連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是 24 h 持續清除體內溶質及水分的血液凈化技術的總稱，具有血流動力學穩定、容量控制精確、維持內環境穩定、炎癥調控等多項優勢，特別適合血流動力學不穩定的危重癥患者。臨床中，接受 CRRT 治療的重癥患者常合并不同類型的酸中毒，包括代謝性酸中毒、乳酸酸中毒、枸櫞酸酸中毒、酮癥酸中毒及高碳酸血癥酸中毒等。不同類型酸中毒的處理方式各異，該文就特殊類型酸中毒的 CRRT 干預作一綜述。
引用本文： 李佩蕓, 魏甜甜, 張凌. 特殊類型酸中毒的連續性腎臟替代治療. 華西醫學, 2018, 33(7): 896-899. doi: 10.7507/1002-0179.201806125 復制
重癥患者往往面臨著嚴重的代謝紊亂，當患者出現嚴重酸中毒時，急需一系列治療去重塑內環境的平衡。腎臟替代治療可通過清除體內酸性代謝產物并補充堿基等方式有效糾正酸中毒，其中連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是糾正重癥患者酸中毒最為常用的腎臟替代治療模式。CRRT 是持續清除體內溶質及水分的血液凈化技術的總稱，治療時間為持續 24 h[1]。與傳統的間斷性腎臟替代治療相比，CRRT 具有血流動力學穩定、容量控制精確、維持內環境穩定、炎癥調控等多項優勢，因此更適合危重癥患者的治療。酸中毒的類型多種多樣，分為代謝性酸中毒與呼吸性酸中毒。代謝性酸中毒常見的有乳酸酸中毒、酮癥酸中毒、枸櫞酸酸中毒；呼吸性酸中毒主要探討的是高碳酸血癥酸中毒。大體上，CRRT 通過直接清除酸物質和間接清除炎癥介質、藥物等物質從而抑制酸物質產生這兩種途徑來糾正酸中毒。但不同類型的酸中毒其產生機制不同，治療也有其特異性。本文將著重探討特殊類型酸中毒的 CRRT 干預。
1 代謝性酸中毒
代謝性酸中毒是最常見的酸中毒，且程度越嚴重，預后就越不良。從病理生理學角度來看，急性代謝性酸中毒有著高發病率與病死率，是因為其可使心肌收縮力下降、心律失常發生率增加（可導致致死性的心率失常）、血壓降低、組織攜氧能力下降、腺苷三磷酸生產減少、糖代謝下降、炎癥激活、免疫功能受損、細胞吞噬受損、細胞凋亡增加；但也能使血紅蛋白與氧親和力下降、組織氧供增加、血管擴張、組織微循環改善、游離鈣升高、心肌收縮力增加[2]。在一項分成小劑量［25 mL/（kg·h）］和大劑量［40 mL/（kg·h）］CRRT 治療酸中毒的多中心研究中，治療 24 h 后，兩組 pH 值恢復至正常的比例分別為 49% 與 52%，病死率分別為 41% 與 38%，差異無統計學意義[3]。該研究同時發現大劑量 CRRT 能提高患者的平均動脈壓，降低兒茶酚胺的使用劑量，提示其對快速糾正酸中毒存在優勢，但其并不能改善患者的整體預后。
1.1 乳酸酸中毒
乳酸是糖酵解過程中不能充分氧化磷酸化和應用丙酮酸所產生的副產物[4]。且乳酸也是疾病嚴重程度的可信指標，其濃度升高，病死率隨之上升[5]。從病理生理角度，乳酸酸中毒分為組織缺氧導致線粒體氧化能力受損的 A 型和并不缺氧而是細胞代謝異常（肝衰竭、惡性腫瘤、二甲雙胍中毒等）導致的 B 型。從病因上看，心源性或低容量休克、嚴重心力衰竭、嚴重創傷、膿毒血癥是乳酸酸中毒的大多數原因[6]。
