引用本文： 張寶輝, 王琍琍, 錢慶燕, 周春榮. 新生兒晚發敗血癥的危險因素及臨床特征. 華西醫學, 2022, 37(9): 1334-1339. doi: 10.7507/1002-0179.202006256 復制
新生兒敗血癥是指由細菌或真菌侵入血流引起的全身性疾病，出現相關臨床表現，病死率較高[1]。據統計顯示 23 個國家新生兒網絡 1979 年—2016 年報告有效數據得出新生兒敗血癥的發病率占活產新生兒 2%左右，死亡率為 11%～19%[2]。新生兒敗血癥根據發病時間分為早發敗血癥（early-onset septicemia，EOS）和晚發敗血癥（late-onset septicemia，LOS），EOS（≤3 d 出生）通常與宮內感染有關，而 LOS（>3 d 出生）通常與醫院或社區獲得性感染有關[3]。本次研究目的是調查本院 LOS 病原體分布及相關臨床特征，分析其相關的危險因素，旨在為臨床提供早期識別證據及經驗性抗菌藥物治療依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇安徽醫科大學附屬巢湖醫院新生兒科 2015 年 1 月—2020 年 2 月收治的診斷為 LOS 的新生兒。將納入的 LOS 患兒作為觀察組。納入標準（全部滿足）：① 符合中華醫學會兒科學分會新生兒組在 2019 年制定的相關診斷標準[4]；② 患兒在入院時出現敗血癥的危險因素和臨床癥狀或住院期間出現敗血癥；在抗微生物治療之前收集所有血液樣本或腦脊液培養出致病菌；③ 培養機會菌陽性者需要重復進行血液培養出同種細菌可確診；④ 臨床敗血癥為具有臨床表現及非特異性檢查結果異常的項目≥2 條，非特異性檢查有：白細胞計數為≥20×109/L，或<5×109/L；超敏 C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，CRP）≥10 mg/L；降鈣素原（procalcitonin，PCT）≥0.5 mg/L 等[4]。排除標準（滿足其中任一條）：① 合并其他系統嚴重疾患；② 臨床資料不全。
選擇同期住院年齡 4～28 d 未感染新生兒敗血癥的新生兒為對照組。納入標準（全部滿足）：① 入院檢查血培養結果為陰性；② 入院后未診斷為臨床敗血癥。排除標準（滿足其中任一條）：① 住院時間<3 d；② 臨床檢驗資料不全；③ 家屬拒絕。
新生兒家屬均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。本研究得到安徽醫科大學附屬巢湖醫院醫學倫理委員會批準。
1.2 研究方法
回顧性分析納入觀察組和對照組患兒的病史資料、臨床特征、血液學參數及血培養結果。病史資料包括：① 胎齡（根據收住普通新生兒病房和新生兒重癥監護病房的早產兒胎齡標準分層）、新生兒性別、年齡、分娩方式、出生體重、新生兒窒息、羊水糞染、機械通氣、氣管插管、經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）置管、腸外營養、母親先兆子癇、妊娠期糖尿病。② 臨床特征，包括：體溫異常、喂養困難、黃疸、呼吸異常或肺炎、腹脹及神經系統表現等。③ 血液學參數，包括：CRP、PCT、血小板，這些指標均在出現新生兒敗血癥臨床表現 24 h 內檢測，將 CRP≥8 mg/L、血小板≤100×109/L、PCT≥0.5 mg/L、白細胞計數≥20×109/L 或≤5×109/L 作為異常的臨界值。血培養培養出致病菌生長為陽性，培養無致病菌為陰性。新生兒危重病例采用《新生兒危重病例評分法》評分，綜合患兒心率、呼吸、胃腸道表現、血氣分析等指標評分≤90 分為危重，>90 分為非危重[5]。計算患兒致病菌的構成和危重病例占比（危重病例占比=危重病例數/對應病原菌的株數×100%）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料以率和構成比表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。根據臨床經驗分析晚發新生兒敗血癥的因素，包括新生兒窒息、羊水糞染、機械通氣、PICC 置管、腸外營養、母親先兆子癇、妊娠期糖尿病、早產（胎齡<37 周）、出生體重<2.0 kg等。將晚發新生兒敗血癥危險因素分析指標代入多因素 logistic 回歸方程，分析獨立危險因素，自變量選擇方法為前進法，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入晚發新生兒敗血癥患兒 91 例，未發生新生兒敗血癥患兒 91 例。觀察組男 53 例，女 38 例，死亡 5 例；對照組男 49 例，女 42 例，無死亡患兒。兩組患兒的年齡、性別、分娩方式比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；胎齡、出生體重比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
