血管周上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor, PEComa）是一種以間葉細胞為基礎，分布在毛細血管周圍的多潛能型腫瘤。主要患病人群為女性，臨床表現無明顯特異性，可累及身體的各個部位，發生于子宮的 PEComa 較多，發生于肝臟的 PEComa 非常少。由于肝臟 PEComa 發病率低，臨床醫師對其缺乏認識。該文結合相關文獻，對肝臟 PEComa 的臨床病理特征、影像學特征、分子表型、診斷與鑒別診斷以及治療作一綜述，以加強對該病的了解，防止漏診、誤診，指導臨床工作。
引用本文： 樊萬里, 張樹澤, 陳剛, 何棟, 張祖禹, 程志斌. 肝臟血管周上皮樣細胞腫瘤的研究現狀. 華西醫學, 2023, 38(3): 476-480. doi: 10.7507/1002-0179.202210094 復制
血管周上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor, PEComa）是具有惡性生物學行為的良性腫瘤，其來源不明，有學者認為其源自神經嵴中的非分化細胞，可表達黑色素細胞和平滑肌細胞的表型[1]；另一些學者認為其源自周細胞[2]；還有學者認為其源自已在基因分子水平上發生改變的成肌細胞和平滑肌細胞[3]。PEComa 包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤和非特殊類型 PEComa[4-5]。肝臟 PEComa 就是非特殊類型 PEComa 中的一種。PEComa 最早于 2000 年被 Yamasaki 等[6]提出，可發生于人體的各個部位，女性子宮和腎臟最多見，肝臟極少見（僅占 8%）[7-8]。因肝臟 PEComa 極為罕見，文獻基本以病例報告為主，臨床醫生對其認識不足，易發生誤診、漏診[9]。本文主要結合臨床研究文獻，就肝臟 PEComa 的臨床病理特征、影像學特征、分子表型、診斷與鑒別診斷以及治療作一綜述，旨在為臨床研究提供參考。
1 臨床病理特征
所有年齡段都可發生肝臟 PEcoma，最常見的是 30～50 歲的婦女，多見于肝右葉，并以單發實性腫瘤為主[10-12]。但也有研究報道，發生在左葉的腫瘤數量與右葉大致相等[13]。駱必偉等[14]報道的 17 例 PEComa 中，女性有 13 例（占 76.5%），多為單發病灶，多發病灶較少見，女性患者的發病年齡為 25～54 歲，平均 36.1 歲，這可能與女性的性激素改變有關[15]。馬英騰等[16]研究的 9 例病例中，6 例為體檢時發現，3 例因腹痛及腹部不適而就診。有研究報道肝臟 PEComa 的直徑為 1～40 cm，臨床表現各異，大多沒有明顯的臨床癥狀或表現，常為患者體檢時意外發現[17]；少部分因為腫瘤長大壓迫周圍組織，患者可能會在肝臟區域出現壓痛，并出現上腹部疼痛或惡心嘔吐等胃腸道不適。肝臟 PEComa 因腫瘤組織內成分混雜，病理大體形態為切面灰白、灰褐色或灰紅色，伴有出血、囊性變和壞死者較少，質地稍軟。當腫瘤發生惡變時，切面呈魚肉或豆渣狀，可見多量壞死。具有新生血管和動靜脈連接特征的病灶在增強 CT 動脈期異質強化明顯，是診斷肝臟 PEComa 的最重要條件。此外，增強 CT 各期可見病灶及邊緣粗大血管影是肝臟 PEComa 的另一個重要特征。有研究報道，肝臟 PEComa 主要由上皮樣細胞、梭形細胞和嗜酸性細胞組成，這 3 種細胞嵌套在小梁或片層中[18]。腫瘤細胞巢通常被毛細血管包圍。在厚壁血管周圍，腫瘤細胞以輻射方式分布，取代了血管壁，并向內皮細胞靠攏。腫瘤細胞呈多角形，細胞質呈半透明狀，染色質稀疏，部分細胞異形，核分裂象不常見。間質內可見膠原纖維，一般呈羽毛狀，少數纖維伴有出血壞死。
2 分子表型
