引用本文： 李文瑞, 李娜, 張志剛, 韓露露, 孔佳佳, 王楨楨, 計可欣, 曾茵茹, 張彩云. 外源性褪黑素及其類似物預防危重癥患者譫妄效果的 meta 分析. 華西醫學, 2021, 36(11): 1570-1577. doi: 10.7507/1002-0179.202103083 復制
譫妄是急性腦功能障礙最常見的表現，主要表現為精神狀態的急性變化或波動、注意力不集中、思維混亂或意識水平的改變[1]。在危重癥患者中，譫妄發生率為 60%～80%[2-3]。譫妄可導致機械通氣時間延長、病死率增加、住院時間延長、住院費用增加等一系列問題[4-5]。而且研究表明，譫妄患者住院費用要比非譫妄患者高 2.5 倍，病死率比非譫妄患者高 2.9 倍[6]，因此，譫妄對患者生命健康和生活質量可產生不良影響。褪黑素是由松果體合成和分泌的一種神經內分泌激素，主要作用是調節人體生物節律，控制睡眠-覺醒周期，保持人體正常的睡眠周期[7]。研究表明，外源性褪黑素能夠調節晝夜節律、提高睡眠質量[8-9]、改善認知功能損害[10]。現有的研究中對于褪黑素預防危重患者譫妄的效果存在爭議，Nishikimi 等[11]的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）發現外源性褪黑素能夠有效預防危重癥患者譫妄的發生，而 Abbasi 等[12]的 RCT 研究發現外源性褪黑素不能預防危重癥患者譫妄的發生。因此，本研究通過 meta 分析的方法，探討外源性褪黑素及其類似物是否能夠減少危重癥患者譫妄的發生，為臨床實踐提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：公開發表的中英文 RCT。② 研究對象：A. 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者和大手術后患者；B. 年齡≥18 歲。③ 干預措施：試驗組接受外源性褪黑素或褪黑素受體激動劑治療（褪黑素組），對照組接受安慰劑治療。④ 結局指標：主要結局指標為譫妄發生率，次要結局指標為機械通氣時間、病死率、ICU 住院時間，納入研究包含以上至少 1 項結局指標即可。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文；③ 干預措施表述不清楚。
1.2 檢索策略
計算機檢索中英文數據庫中有關外源性褪黑素及其類似物治療危重癥患者的文獻。中文數據庫包括中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索策略為（褪黑素 OR 抑黑素 OR 美拉酮寧 OR 松果體素） AND （譫妄 OR 譫語 OR 認知障礙 OR 創傷后應激障礙綜合征 OR PTSD）；英文數據庫包括 Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 數據庫，檢索策略為 (melatonin OR MLT) AND (delirium OR delirious OR cognitive disorder OR post-traumatic stress disorder OR PTSD)。均采用主題詞和自由詞相結合的方式，檢索時限為各數據庫建庫至 2021 年 1 月 14 日。此外，追溯已納入研究的參考文獻，以獲取未檢索到的信息。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究人員獨立篩選文獻，按照文獻納入與排除標準閱讀文獻的標題與摘要，再通過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，如果遇到分歧，則通過第 3 名研究者決定。由 2 名研究人員獨立提取資料并進行交叉核對，提取內容包括作者、發表年份、研究實施國家、研究類型、樣本量、研究對象性別、年齡、褪黑素組與對照組干預措施、結局指標。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究人員按照 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版中的偏倚風險評估工具[13]獨立對符合納入標準的文獻進行質量評價，如果產生分歧，則與第 3 名研究者進行討論，直到達成一致。評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局數據指標是否完整、選擇性報告結果、其他偏倚來源 7 個偏倚風險項目。對納入的文獻均采用“低偏倚風險”“高偏倚風險”和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚風險不確定）進行逐個項目評價，納入研究完全滿足上述質量標準，為 A 級；部分滿足上述質量標準，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，為 C 級。