兩組患兒一般資料比較（n=91）
2.2 新生兒 LOS 的相關危險因素分析
由表2 可見，兩組的機械通氣、PICC 置管、腸外營養、氣管插管、新生兒窒息、胎齡<37 周、出生體重<2.0 kg 比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。
表2
新生兒 LOS 的相關危險因素分析［n=91，例（%）］
2.3 新生兒 LOS 的多因素分析
擬合優度檢驗結果顯示 P>0.05，說明模型擬合優度效果較好。變量賦值見表3。Logistic 回歸分析顯示，胎齡<37 周、腸外營養是 LOS 獨立危險因素。見表4。
表3
變量賦值表
表4
新生兒 LOS 的多因素 logistic 回歸分析
2.4 臨床特征與血常規、PCT 特點
兩組在體溫異常、喂養困難、黃疸、呼吸暫停、化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、CRP 增高、PCT 增高方面比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余指標兩組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。
表5
兩組患兒臨床特征及血常規、PCT 指標比較［n=91，例（%）］
2.5 新生兒 LOS 的致病菌分布特點
觀察組血、腦脊液培養出明確致病菌患兒 74 例（無同一人培養出多菌株），共 74 株致病菌，包括革蘭陽性菌 49 株、革蘭陰性菌 21 株、真菌 4 株。革蘭陽性菌為主要致病菌，主要包括凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative Staphylococcus，CNS）、金黃色葡萄球菌；CNS 主要為表皮葡萄球菌 27 株，人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌等 9 株；革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。在危重 LOS 患兒中，感染以革蘭陰性菌為主。革蘭陰性菌也是患兒院內感染及 LOS 死亡的主要病因，死亡 5 例，其中 3 例為革蘭陰性菌。見表6。
表6
新生兒 LOS 的致病菌構成及危重病例分布情況（n=74）
3 討論
血培養仍然是新生兒敗血癥的確診方法。但是，這種“金標準”檢測方法耗時，且可能會產生假陽性和假陰性結果，考慮到 LOS 較高的病死率和長期不良后果，對 LOS 進行及時、準確的診斷至關重要[6]。以前研究 LOS 主要針對低出生體重兒，劉慧強等[7]認為 LOS 的大多數致病菌是革蘭陰性菌，出生體重低、PICC 留置時間長是發生 LOS 的獨立危險因素。本研究結果與其不同，分析其原因可能與本研究 LOS 納入部分社區獲得性感染及正常出生體重新生兒有關。
本研究結果提示早產（胎齡<37 周）、腸外營養是誘發 LOS 的獨立危險因素，通過調查和分析這些危險因素，可以更好地識別和診斷 LOS。對低出生體重及危重新生兒，早期使用腸外營養可促進氮平衡，減少生后體重減輕，改善生長，可能改善神經發育，并降低死亡率和不良后果[8]。但關于早期供給早產兒靜脈脂肪尚有爭議。體外研究顯示脂質對患兒免疫系統單核細胞的存活以及白細胞介素-2 與其受體的結合具有不利影響，認為脂質乳劑可能會增加 CNS 的風險[9]。也有觀點認為腸外營養與 LOS 的關聯可能與接受腸外營養的嬰兒往往有侵入性操作，導管污染是病原菌進入血流引起敗血癥重要機制[10]。多中心病例對照研究顯示腸外營養的時間長短與 LOS 相關，每隔 1 d 都會增加發生的概率，而母乳喂養及抗菌藥物的預防使用，可以降低 LOS 的風險[11]。