傳統上，充分的再灌注，如血管加壓素、正性肌力藥物的使用和容量復蘇對乳酸酸中毒的治療至關重要。對于膿毒血癥或低容量患者，晶體液或膠體液都是液體復蘇的有效選擇。一些報告認為急性腎損傷、出血、病死率的增加與膠體液的使用有關，因此晶體液更加被推薦使用[7]。考慮到機體酸性環境對機體結果的負面影響，堿基管理也十分必要。一些醫生推薦在嚴重酸中毒時（pH 值<7.2）緩慢靜脈注射碳酸氫根來調節酸性環境[8]。對于低灌注所致的 pH 值>7.15 的高乳酸血癥患者，感染性休克定義共識第 3 版并不建議使用碳酸氫鈉來改善血流動力學以及降低血管加壓藥物劑量[9]。碳酸氫鈉的使用會造成 2 個方面的負面影響：① 減少組織二氧化碳的排出與增加肺二氧化碳的生成，造成細胞內的酸化；② 電離鈣的減少，影響心肌收縮力。CRRT 因其緩慢的透析作用，不僅能管理液體容量，預防高滲血癥，提高游離鈣濃度，還能緩慢提供堿基，清除乳酸酸中毒相關物質如二甲雙胍，在嚴重乳酸酸中毒中發揮重要作用。在 Cheungpasitporn 等[10]報道的個案中，在高容量血液透析濾過（治療劑量 7 L/h）的模式下，CRRT 清除的乳酸不到機體產生乳酸的 10%（乳酸清除率 0.56 mmoL/min vs. 乳酸產生率 6.4 mmoL/min），提示在只有嚴重乳酸酸中毒不伴有其他治療指征（如高容量血癥、代謝失衡）的情況下，使用 CRRT 清除乳酸效果治療不佳，乳酸酸中毒的病因治療才是根本，如使用抗菌藥物治療膿毒血癥、手術治療嚴重創傷、急性心力衰竭的冠狀動脈介入等。
1.2 枸櫞酸酸中毒
局部抗凝劑枸櫞酸（又稱檸檬酸）因結合血清中的游離鈣，能減少全身出血風險和提高濾器壽命的作用取代低分子肝素成為 CRRT 抗凝的首選[11-12]。使用枸櫞酸的益處頗多，但其本身也可造成內環境酸堿紊亂。正常情況下，1 分子的枸櫞酸在肝臟、骨骼肌、腎臟等部位的線粒體中通過三羧酸循環代謝為 3 分子碳酸氫根[13]。當心源性休克導致肝與肌肉血流量減少時，當急性肝衰竭（特別是爆發性肝衰竭）時，此時枸櫞酸無法充分代謝，以及碳酸氫鈉和枸櫞酸在外周循環廢液的持續性丟失，使得枸櫞酸酸中毒發生。具體表現為游離鈣減少、血清總鈣升高、代謝性酸中毒[14-15]。枸櫞酸酸中毒可通過以下方法糾正：① 減少或暫停枸櫞酸注入；② 若是在 CRRT 濾器前注入枸櫞酸，可通過提高透析流量，增加枸櫞酸在透析膜的丟失；③ 增加鈣劑的注入，提高離子鈣濃度。但值得注意的是，注入的鈣劑中大部分的鈣仍是去結合枸櫞酸，使得總鈣與游離鈣不成比例地增高[16]。
1.3 糖尿病酮癥酸中毒（dabetic ketoacidosis，DKA）
DKA 為內科急癥，是由于體內胰島素缺乏或胰島素作用不足，引起脂肪及糖代謝紊亂，并以高血糖（>13.9 mmol/L）、高酮血癥和代謝性酸中毒（pH 值<7.3，碳酸氫根<18 mmol/L，陰離子間隙<10）為主要表現的臨床綜合征[17]。傳統治療以生理鹽水大劑量液體復蘇和胰島素注入為主要手段。當患者嚴重 DKA 傳統治療無效時，應考慮盡早腎臟替代治療。岳榮錚等[18]用 CRRT 治療 DKA 合并急性腎損傷患者的研究中，16 例患者中 11 例腎功能好轉，酸中毒得到糾正，提示早期 CRRT 干預能改善血流動力學，迅速改善內環境，取得滿意療效。Kawata 等[19]報道了連續性靜脈-靜脈血液透析濾過成功治療 DKA 合并難治性代謝性酸中毒的患者，提示早期使用 CRRT 的有效性。目前認為 CRRT 可能通過清除體內堆積的酮酸、乳酸及炎癥介質[20]來改善微循環，使缺氧的組織得到改善，發揮其作用。但還需要更強有力的實驗驗證這結果。
2 高碳酸血癥酸中毒
高碳酸血癥酸中毒即呼吸性酸中毒。在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中，25%～60% 的患者會發展為急性腎損傷，特別是有潛在膿毒血癥患者中發生率更高[21-22]。此時機體的炎癥狀態、液體重負荷、呼吸衰竭、呼吸酸中毒將會進一步提高病死率。