A 級為低度偏倚，文獻質量較高；B 級為中度偏倚，文獻質量中等；C 級為高度偏倚，文獻質量較低。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.4 軟件進行 meta 分析。首先進行異質性分析，若 P≥0.10 且 I2≤50%，認為異質性較小，采用固定效應模型進行分析；若 P<0.10 或 I2>50%，認為異質性較大，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析或進行亞組分析，尋找異質性產生的原因，若仍存在較大異質性，則采用隨機效應模型進行分析。二分類資料采用比值比（odds ratio，OR）及 95%置信區間（confidence interval，CI）表示，連續性變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD） 及 95%CI 表示。檢驗水準α=0.05。發表偏倚通過繪制漏斗圖進行評價。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
通過檢索 8 個數據庫及追溯納入研究的參考文獻，共檢索到 3931 篇文獻，Endnote X9 去重后得到 3 378 篇文獻，通過閱讀題目和摘要，去除掉明顯不符合納入標準的文獻，得到 65 篇，通過閱讀全文，最終納入 11 篇文獻[11-12, 14-22]。納入文獻的篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：Cochrane Library（
2.2 納入研究基本情況
納入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均為英文研究；發表時間為 2014 年－2020 年；共納入研究對象 1177 例，其中褪黑素組 588 例，對照組 589 例。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究質量評價
納入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均為 RCT，所有研究均在基線資料上作了對比，兩組患者之間存在可比性，其中 10 篇研究[11-12, 14-19, 21-22]描述了隨機序列的產生情況，包括計算機隨機、隨機數字表、分層隨機等；9 篇研究[11-12, 14-18, 21-22]描述了分配隱藏的方法，包括信封隱藏、不透明膠囊等；所有研究[11-12, 14-22]提及采用雙盲、三盲或具體描述了盲法實施過程；2 篇研究[12, 14]脫落人數較多。納入文獻的方法學質量評價詳見表2。
表2
納入文獻的方法學質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 譫妄發生率
9 篇研究[11-12, 14-19, 22]報告了褪黑素組和對照組患者的譫妄情況，其中 1 篇研究[14]描述了對兩組患者干預前后譫妄工具評估的得分情況，結果表明干預前后兩組患者得分差異無統計學意義；其余 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]均報告了譫妄發生率。對以上 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]的數據進行合并，各研究有統計學異質性（I2=66%，P=0.004），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，褪黑素組患者譫妄發生率低于對照組，差異有統計學意義［OR=0.45，95%CI（0.22，0.91），P=0.03］。對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，異質性檢驗結果與合并效應量未見明顯改變，分析異質性較大原因可能與研究對象的地區、年齡、樣本量的大小、服用褪黑素的時間、劑量以及譫妄評估工具不同有關。因各研究中使用的褪黑素或雷美替胺劑量不同，按此進行亞組分析。4 篇研究[12, 15, 19, 22]褪黑素劑量為 3 mg，meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義［I2=80%，P=0.002；OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.27］；3 篇研究[11, 17-18]采用劑量為 8 mg 的雷美替胺，meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義［I2=63%，P=0.07；OR=0.38，95%CI（0.13，1.08），P=0.07］；1 篇研究[16]褪黑素劑量≥10 mg，結果顯示兩組差異無統計學意義［OR=0.99，95%CI（0.14，7.17），P=0.99］。見圖2。