Shaw 等[12]發現早產兒 LOS 的發生與胃腸道微生物群的異常有關，早產兒腸道發育不成熟，容易出現腸道細菌易位，增加了血流感染的風險。 LOS 主要因后天感染引起，尤其是院內感染，楚燕芳等[13]認為 51.92%的 LOS 為院內感染引起，主要發生于早產兒，早產兒全身器官及免疫系統發育不成熟，住院時間長，長時間應用廣譜抗菌藥物致菌群失調等，使 LOS 的可能性增加。因此，對早產兒，尤其對住院時間更長的胎齡<32 周的早產兒，要警惕 LOS。
新生兒敗血癥癥狀隱匿不典型，如新生兒黃疸、體溫異常、喂養不耐受等，應高度重視敗血癥的發生[14]。LOS 并發癥以 NEC、化膿性腦膜炎為主，NEC 可能與早產兒免疫系統及腸道屏障不完善、病原菌易黏附移位有關，在 NEC 早期階段，血培養陽性與 NEC 發病情況、炎癥嚴重程度或疾病的嚴重程度無關[15]。相對于 EOS 而言，LOS 更易合并腦膜炎，在極低出生體重患兒中 LOS 并發化膿性腦膜炎使病死率更高[7]。本次研究發現 LOS 的主要致病微生物是革蘭陽性菌，CNS 是最常見的革蘭陽性菌。近年來研究發現 CNS 等條件致病菌感染逐年上升，已經成為導致新生兒 LOS 的主要病原體，與醫療設備破壞皮膚屏障，以及廣譜抗菌藥物的廣泛使用，促使表皮葡萄球菌從互生微生物向病原體轉化[16-17]。革蘭陰性菌占 LOS 組所有感染的 28.38%，其中最常見的是肺炎克雷伯菌，革蘭陰性菌的 LOS 通常比革蘭陽性菌的 LOS 死亡率更高[18]。相關性分析顯示，確診敗血癥及臨床敗血癥組抗菌藥物治療前 PCT 及 CRP 呈正相關，相關性較好，聯合檢測與單項檢測相比，聯合檢測敏感性、特異性均優于單項檢測[19]。有研究發現約 20%的敗血癥新生兒發生嚴重的血小板減少癥（血小板≤50×109/L）[20]，本研究的血小板減少發生比例與之相比較低，血小板減少主要見于重癥患兒，使死亡風險升高。
綜上，引發新生兒 LOS 的危險因素多樣，其中早產、腸外營養是 LOS 獨立危險因素。為避免 LOS 發生，貴在預防，除規范的無菌操作及標準化的 PICC 護理管理外，還需注重其他預防措施，例如使用產前類固醇，減少輔助機械通氣，盡早應用持續的氣道正壓通氣，及早給予肺表面活性劑和最佳喂養方式等。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
新生兒敗血癥是指由細菌或真菌侵入血流引起的全身性疾病，出現相關臨床表現，病死率較高[1]。據統計顯示 23 個國家新生兒網絡 1979 年—2016 年報告有效數據得出新生兒敗血癥的發病率占活產新生兒 2%左右，死亡率為 11%～19%[2]。新生兒敗血癥根據發病時間分為早發敗血癥（early-onset septicemia，EOS）和晚發敗血癥（late-onset septicemia，LOS），EOS（≤3 d 出生）通常與宮內感染有關，而 LOS（>3 d 出生）通常與醫院或社區獲得性感染有關[3]。本次研究目的是調查本院 LOS 病原體分布及相關臨床特征，分析其相關的危險因素，旨在為臨床提供早期識別證據及經驗性抗菌藥物治療依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇安徽醫科大學附屬巢湖醫院新生兒科 2015 年 1 月—2020 年 2 月收治的診斷為 LOS 的新生兒。將納入的 LOS 患兒作為觀察組。納入標準（全部滿足）：① 符合中華醫學會兒科學分會新生兒組在 2019 年制定的相關診斷標準[4]；② 患兒在入院時出現敗血癥的危險因素和臨床癥狀或住院期間出現敗血癥；在抗微生物治療之前收集所有血液樣本或腦脊液培養出致病菌；③ 培養機會菌陽性者需要重復進行血液培養出同種細菌可確診；④ 臨床敗血癥為具有臨床表現及非特異性檢查結果異常的項目≥2 條，非特異性檢查有：白細胞計數為≥20×109/L，或<5×109/L；超敏 C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，CRP）≥10 mg/L；降鈣素原（procalcitonin，PCT）≥0.5 mg/L 等[4]。排除標準（滿足其中任一條）：① 合并其他系統嚴重疾患；② 臨床資料不全。
選擇同期住院年齡 4～28 d 未感染新生兒敗血癥的新生兒為對照組。納入標準（全部滿足）：① 入院檢查血培養結果為陰性；② 入院后未診斷為臨床敗血癥。排除標準（滿足其中任一條）：① 住院時間<3 d；② 臨床檢驗資料不全；③ 家屬拒絕。
