過半數為敗血癥）為研究對象進行隨機對照試驗，對使用 NM 為抗凝劑的組（NM：從 20 mg/h 開始，根據醫生判斷調整劑量為 10～30 mg/h）和不使用抗凝劑組之間血液濾過器壽命和出血性并發癥進行了比較。結果與不使用抗凝劑組相比，NM 使用組的血液濾過器平均壽命更長（NM：31.7 h vs. 不使用抗凝劑組：19.5 h，P=0.035），而消化道出血的發病率數據差異無統計學意義（NM：6.5% vs. 無抗凝劑：0%）。
Hwang 等[11]以進行過 CRRT 治療的 ICU 患者為對象，對 NM（平均劑量為 16.5 mg/h）和 UFH（平均劑量為 307.9 U/h）使用的血液濾過器壽命和安全性進行比較，結果顯示，與 UFH 相比，NM 血液濾過器壽命明顯更長（NM：24.3 h vs. UFH：17.5 h，P<0.01）；出血性并發癥發生率 UFH 為 0.9%，NM 為 2.0%，沒有明顯差異。
Makino 等[12]對 ICU 中有必要進行 CRRT 治療的患者進行觀察，對使用 NM 的 30 例和使用 UFH 的 15 例患者的血液濾過器壽命和出血性并發癥發生率進行了比較。納入對象中約半數是心臟外科術后患者（NM：53.3%，UFH：53.3%），平均劑量 NM 為 20（19.4～23.2）mg/h，UFH 為 450（333～515） U/h。結果顯示，血液濾過器的平均壽命沒有明顯差別（NM：25.5 h vs. UFH：30.5 h），而使用 NM 的出血性并發癥明顯減少（NM：3.3% vs. UFH：27%；比值比為 0.09，P=0.04）。
綜上所述，即使在具有高出血風險的患者群體中，NM 也可安全使用，但是使用 UFH，出血性并發癥的發生率會增高，為避免這種情況而降低使用量，則會導致血液濾過器壽命變短。去年，在筆者醫院 ICU 進行了 71 例 CRRT 治療，時間共計 605 d，其模式均為連續性血液透析濾過。其中 45 例使用了 NM，包括敗血癥 17 例，彌漫性腹膜炎 8 例，重癥急性胰腺炎 4 例，共計占 64%，心臟血管外科術后 8 例；NM 平均劑量為 27 mg/h，動脈血的活化凝血時間（activated clotting time，ACT）被控制為平均 151 s，血液濾過器壽命平均為 41 h。另一方面，使用 UFH 的心肌梗死為 16 例，占 62%，幾乎都與體外膜肺氧合技術聯合使用；UFH 平均劑量為 635 U/h，血液濾過器壽命為平均 40 h，與 NM 無明顯差別，但是出血性并發癥發生率為 23.1%，與 NM 的 4.4% 相比明顯增多（P=0.017）。
上述研究結果與 25 年前日本千葉大學提出的結論[6]相同，即使現在的試驗中，NM 的可用性也沒有改變。那么 NM 沒有缺點嗎？
5 NM 使用時的問題
NM 的常見副作用為高鉀血癥。但是，在進行 CRRT 治療期間，通過對溶質的精確控制可使其基本不會出現。另一方面，也有報告提出 NM 導致嚴重過敏反應[13-17]。在 NM 發售不久做的上市后調查顯示，血液體外循環的過敏癥約 0.93% 被認定與 NM 相關，過敏性休克及過敏反應癥狀的發生率分別為 0.1% 及 0.03%。此外，從 1998 年到 2005 年的 8 年間，在醫藥品醫療器械綜合機構報告中公布的 NM 不良反應有 1 075 例，其中過敏性休克及過敏反應癥狀為 437 例，皮疹為 63 例，發熱為 30 例，約半數的不良反應疑似為藥物過敏的癥狀。在日本厚生勞動省公布的不良反應——過敏性休克、過敏性休克樣反應中，NM 僅次于造影劑位居第二[15]。幸運的是，在我們中心還沒有發生過因 NM 引起的過敏癥。NM 在首次使用時盡管無癥狀，再次使用后不久會突然出現過敏癥狀，大多數病例在停止使用后癥狀消失。也有報告稱 NM 會導致心臟驟停[17]，在使用 NM 的 CRRT 治療開始后，如果判定為血壓下降、呼吸困難、有瘙癢感等過敏癥的癥狀的話，必須立即停止使用 NM，對過敏癥進行一般性處置。既往使用過 NM 和 NM 特殊的免疫球蛋白 E 抗體檢查成為診斷參考依據。