圖2
兩組患者譫妄發生率比較的 meta 分析森林圖
2.4.2 機械通氣時間
4 篇研究[16, 20-22]報告了褪黑素組和對照組患者的機械通氣時間。各研究間有統計學異質性（I2=76%，P=0.005），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，褪黑素組患者機械通氣時間少于對照組，差異有統計學意義［SMD=?0.49，95%CI（?0.94，?0.03），P=0.04］。對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，結果發現剔除 Soltani 等[21]的研究后，異質性發生較大改變（I2=0%，P=0.92），分析原因可能與研究對象的年齡、對照組干預措施、服用褪黑素的劑量、服用時間的不同有關。剔除該研究后采用固定效應模型進行分析，結果顯示，褪黑素組機械通氣時間仍少于對照組，差異有統計學意義［SMD=?0.23，95%CI（?0.44，?0.01），P=0.04］。見圖3、圖4。
圖3
兩組患者機械通氣時間比較的 meta 分析森林圖
圖4
兩組患者機械通氣時間比較的敏感性分析
2.4.3 病死率
6 篇研究[11-12, 16, 18, 20-21]報告了褪黑素組和對照組患者的死亡情況。各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.51），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組病死率差異無統計學意義［OR=0.73，95%CI（0.46，1.17），P=0.19］。見圖5。
圖5
兩組患者病死率比較的 meta 分析森林圖
2.4.4 ICU 住院時間
9 篇研究[11-12, 14-16, 18, 20-22]報告了褪黑素組和對照組患者的 ICU 住院時間。各研究間有統計學異質性（I2=57%，P=0.02），對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，合并效應量未見明顯改變，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組 ICU 住院時間差異無統計學意義［SMD=?0.05，95%CI（?0.26，0.15），P=0.61］。見圖6。
圖6
兩組患者 ICU 住院時間比較的 meta 分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
采用譫妄發生率結局指標繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖兩側基本對稱，可認為各研究間存在發表偏倚的可能性在容許范圍之內。見圖7。
圖7
兩組患者譫妄發生率比較的發表偏倚漏斗圖
3 討論
3.1 外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者譫妄發生率的影響
譫妄是一個主要的健康問題，對于易患譫妄的危重患者，有效的預防措施尤為重要，目前針對譫妄預防和治療措施包括非藥物治療和藥物治療[23]。近年來，人們對褪黑素預防譫妄的效果越來越感興趣。褪黑素是由腦內松果體產生的一種胺類激素，松果體細胞中的色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下轉化成 5-羥色氨酸，在 N-乙酰基轉移酶的作用下，轉化成 N-乙酰血清素，最后在乙酰血清素 O-甲基轉移酶的作用下轉化成褪黑素。人體內褪黑素的合成與光照周期有關，血漿褪黑素在凌晨 03:00－04:00 呈現高度分泌[24]。褪黑素通過調整生物鐘，誘導睡眠，減少睡眠中的覺醒頻率，是維持正常生理節律的重要物質，并且在睡眠-覺醒周期紊亂與譫妄發生之間具有一定的中介作用[25-26]。研究發現，譫妄患者的褪黑素分泌失去正常的晝低夜高的節律性變化，褪黑素分泌峰值在日間出現[27]，而補充外源性褪黑素可能會對預防 ICU 患者譫妄具有一定效果[28]。本研究對相關文獻進行了 meta 分析，納入了 ICU 住院患者和大手術后患者，對使用不同劑量的褪黑素或褪黑素受體激動劑進行亞組分析發現，褪黑素組患者服用 3 mg 外源性褪黑素的研究中，2 篇研究[19, 22]發現外源性褪黑素能預防譫妄發生率，另外 2 篇研究[12, 15]的結果相反，分析原因可能與干預時間長短不一樣有關。