PEComa 具有 2 種表型的肌黑色素標志，同時表達人類黑色素瘤-45（human melanoma black-45, HMB45）、黑色素細胞抗原、小眼畸形相關轉錄因子等黑色素標志，也能在肌肉中表達相應的肌源指標，如平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin, SMA）和結蛋白。另有研究發現組織蛋白酶 K、PNL2 單克隆抗體對 PEComa 很靈敏[19-20]。約 30%的肝臟 PEComa 表達 S-100 蛋白和 CD34[21]。Yang 等[22]發現肝臟 PEcoma 患者中 9 例為 E-鈣黏蛋白陽性腫瘤和 7 例為 CD34 陽性腫瘤。CD34 的表達可能與髓外造血和血管成分的增加有關，E-鈣黏蛋白可能與腫瘤細胞的形態變化有關。但并非所有 PEComa 均表達 HMB45 及 SMA，同時表達這兩者的病例達 80%[23]。當未見 SMA 或黑色素細胞抗原表達時，也不能排除 PEComa 的可能。當上皮樣細胞是腫瘤中的主要細胞類型時，HMB-45 的表達水平將高于 SMA，而當梭形細胞是主要的細胞類型時，則會觀察到相反的結果[24]。有研究報道轉錄增強因子 3 和 Ki-67 有助于臨床醫生判斷肝臟 PEComa 的惡性程度，若超過 20%的細胞表達 Ki-67 或轉錄增強因子顯示出高水平表達，則肝臟 PEComa 可能呈惡性[25]。
3 影像學特征
通過影像學診斷肝臟 PEComa 很困難，CT 聯合 MRI 對本病的診斷準確率僅為 20%[26-27]。肝臟 PEComa 的脂肪成分為 5%～90%不等[28]，瘤內各組織成分具有差異性，影像學表現也具有多樣性，故難以通過影像學進行診斷。
3.1 CT 表現
肝臟 PEComa 的 CT 平掃表現為片狀或類圓形腫塊，密度稍低，邊界不清或清晰，無特異性，病灶表現的密度不一可能與病灶內各組織成分占比的差異有關，如血管、脂肪和上皮樣細胞。增強 CT 動脈期和門脈期病灶均呈現明顯的不均勻強化，靜脈期病灶強化明顯減弱，延遲期腫瘤衰減至低信號狀。Mai 等[29]認為 PEComa 的特征是腫瘤中含有脂肪成分。含脂肪成分或血管結構明顯的腫瘤易通過影像學進行診斷。有文獻報道增強 CT 動脈期病灶邊緣和/或病灶內部可見粗大的迂曲血管，對于 PEComa 的診斷有一定特異性[2, 30]。陳翼等[31]研究報道 11 例肝臟 PEComa 中，正電子發射斷層顯像可見病灶范圍與濃聚程度呈正相關，延遲顯像中肝臟 PEComa 病灶的放射性濃聚影都有不同程度的降低，肝臟惡性腫瘤與之相反，而大部分肝臟良性腫瘤沒有發現放射性濃聚影，可以此鑒別。
3.2 MRI 表現
肝臟 PEComa 相關 MRI 表現的文獻較少，釓塞酸二鈉肝膽特異期掃描呈低信號為該病的特征[32-33]。在 MRI 上，相對于同層面骨骼肌，大多數腫瘤 T1 加權像表現為同等或稍低信號。若病灶具有 T2 加權像低信號、彌散加權成像受限擴散、明顯強化（快進快出）等特點，需考慮 PEComa[34-35]。有文獻報道肝細胞癌和 PEComa 的彌散加權成像都表現為高信號，肝細胞癌信號更高，在表觀彌散系數成像方面肝細胞癌為低信號，而 PEComa 為高信號[36]。
3.3 超聲表現
何璐等[37]研究的 13 例肝臟 PEComa 患者中，超聲顯示腫瘤內部呈低回聲，分布不均，回聲強弱不等，后方回聲無變化。韓偉等[38]報道的 12 例肝臟 PEComa 超聲顯示，腫瘤內部可見點狀或短線狀強回聲征象（在肝臟 PEComa 中約占 92.8%），代表腫瘤內血管壁的斷面回聲，部分呈等號樣。有報道指出這些低回聲可能代表血管結構[39]。超聲還能顯示腫瘤是否已累及周圍組織，彩色多普勒血流成像還可發現腫瘤內的血供量，有助于區分肝臟 PEComa 與其他病變。若使用 Sonazoid 造影劑，B 型超聲還能顯示早期腫瘤的顯著增強和造影劑的快速排泄。
4 診斷與鑒別診斷
4.1 診斷