ARDS Network[23]研究表明低潮氣量通氣與低吸氣末平臺能降低病死率和需要機械通氣支持天數。低潮氣量策略使得在肺保護性通氣策略與高碳酸血癥的治療間找到平衡。中心靜脈注射碳酸氫鈉會導致液體容量負荷過重、高滲、高碳酸血癥惡化、乳酸酸中毒等副作用。只有在合并有代謝性或混合性酸中毒，才被推薦使用。腎臟替代治療能治療系統性酸中毒。高效率的間歇性血液透析為過快將碳酸氫根從透析液交換到體內，使機體產生了過多的二氧化碳，需要過度通氣來保持酸堿平衡。CRRT 因為緩慢穩定的特性，比間歇性血液透析更適用于治療嚴重高碳酸血癥酸中毒[16]。隨著技術發展，新興體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）應運而生。它由連接靜脈-靜脈的二氧化碳清除器和一個濾器串聯組成[24]。在臨床應用中，這套裝置在低通氣狀態下，也能清除二氧化碳、控制二氧化碳分壓和血漿 pH 值。在重癥監護病房中，多器官功能衰竭經常可見。當患者腎-肺功能同時損傷，單個支持技術不能控制病情時，應考慮聯用。2013 年 Christian 等[25]首次報道了通過濾器循環通路與氧合膜的整合，將 ECCO2R 聯合 CRRT 使用。在 ECCO2R 上機 4 h 后，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）明顯下降，pH 值明顯提升，隨著血流動力學的穩定，高碳酸血癥得到糾正。在一項新的研究中，11 例 ARDS 合并急性損傷患者接受 ECCO2R 聯合 CRRT 技術，所有患者 PaCO2 水平均得到改善，PaCO2 下降了 21%，且將膜氧合器置于濾器前時，效率會更高；但值得注意的是仍有 9 例死亡，重癥監護病房死亡發生率達 82%[26]。目前，采用 ECCO2R 或體外膜肺氧合降低 PaCO2 水平，是糾正高碳酸血癥酸中毒的最佳血液凈化方法[27]。
3 結語
酸中毒“成分”復雜，類型諸多，不同類型機制不同，不能一概而論，要學會分類治療。但值得注意的是，CRRT 再好也只是輔助治療技術，要積極尋找酸中毒誘因，從源頭入手，病因治療才是關鍵。且治療酸中毒的過程中，不應把追求糾正酸中毒的速度放在首位，應該恰到好處。
重癥患者往往面臨著嚴重的代謝紊亂，當患者出現嚴重酸中毒時，急需一系列治療去重塑內環境的平衡。腎臟替代治療可通過清除體內酸性代謝產物并補充堿基等方式有效糾正酸中毒，其中連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是糾正重癥患者酸中毒最為常用的腎臟替代治療模式。CRRT 是持續清除體內溶質及水分的血液凈化技術的總稱，治療時間為持續 24 h[1]。與傳統的間斷性腎臟替代治療相比，CRRT 具有血流動力學穩定、容量控制精確、維持內環境穩定、炎癥調控等多項優勢，因此更適合危重癥患者的治療。酸中毒的類型多種多樣，分為代謝性酸中毒與呼吸性酸中毒。代謝性酸中毒常見的有乳酸酸中毒、酮癥酸中毒、枸櫞酸酸中毒；呼吸性酸中毒主要探討的是高碳酸血癥酸中毒。大體上，CRRT 通過直接清除酸物質和間接清除炎癥介質、藥物等物質從而抑制酸物質產生這兩種途徑來糾正酸中毒。但不同類型的酸中毒其產生機制不同，治療也有其特異性。本文將著重探討特殊類型酸中毒的 CRRT 干預。
1 代謝性酸中毒