服用 8 mg 褪黑素受體激動劑雷美替胺的 3 篇研究中，2 篇研究[11, 17]結果表明其能預防譫妄發生率，與另外 1 篇 Jaiswal 等[18]研究結果不一致，分析原因為，Jaiswal 等[18]研究納入的患者平均年齡<60 歲，并且最多只服用了 7 個晚上雷美替胺，而另外 2 篇研究[11, 17]中的患者平均年齡>60 歲，在住院期間每晚都服用雷美替胺，以上兩方面的原因可能影響了最終結果。服用 10 mg 褪黑素的研究[16]結果顯示，兩組患者的譫妄發生率差異無統計學意義。本研究最終結果顯示，外源性褪黑素及其類似物能預防危重患者譫妄的發生，這與一項針對術后患者的 meta 分析[29]結果一致。因此基于本研究，建議在危重患者中預防性使用褪黑素或褪黑素類似物，以減少譫妄的發生率，從而改善患者的生命健康和生活質量。
3.2 外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者預后指標的影響
機械通氣是治療急危重癥患者的一種重要手段，被廣泛應用于 ICU。研究表明，持續的機械通氣會縮短患者的自主活動時間，造成脫機困難，延長 ICU 住院時間[30]。機械通氣患者常發生譫妄，并且機械通氣時間的延長與褪黑素晝夜節律的改變有關[31]。本研究最終結果顯示，外源性褪黑素及其類似物能減少危重癥患者的機械通氣時間，因此，在危重癥患者中預防性使用外源性褪黑素，可以促進患者恢復，使其盡早康復回歸社會，改善患者的臨床結局，節約醫療資源。此外，本研究結果顯示，外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者的病死率和 ICU 住院時間沒有影響，這與 Khaing 等[32]的研究結果一致，分析原因可能與危重癥患者病情復雜，ICU 住院時間受年齡、基礎疾病、疾病嚴重程度、并發癥等多種因素影響有關。
3.3 研究的局限性
① 因為語言限制，本研究只納入了中英文文獻，存在納入不全的情況；② 部分結局指標異質性較大，分析原因可能與研究對象的年齡、性別、國家、樣本量、褪黑素干預的劑量以及干預時間等有關，因此未來還需要更多同質性的研究進行驗證，并對外源性褪黑素預防譫妄發生的最佳劑量進行探討；③ 納入的研究中，患者平均年齡較大，建議未來在不同年齡段的患者中開展更多研究。
綜上所述，本研究顯示，外源性褪黑素及其類似物在降低危重癥患者譫妄的發生率、縮短機械通氣時間方面具有一定效果，雖與危重癥患者的病死率和 ICU 住院時間沒有明確關系，但是褪黑素仍可能用于預防危重癥患者譫妄。另外，以上結論還需要更多大樣本、多中心、高質量隨機對照研究以進行進一步驗證。
譫妄是急性腦功能障礙最常見的表現，主要表現為精神狀態的急性變化或波動、注意力不集中、思維混亂或意識水平的改變[1]。在危重癥患者中，譫妄發生率為 60%～80%[2-3]。譫妄可導致機械通氣時間延長、病死率增加、住院時間延長、住院費用增加等一系列問題[4-5]。而且研究表明，譫妄患者住院費用要比非譫妄患者高 2.5 倍，病死率比非譫妄患者高 2.9 倍[6]，因此，譫妄對患者生命健康和生活質量可產生不良影響。褪黑素是由松果體合成和分泌的一種神經內分泌激素，主要作用是調節人體生物節律，控制睡眠-覺醒周期，保持人體正常的睡眠周期[7]。研究表明，外源性褪黑素能夠調節晝夜節律、提高睡眠質量[8-9]、改善認知功能損害[10]。現有的研究中對于褪黑素預防危重患者譫妄的效果存在爭議，Nishikimi 等[11]的一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）發現外源性褪黑素能夠有效預防危重癥患者譫妄的發生，而 Abbasi 等[12]的 RCT 研究發現外源性褪黑素不能預防危重癥患者譫妄的發生。因此，本研究通過 meta 分析的方法，探討外源性褪黑素及其類似物是否能夠減少危重癥患者譫妄的發生，為臨床實踐提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：公開發表的中英文 RCT。② 研究對象：A. 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者和大手術后患者；B. 年齡≥18 歲。③ 干預措施：試驗組接受外源性褪黑素或褪黑素受體激動劑治療（褪黑素組），對照組接受安慰劑治療。④ 結局指標：主要結局指標為譫妄發生率，次要結局指標為機械通氣時間、病死率、ICU 住院時間，納入研究包含以上至少 1 項結局指標即可。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文；③ 干預措施表述不清楚。