新生兒家屬均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。本研究得到安徽醫科大學附屬巢湖醫院醫學倫理委員會批準。
1.2 研究方法
回顧性分析納入觀察組和對照組患兒的病史資料、臨床特征、血液學參數及血培養結果。病史資料包括：① 胎齡（根據收住普通新生兒病房和新生兒重癥監護病房的早產兒胎齡標準分層）、新生兒性別、年齡、分娩方式、出生體重、新生兒窒息、羊水糞染、機械通氣、氣管插管、經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）置管、腸外營養、母親先兆子癇、妊娠期糖尿病。② 臨床特征，包括：體溫異常、喂養困難、黃疸、呼吸異常或肺炎、腹脹及神經系統表現等。③ 血液學參數，包括：CRP、PCT、血小板，這些指標均在出現新生兒敗血癥臨床表現 24 h 內檢測，將 CRP≥8 mg/L、血小板≤100×109/L、PCT≥0.5 mg/L、白細胞計數≥20×109/L 或≤5×109/L 作為異常的臨界值。血培養培養出致病菌生長為陽性，培養無致病菌為陰性。新生兒危重病例采用《新生兒危重病例評分法》評分，綜合患兒心率、呼吸、胃腸道表現、血氣分析等指標評分≤90 分為危重，>90 分為非危重[5]。計算患兒致病菌的構成和危重病例占比（危重病例占比=危重病例數/對應病原菌的株數×100%）。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料以率和構成比表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。根據臨床經驗分析晚發新生兒敗血癥的因素，包括新生兒窒息、羊水糞染、機械通氣、PICC 置管、腸外營養、母親先兆子癇、妊娠期糖尿病、早產（胎齡<37 周）、出生體重<2.0 kg等。將晚發新生兒敗血癥危險因素分析指標代入多因素 logistic 回歸方程，分析獨立危險因素，自變量選擇方法為前進法，計算比值比（odds ratio，OR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
共納入晚發新生兒敗血癥患兒 91 例，未發生新生兒敗血癥患兒 91 例。觀察組男 53 例，女 38 例，死亡 5 例；對照組男 49 例，女 42 例，無死亡患兒。兩組患兒的年齡、性別、分娩方式比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；胎齡、出生體重比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
兩組患兒一般資料比較（n=91）
2.2 新生兒 LOS 的相關危險因素分析
由表2 可見，兩組的機械通氣、PICC 置管、腸外營養、氣管插管、新生兒窒息、胎齡<37 周、出生體重<2.0 kg 比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。
表2
新生兒 LOS 的相關危險因素分析［n=91，例（%）］
2.3 新生兒 LOS 的多因素分析
擬合優度檢驗結果顯示 P>0.05，說明模型擬合優度效果較好。變量賦值見表3。Logistic 回歸分析顯示，胎齡<37 周、腸外營養是 LOS 獨立危險因素。見表4。
表3
變量賦值表
表4
新生兒 LOS 的多因素 logistic 回歸分析
2.4 臨床特征與血常規、PCT 特點
兩組在體溫異常、喂養困難、黃疸、呼吸暫停、化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、CRP 增高、PCT 增高方面比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余指標兩組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。
表5
兩組患兒臨床特征及血常規、PCT 指標比較［n=91，例（%）］
2.5 新生兒 LOS 的致病菌分布特點