NM 價格昂貴。在 1989 年的時候，原研藥的價格為 2 445 日元/50 mg，如果平均使用量為 20～40 mg/h、24 h 使用的費用為 25 000～49 000 日元。另一方面，UFH 的價格僅為 150 日元/5 000 U，一天使用量的費用為 500～1 000 日元。Kitawaki 等[9]也提到了價格方面的問題，與 UFH 相比，NM 會產生每天 5 萬日元的差距。但是為了削減費用而使用低用量 UFH，又會導致血液濾過器的更換增多，進而導致患者和醫護人員的負擔以及血液濾過器、管路的材料費等增加。
2001 年 7 月，NM 專利到期，仿制藥的大量銷售使 NM 藥價下降了 1/4 以上，但其依然價格昂貴。因此有必要進行區分使用，對出血性并發癥的低風險群體使用 UFH，僅對擔心出現出血性并發癥風險的病例使用 NM。此外，由于 NM 帶正電荷，會被帶有負電荷的膜吸附，例如，由于帶有負電荷的 AN69ST 膜的血液凈化裝置有高吸附的特性，因此在 NM 的使用量和使用方法上需注意[18-19]。
6 NM 的適用范圍和臨床實踐
如前所述，由于 NM 價格昂貴，因此其適用范圍應有所限制。但是，對于急救、重癥監護領域的外科術后患者，外傷、腦出血、蛛網膜下腔出血等有出血風險的患者，敗血癥、重癥急性胰腺炎、肝功能衰竭等凝血功能異常疾病患者，NM 幾乎都適用。相反，對于心肌梗死和心功能衰竭等出血風險較小的疾病或是必須進行全身系統性抗凝的患者，應使用 UFH。
NM 的劑型是粉末，溶解后通過注射器持續注入。在使用生理鹽水或 5% 葡萄糖溶液作為溶解液時，在血液管路和抗凝劑管路的交匯處易形成結晶，造成堵塞。因此，本中心使用蒸餾水 20 mL 溶解 200 mg NM。
很多中心監測 ACT 調整劑量，但由于 NM 被高嶺土吸附，作為活性劑必須通過使用測試導管來測定，至今為止顯示關于 ACT 的明確測定方法和管理標準的報告不多。本中心也監測了 ACT，接受 CRRT 治療患者的動脈端管路上有留置口，因為擔心在濾器的后端（靜脈端）采血有氣泡混入的危險性，所以從動脈端管路采集動脈血進行測定。根據 Iwama 等[20]在體外的研究，ACT 在 NM 血濃度到 270 ng/mL（5×10–6 mol/L）逐漸增加（120～221 s），超過該值則急劇延長，例如 540 ng/mL（1×10–5 mol/L）為 300 s，810 ng/mL（5×10–5 mol/L）為 665 s。在體內的研究，注入的 NM 通過濾器后顯示血濃度為 3 000～4 000 ng/mL，在體內代謝，由于血濃度降低到 300 ng/mL 左右[6, 21]，只要監測動脈血的 ACT，CRRT 完全可以安全進行。只要 CRRT 開始前的 ACT 沒有顯示異常延長，在血液泵開始運轉時將 20 mg 的 NM 快推到血液濾過器之前的管路內，以 20 mg/h 開始持續注入，一日測定 ACT 3 次，延長到 150 s 左右，調節注入量。另一方面，Inoue 等[22]在濾器前后分別測定 ACT，得到濾器后端（靜脈端）最佳 ACT 值。他們從治療記錄中觀察分析靜脈端 ACT 值和靜脈壺內的血凝塊的關系，發現 ACT 179 s 以下與 180 s 以上相比，凝血風險高 2.72 倍，超過 225 s，69% 的病例在濾器前（動脈端＝體內=全身血液）的 ACT 值延長了 10 s 以上。Miyatake 等[23]發現在 CRRT 治療時 NM 以 20 mg/h 的持續注入，調整劑量使動脈端的 ACT 變為 150 s，其結果是，動脈端的 ACT 和出血性并發癥并無相關性，而靜脈端 ACT 的延長導致出血性并發癥增加，報告顯示 262 s 以上為危險值。血液凈化手冊改訂第 3 版（日本血液凈化學會編）也參考此結果，將靜脈端 ACT 值設定為 180～250 s，根據凝血、出血性并發癥的程度調整劑量，但 NM 使用時的最佳監測方法還未確定，這也是今后的研究課題。
7 展望
雖然 NM 的開發已將近 30 年，但其依然有效。然而，在 2012 年改善全球腎臟病預后組織指定的急性腎損傷指南[24]中，對于具有高出血風險的患者的 CRRT 治療，推薦使用枸櫞酸作為抗凝劑。近年來，在歐美，即使在出血風險很低的治療中，與 UFH 相比，濾器壽命和安全性都表現出色的枸櫞酸被推薦為首選[25-26]。然而，歐美地區對 NM 的抗凝效果并不熟悉。另一方面，在日本盡管 NM 已使用近 30 年，卻幾乎沒有枸櫞酸的使用經驗。從不多的經驗來看，雖然枸櫞酸抗凝的效果已被認識到，但由于代謝性并發癥而無法長期使用[27]。若要證實 NM 是否是超越枸櫞酸的抗凝劑，則有必要進行與枸櫞酸的隨機對照試驗。