1.2 檢索策略
計算機檢索中英文數據庫中有關外源性褪黑素及其類似物治療危重癥患者的文獻。中文數據庫包括中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索策略為（褪黑素 OR 抑黑素 OR 美拉酮寧 OR 松果體素） AND （譫妄 OR 譫語 OR 認知障礙 OR 創傷后應激障礙綜合征 OR PTSD）；英文數據庫包括 Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 數據庫，檢索策略為 (melatonin OR MLT) AND (delirium OR delirious OR cognitive disorder OR post-traumatic stress disorder OR PTSD)。均采用主題詞和自由詞相結合的方式，檢索時限為各數據庫建庫至 2021 年 1 月 14 日。此外，追溯已納入研究的參考文獻，以獲取未檢索到的信息。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究人員獨立篩選文獻，按照文獻納入與排除標準閱讀文獻的標題與摘要，再通過閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，如果遇到分歧，則通過第 3 名研究者決定。由 2 名研究人員獨立提取資料并進行交叉核對，提取內容包括作者、發表年份、研究實施國家、研究類型、樣本量、研究對象性別、年齡、褪黑素組與對照組干預措施、結局指標。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究人員按照 Cochrane 系統評價手冊 5.1.0 版中的偏倚風險評估工具[13]獨立對符合納入標準的文獻進行質量評價，如果產生分歧，則與第 3 名研究者進行討論，直到達成一致。評價內容包括：隨機序列的產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局數據指標是否完整、選擇性報告結果、其他偏倚來源 7 個偏倚風險項目。對納入的文獻均采用“低偏倚風險”“高偏倚風險”和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚風險不確定）進行逐個項目評價，納入研究完全滿足上述質量標準，為 A 級；部分滿足上述質量標準，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，為 C 級。A 級為低度偏倚，文獻質量較高；B 級為中度偏倚，文獻質量中等；C 級為高度偏倚，文獻質量較低。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.4 軟件進行 meta 分析。首先進行異質性分析，若 P≥0.10 且 I2≤50%，認為異質性較小，采用固定效應模型進行分析；若 P<0.10 或 I2>50%，認為異質性較大，對納入文獻逐個剔除進行敏感性分析或進行亞組分析，尋找異質性產生的原因，若仍存在較大異質性，則采用隨機效應模型進行分析。二分類資料采用比值比（odds ratio，OR）及 95%置信區間（confidence interval，CI）表示，連續性變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD） 及 95%CI 表示。檢驗水準α=0.05。發表偏倚通過繪制漏斗圖進行評價。
2 結果
2.1 文獻檢索過程及結果
通過檢索 8 個數據庫及追溯納入研究的參考文獻，共檢索到 3931 篇文獻，Endnote X9 去重后得到 3 378 篇文獻，通過閱讀題目和摘要，去除掉明顯不符合納入標準的文獻，得到 65 篇，通過閱讀全文，最終納入 11 篇文獻[11-12, 14-22]。納入文獻的篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：Cochrane Library（
2.2 納入研究基本情況
納入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均為英文研究；發表時間為 2014 年－2020 年；共納入研究對象 1177 例，其中褪黑素組 588 例，對照組 589 例。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究質量評價