代謝性酸中毒是最常見的酸中毒，且程度越嚴重，預后就越不良。從病理生理學角度來看，急性代謝性酸中毒有著高發病率與病死率，是因為其可使心肌收縮力下降、心律失常發生率增加（可導致致死性的心率失常）、血壓降低、組織攜氧能力下降、腺苷三磷酸生產減少、糖代謝下降、炎癥激活、免疫功能受損、細胞吞噬受損、細胞凋亡增加；但也能使血紅蛋白與氧親和力下降、組織氧供增加、血管擴張、組織微循環改善、游離鈣升高、心肌收縮力增加[2]。在一項分成小劑量［25 mL/（kg·h）］和大劑量［40 mL/（kg·h）］CRRT 治療酸中毒的多中心研究中，治療 24 h 后，兩組 pH 值恢復至正常的比例分別為 49% 與 52%，病死率分別為 41% 與 38%，差異無統計學意義[3]。該研究同時發現大劑量 CRRT 能提高患者的平均動脈壓，降低兒茶酚胺的使用劑量，提示其對快速糾正酸中毒存在優勢，但其并不能改善患者的整體預后。
1.1 乳酸酸中毒
乳酸是糖酵解過程中不能充分氧化磷酸化和應用丙酮酸所產生的副產物[4]。且乳酸也是疾病嚴重程度的可信指標，其濃度升高，病死率隨之上升[5]。從病理生理角度，乳酸酸中毒分為組織缺氧導致線粒體氧化能力受損的 A 型和并不缺氧而是細胞代謝異常（肝衰竭、惡性腫瘤、二甲雙胍中毒等）導致的 B 型。從病因上看，心源性或低容量休克、嚴重心力衰竭、嚴重創傷、膿毒血癥是乳酸酸中毒的大多數原因[6]。
傳統上，充分的再灌注，如血管加壓素、正性肌力藥物的使用和容量復蘇對乳酸酸中毒的治療至關重要。對于膿毒血癥或低容量患者，晶體液或膠體液都是液體復蘇的有效選擇。一些報告認為急性腎損傷、出血、病死率的增加與膠體液的使用有關，因此晶體液更加被推薦使用[7]。考慮到機體酸性環境對機體結果的負面影響，堿基管理也十分必要。一些醫生推薦在嚴重酸中毒時（pH 值<7.2）緩慢靜脈注射碳酸氫根來調節酸性環境[8]。對于低灌注所致的 pH 值>7.15 的高乳酸血癥患者，感染性休克定義共識第 3 版并不建議使用碳酸氫鈉來改善血流動力學以及降低血管加壓藥物劑量[9]。碳酸氫鈉的使用會造成 2 個方面的負面影響：① 減少組織二氧化碳的排出與增加肺二氧化碳的生成，造成細胞內的酸化；② 電離鈣的減少，影響心肌收縮力。CRRT 因其緩慢的透析作用，不僅能管理液體容量，預防高滲血癥，提高游離鈣濃度，還能緩慢提供堿基，清除乳酸酸中毒相關物質如二甲雙胍，在嚴重乳酸酸中毒中發揮重要作用。在 Cheungpasitporn 等[10]報道的個案中，在高容量血液透析濾過（治療劑量 7 L/h）的模式下，CRRT 清除的乳酸不到機體產生乳酸的 10%（乳酸清除率 0.56 mmoL/min vs. 乳酸產生率 6.4 mmoL/min），提示在只有嚴重乳酸酸中毒不伴有其他治療指征（如高容量血癥、代謝失衡）的情況下，使用 CRRT 清除乳酸效果治療不佳，乳酸酸中毒的病因治療才是根本，如使用抗菌藥物治療膿毒血癥、手術治療嚴重創傷、急性心力衰竭的冠狀動脈介入等。
1.2 枸櫞酸酸中毒
局部抗凝劑枸櫞酸（又稱檸檬酸）因結合血清中的游離鈣，能減少全身出血風險和提高濾器壽命的作用取代低分子肝素成為 CRRT 抗凝的首選[11-12]。使用枸櫞酸的益處頗多，但其本身也可造成內環境酸堿紊亂。正常情況下，1 分子的枸櫞酸在肝臟、骨骼肌、腎臟等部位的線粒體中通過三羧酸循環代謝為 3 分子碳酸氫根[13]。當心源性休克導致肝與肌肉血流量減少時，當急性肝衰竭（特別是爆發性肝衰竭）時，此時枸櫞酸無法充分代謝，以及碳酸氫鈉和枸櫞酸在外周循環廢液的持續性丟失，使得枸櫞酸酸中毒發生。具體表現為游離鈣減少、血清總鈣升高、代謝性酸中毒[14-15]。枸櫞酸酸中毒可通過以下方法糾正：① 減少或暫停枸櫞酸注入；② 若是在 CRRT 濾器前注入枸櫞酸，可通過提高透析流量，增加枸櫞酸在透析膜的丟失；③ 增加鈣劑的注入，提高離子鈣濃度。但值得注意的是，注入的鈣劑中大部分的鈣仍是去結合枸櫞酸，使得總鈣與游離鈣不成比例地增高[16]。
1.3 糖尿病酮癥酸中毒（dabetic ketoacidosis，DKA）