觀察組血、腦脊液培養出明確致病菌患兒 74 例（無同一人培養出多菌株），共 74 株致病菌，包括革蘭陽性菌 49 株、革蘭陰性菌 21 株、真菌 4 株。革蘭陽性菌為主要致病菌，主要包括凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative Staphylococcus，CNS）、金黃色葡萄球菌；CNS 主要為表皮葡萄球菌 27 株，人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌等 9 株；革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。在危重 LOS 患兒中，感染以革蘭陰性菌為主。革蘭陰性菌也是患兒院內感染及 LOS 死亡的主要病因，死亡 5 例，其中 3 例為革蘭陰性菌。見表6。
表6
新生兒 LOS 的致病菌構成及危重病例分布情況（n=74）
3 討論
血培養仍然是新生兒敗血癥的確診方法。但是，這種“金標準”檢測方法耗時，且可能會產生假陽性和假陰性結果，考慮到 LOS 較高的病死率和長期不良后果，對 LOS 進行及時、準確的診斷至關重要[6]。以前研究 LOS 主要針對低出生體重兒，劉慧強等[7]認為 LOS 的大多數致病菌是革蘭陰性菌，出生體重低、PICC 留置時間長是發生 LOS 的獨立危險因素。本研究結果與其不同，分析其原因可能與本研究 LOS 納入部分社區獲得性感染及正常出生體重新生兒有關。
本研究結果提示早產（胎齡<37 周）、腸外營養是誘發 LOS 的獨立危險因素，通過調查和分析這些危險因素，可以更好地識別和診斷 LOS。對低出生體重及危重新生兒，早期使用腸外營養可促進氮平衡，減少生后體重減輕，改善生長，可能改善神經發育，并降低死亡率和不良后果[8]。但關于早期供給早產兒靜脈脂肪尚有爭議。體外研究顯示脂質對患兒免疫系統單核細胞的存活以及白細胞介素-2 與其受體的結合具有不利影響，認為脂質乳劑可能會增加 CNS 的風險[9]。也有觀點認為腸外營養與 LOS 的關聯可能與接受腸外營養的嬰兒往往有侵入性操作，導管污染是病原菌進入血流引起敗血癥重要機制[10]。多中心病例對照研究顯示腸外營養的時間長短與 LOS 相關，每隔 1 d 都會增加發生的概率，而母乳喂養及抗菌藥物的預防使用，可以降低 LOS 的風險[11]。
Shaw 等[12]發現早產兒 LOS 的發生與胃腸道微生物群的異常有關，早產兒腸道發育不成熟，容易出現腸道細菌易位，增加了血流感染的風險。 LOS 主要因后天感染引起，尤其是院內感染，楚燕芳等[13]認為 51.92%的 LOS 為院內感染引起，主要發生于早產兒，早產兒全身器官及免疫系統發育不成熟，住院時間長，長時間應用廣譜抗菌藥物致菌群失調等，使 LOS 的可能性增加。因此，對早產兒，尤其對住院時間更長的胎齡<32 周的早產兒，要警惕 LOS。
新生兒敗血癥癥狀隱匿不典型，如新生兒黃疸、體溫異常、喂養不耐受等，應高度重視敗血癥的發生[14]。LOS 并發癥以 NEC、化膿性腦膜炎為主，NEC 可能與早產兒免疫系統及腸道屏障不完善、病原菌易黏附移位有關，在 NEC 早期階段，血培養陽性與 NEC 發病情況、炎癥嚴重程度或疾病的嚴重程度無關[15]。相對于 EOS 而言，LOS 更易合并腦膜炎，在極低出生體重患兒中 LOS 并發化膿性腦膜炎使病死率更高[7]。本次研究發現 LOS 的主要致病微生物是革蘭陽性菌，CNS 是最常見的革蘭陽性菌。近年來研究發現 CNS 等條件致病菌感染逐年上升，已經成為導致新生兒 LOS 的主要病原體，與醫療設備破壞皮膚屏障，以及廣譜抗菌藥物的廣泛使用，促使表皮葡萄球菌從互生微生物向病原體轉化[16-17]。革蘭陰性菌占 LOS 組所有感染的 28.38%，其中最常見的是肺炎克雷伯菌，革蘭陰性菌的 LOS 通常比革蘭陽性菌的 LOS 死亡率更高[18]。相關性分析顯示，確診敗血癥及臨床敗血癥組抗菌藥物治療前 PCT 及 CRP 呈正相關，相關性較好，聯合檢測與單項檢測相比，聯合檢測敏感性、特異性均優于單項檢測[19]。有研究發現約 20%的敗血癥新生兒發生嚴重的血小板減少癥（血小板≤50×109/L）[20]，本研究的血小板減少發生比例與之相比較低，血小板減少主要見于重癥患兒，使死亡風險升高。
綜上，引發新生兒 LOS 的危險因素多樣，其中早產、腸外營養是 LOS 獨立危險因素。為避免 LOS 發生，貴在預防，除規范的無菌操作及標準化的 PICC 護理管理外，還需注重其他預防措施，例如使用產前類固醇，減少輔助機械通氣，盡早應用持續的氣道正壓通氣，及早給予肺表面活性劑和最佳喂養方式等。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