納入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均為 RCT，所有研究均在基線資料上作了對比，兩組患者之間存在可比性，其中 10 篇研究[11-12, 14-19, 21-22]描述了隨機序列的產生情況，包括計算機隨機、隨機數字表、分層隨機等；9 篇研究[11-12, 14-18, 21-22]描述了分配隱藏的方法，包括信封隱藏、不透明膠囊等；所有研究[11-12, 14-22]提及采用雙盲、三盲或具體描述了盲法實施過程；2 篇研究[12, 14]脫落人數較多。納入文獻的方法學質量評價詳見表2。
表2
納入文獻的方法學質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 譫妄發生率
9 篇研究[11-12, 14-19, 22]報告了褪黑素組和對照組患者的譫妄情況，其中 1 篇研究[14]描述了對兩組患者干預前后譫妄工具評估的得分情況，結果表明干預前后兩組患者得分差異無統計學意義；其余 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]均報告了譫妄發生率。對以上 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]的數據進行合并，各研究有統計學異質性（I2=66%，P=0.004），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，褪黑素組患者譫妄發生率低于對照組，差異有統計學意義［OR=0.45，95%CI（0.22，0.91），P=0.03］。對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，異質性檢驗結果與合并效應量未見明顯改變，分析異質性較大原因可能與研究對象的地區、年齡、樣本量的大小、服用褪黑素的時間、劑量以及譫妄評估工具不同有關。因各研究中使用的褪黑素或雷美替胺劑量不同，按此進行亞組分析。4 篇研究[12, 15, 19, 22]褪黑素劑量為 3 mg，meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義［I2=80%，P=0.002；OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.27］；3 篇研究[11, 17-18]采用劑量為 8 mg 的雷美替胺，meta 分析結果顯示兩組差異無統計學意義［I2=63%，P=0.07；OR=0.38，95%CI（0.13，1.08），P=0.07］；1 篇研究[16]褪黑素劑量≥10 mg，結果顯示兩組差異無統計學意義［OR=0.99，95%CI（0.14，7.17），P=0.99］。見圖2。
圖2
兩組患者譫妄發生率比較的 meta 分析森林圖
2.4.2 機械通氣時間
4 篇研究[16, 20-22]報告了褪黑素組和對照組患者的機械通氣時間。各研究間有統計學異質性（I2=76%，P=0.005），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，褪黑素組患者機械通氣時間少于對照組，差異有統計學意義［SMD=?0.49，95%CI（?0.94，?0.03），P=0.04］。對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，結果發現剔除 Soltani 等[21]的研究后，異質性發生較大改變（I2=0%，P=0.92），分析原因可能與研究對象的年齡、對照組干預措施、服用褪黑素的劑量、服用時間的不同有關。剔除該研究后采用固定效應模型進行分析，結果顯示，褪黑素組機械通氣時間仍少于對照組，差異有統計學意義［SMD=?0.23，95%CI（?0.44，?0.01），P=0.04］。見圖3、圖4。
圖3
兩組患者機械通氣時間比較的 meta 分析森林圖
圖4
兩組患者機械通氣時間比較的敏感性分析
2.4.3 病死率
6 篇研究[11-12, 16, 18, 20-21]報告了褪黑素組和對照組患者的死亡情況。各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.51），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組病死率差異無統計學意義［OR=0.73，95%CI（0.46，1.17），P=0.19］。見圖5。
圖5
兩組患者病死率比較的 meta 分析森林圖
2.4.4 ICU 住院時間
9 篇研究[11-12, 14-16, 18, 20-22]報告了褪黑素組和對照組患者的 ICU 住院時間。各研究間有統計學異質性（I2=57%，P=0.02），對納入研究逐個剔除進行敏感性分析，合并效應量未見明顯改變，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，兩組 ICU 住院時間差異無統計學意義［SMD=?0.05，95%CI（?0.26，0.15），P=0.61］。見圖6。