DKA 為內科急癥，是由于體內胰島素缺乏或胰島素作用不足，引起脂肪及糖代謝紊亂，并以高血糖（>13.9 mmol/L）、高酮血癥和代謝性酸中毒（pH 值<7.3，碳酸氫根<18 mmol/L，陰離子間隙<10）為主要表現的臨床綜合征[17]。傳統治療以生理鹽水大劑量液體復蘇和胰島素注入為主要手段。當患者嚴重 DKA 傳統治療無效時，應考慮盡早腎臟替代治療。岳榮錚等[18]用 CRRT 治療 DKA 合并急性腎損傷患者的研究中，16 例患者中 11 例腎功能好轉，酸中毒得到糾正，提示早期 CRRT 干預能改善血流動力學，迅速改善內環境，取得滿意療效。Kawata 等[19]報道了連續性靜脈-靜脈血液透析濾過成功治療 DKA 合并難治性代謝性酸中毒的患者，提示早期使用 CRRT 的有效性。目前認為 CRRT 可能通過清除體內堆積的酮酸、乳酸及炎癥介質[20]來改善微循環，使缺氧的組織得到改善，發揮其作用。但還需要更強有力的實驗驗證這結果。
2 高碳酸血癥酸中毒
高碳酸血癥酸中毒即呼吸性酸中毒。在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中，25%～60% 的患者會發展為急性腎損傷，特別是有潛在膿毒血癥患者中發生率更高[21-22]。此時機體的炎癥狀態、液體重負荷、呼吸衰竭、呼吸酸中毒將會進一步提高病死率。
ARDS Network[23]研究表明低潮氣量通氣與低吸氣末平臺能降低病死率和需要機械通氣支持天數。低潮氣量策略使得在肺保護性通氣策略與高碳酸血癥的治療間找到平衡。中心靜脈注射碳酸氫鈉會導致液體容量負荷過重、高滲、高碳酸血癥惡化、乳酸酸中毒等副作用。只有在合并有代謝性或混合性酸中毒，才被推薦使用。腎臟替代治療能治療系統性酸中毒。高效率的間歇性血液透析為過快將碳酸氫根從透析液交換到體內，使機體產生了過多的二氧化碳，需要過度通氣來保持酸堿平衡。CRRT 因為緩慢穩定的特性，比間歇性血液透析更適用于治療嚴重高碳酸血癥酸中毒[16]。隨著技術發展，新興體外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）應運而生。它由連接靜脈-靜脈的二氧化碳清除器和一個濾器串聯組成[24]。在臨床應用中，這套裝置在低通氣狀態下，也能清除二氧化碳、控制二氧化碳分壓和血漿 pH 值。在重癥監護病房中，多器官功能衰竭經常可見。當患者腎-肺功能同時損傷，單個支持技術不能控制病情時，應考慮聯用。2013 年 Christian 等[25]首次報道了通過濾器循環通路與氧合膜的整合，將 ECCO2R 聯合 CRRT 使用。在 ECCO2R 上機 4 h 后，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）明顯下降，pH 值明顯提升，隨著血流動力學的穩定，高碳酸血癥得到糾正。在一項新的研究中，11 例 ARDS 合并急性損傷患者接受 ECCO2R 聯合 CRRT 技術，所有患者 PaCO2 水平均得到改善，PaCO2 下降了 21%，且將膜氧合器置于濾器前時，效率會更高；但值得注意的是仍有 9 例死亡，重癥監護病房死亡發生率達 82%[26]。目前，采用 ECCO2R 或體外膜肺氧合降低 PaCO2 水平，是糾正高碳酸血癥酸中毒的最佳血液凈化方法[27]。
3 結語
酸中毒“成分”復雜，類型諸多，不同類型機制不同，不能一概而論，要學會分類治療。但值得注意的是，CRRT 再好也只是輔助治療技術，要積極尋找酸中毒誘因，從源頭入手，病因治療才是關鍵。且治療酸中毒的過程中，不應把追求糾正酸中毒的速度放在首位，應該恰到好處。