圖6
兩組患者 ICU 住院時間比較的 meta 分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
采用譫妄發生率結局指標繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖兩側基本對稱，可認為各研究間存在發表偏倚的可能性在容許范圍之內。見圖7。
圖7
兩組患者譫妄發生率比較的發表偏倚漏斗圖
3 討論
3.1 外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者譫妄發生率的影響
譫妄是一個主要的健康問題，對于易患譫妄的危重患者，有效的預防措施尤為重要，目前針對譫妄預防和治療措施包括非藥物治療和藥物治療[23]。近年來，人們對褪黑素預防譫妄的效果越來越感興趣。褪黑素是由腦內松果體產生的一種胺類激素，松果體細胞中的色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下轉化成 5-羥色氨酸，在 N-乙酰基轉移酶的作用下，轉化成 N-乙酰血清素，最后在乙酰血清素 O-甲基轉移酶的作用下轉化成褪黑素。人體內褪黑素的合成與光照周期有關，血漿褪黑素在凌晨 03:00－04:00 呈現高度分泌[24]。褪黑素通過調整生物鐘，誘導睡眠，減少睡眠中的覺醒頻率，是維持正常生理節律的重要物質，并且在睡眠-覺醒周期紊亂與譫妄發生之間具有一定的中介作用[25-26]。研究發現，譫妄患者的褪黑素分泌失去正常的晝低夜高的節律性變化，褪黑素分泌峰值在日間出現[27]，而補充外源性褪黑素可能會對預防 ICU 患者譫妄具有一定效果[28]。本研究對相關文獻進行了 meta 分析，納入了 ICU 住院患者和大手術后患者，對使用不同劑量的褪黑素或褪黑素受體激動劑進行亞組分析發現，褪黑素組患者服用 3 mg 外源性褪黑素的研究中，2 篇研究[19, 22]發現外源性褪黑素能預防譫妄發生率，另外 2 篇研究[12, 15]的結果相反，分析原因可能與干預時間長短不一樣有關。服用 8 mg 褪黑素受體激動劑雷美替胺的 3 篇研究中，2 篇研究[11, 17]結果表明其能預防譫妄發生率，與另外 1 篇 Jaiswal 等[18]研究結果不一致，分析原因為，Jaiswal 等[18]研究納入的患者平均年齡<60 歲，并且最多只服用了 7 個晚上雷美替胺，而另外 2 篇研究[11, 17]中的患者平均年齡>60 歲，在住院期間每晚都服用雷美替胺，以上兩方面的原因可能影響了最終結果。服用 10 mg 褪黑素的研究[16]結果顯示，兩組患者的譫妄發生率差異無統計學意義。本研究最終結果顯示，外源性褪黑素及其類似物能預防危重患者譫妄的發生，這與一項針對術后患者的 meta 分析[29]結果一致。因此基于本研究，建議在危重患者中預防性使用褪黑素或褪黑素類似物，以減少譫妄的發生率，從而改善患者的生命健康和生活質量。
3.2 外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者預后指標的影響
機械通氣是治療急危重癥患者的一種重要手段，被廣泛應用于 ICU。研究表明，持續的機械通氣會縮短患者的自主活動時間，造成脫機困難，延長 ICU 住院時間[30]。機械通氣患者常發生譫妄，并且機械通氣時間的延長與褪黑素晝夜節律的改變有關[31]。本研究最終結果顯示，外源性褪黑素及其類似物能減少危重癥患者的機械通氣時間，因此，在危重癥患者中預防性使用外源性褪黑素，可以促進患者恢復，使其盡早康復回歸社會，改善患者的臨床結局，節約醫療資源。此外，本研究結果顯示，外源性褪黑素及其類似物對危重癥患者的病死率和 ICU 住院時間沒有影響，這與 Khaing 等[32]的研究結果一致，分析原因可能與危重癥患者病情復雜，ICU 住院時間受年齡、基礎疾病、疾病嚴重程度、并發癥等多種因素影響有關。
3.3 研究的局限性
① 因為語言限制，本研究只納入了中英文文獻，存在納入不全的情況；② 部分結局指標異質性較大，分析原因可能與研究對象的年齡、性別、國家、樣本量、褪黑素干預的劑量以及干預時間等有關，因此未來還需要更多同質性的研究進行驗證，并對外源性褪黑素預防譫妄發生的最佳劑量進行探討；③ 納入的研究中，患者平均年齡較大，建議未來在不同年齡段的患者中開展更多研究。
綜上所述，本研究顯示，外源性褪黑素及其類似物在降低危重癥患者譫妄的發生率、縮短機械通氣時間方面具有一定效果，雖與危重癥患者的病死率和 ICU 住院時間沒有明確關系，但是褪黑素仍可能用于預防危重癥患者譫妄。另外，以上結論還需要更多大樣本、多中心、高質量隨機對照研究以進行進一步驗證。