肝臟 PEComa 的術前診斷率較低，其實驗室檢查結果多正常，而影像學檢查結果易導致誤診為肝臟惡性腫瘤，因此主要靠術后病理檢查確診。典型的肝臟 PEComa 由成熟的脂肪組織和厚壁或薄壁血管組成，多邊形或圓形上皮樣腫瘤細胞呈放射狀排列。有時可觀察到血管玻璃樣變和類似平滑肌細胞的梭形細胞。腫瘤細胞還包含其他細胞類型，如具有透明細胞質的空泡細胞和具有非典型細胞核的嗜酸性細胞。另一個重要特征是有時可觀察到大量擴張的肝竇和髓外造血。大多數肝臟 PEComa 為良性病變，預后較好。有文獻報道，預測惡性 PEComa 的因素包括核非典型性、彌漫多形性、每高倍鏡視野≥2 個核分裂象、浸潤性生長及脈管侵犯、上皮樣細胞≥70%、腫塊直徑>5 cm，當出現 2 個及以上因素時提示惡性[40]。惡性 PEComa 一般體積較大，存在明顯的核異型性和多形性以及核分裂象、壞死和浸潤性邊界，呈侵襲性發展[4]。Yang 等[41]建議在懷疑肝臟 PEComa 時，對所有病變<5 cm 且無血清學異常的無癥狀患者進行細針抽吸聯合 HMB45 和黑色素細胞抗原染色。如果細針抽吸的病理結果顯示為良性，則建議觀察并行影像學隨訪。劉河等[42]認為對于診斷明確、肝臟腫瘤<2.0 cm、無癥狀且血清 Ki-67 陰性的患者，應定時隨訪。
4.2 鑒別診斷
4.2.1 肝臟脂肪肉瘤
肝臟脂肪肉瘤在臨床上少見，瘤體呈橢球形或不規則形，質地稍軟，往往發現時體積已經很大，腫塊的脂肪密度通常均勻，增強 CT 大多未見強化，周圍肝組織無肝硬化表現。
4.2.2 肝錯構瘤
肝錯構瘤多為肝內多發低密度灶，其邊緣無規則，增強 CT 未見強化。
4.2.3 原發性肝癌
原發性肝癌病灶在增強 CT 上常顯示“快進快出”，患者多伴有肝炎、肝硬化病史，較大的肝細胞癌往往會侵犯門靜脈并形成癌栓，通常還存在甲胎蛋白增高，而 HMB-45 表達為陰性；但肝臟 PEComa 患者的甲胎蛋白偏低，其腫瘤內部血管通常較大，HMB-45 表達為陽性[43-44]。
4.2.4 肝臟局灶性結節增生
50%～60%的肝臟局灶性結節增生在增強 CT 動脈期顯示瘢痕組織強化不明顯，在門靜脈期及延遲期強化明顯[45]。
4.2.5 肝血管瘤
肝血管瘤增強 CT 動脈期顯示邊緣強化明顯，在門靜脈后期及延遲期呈“中心強化、快進慢出”；而肝臟 PEComa 多呈“快進快出”。
5 治療
若能手術根治，則良性肝臟 PEComa 通常預后良好，且既往病例很少報告這些腫瘤在術后復發或轉移。Yang 等[41]對 68 例肝臟 PEComa 患者進行了手術治療，復發 2 例，死亡 0 例。對于無法切除的腫瘤可在術前行放射治療，Kirste 等[46]報道了肝臟巨大 PEComa 患者接受定向立體放射治療后腫瘤體積明顯縮小，手術成功切除了腫瘤。
研究顯示 10%的肝臟 PEComa 病例與遺傳疾病結節性硬化癥（tuberous sclerosis, TSC）有關，因為 PEComa 的發病機制可能涉及染色體 9q34（基因 TSC1）或染色體 16p13.3（基因 TSC2）缺失導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）復合體 1 激活增加和細胞生長信號失調[47]。因此，mTOR 抑制劑可作為一種治療方案[48-50]。Espinosa 等[51]用 mTOR 抑制劑西羅莫司對大面積惡性肝臟 PEComa 進行治療，使其在手術之前變得更小。手術后，患者再次使用西羅莫司 6 個月，整體療效較好。2020 年 Jia 等[52]報道了 6 例晚期惡性 PEComa 患者口服 mTOR 抑制劑的療效，患者的中位無進展生存期為 13 個月。目前有限的證據表明，mTOR 在無 TSC 患者的 PEComa 中也存在類似的過度激活機制，但具體機制還需探索，因此 mTOR 抑制劑也可用于無 TSC 患者的 PEComa 治療[53]。但需注意的是，部分患者對 mTOR 抑制劑可能產生耐藥性[54]。有研究表明雌激素 E2 會與受體結合激活 Akt/mTOR，從而介導 PEComa 對 mTOR 抑制劑的耐藥[55]。mTOR 抑制劑聯合依西美坦可以逆轉 mTOR 抑制劑的耐藥已在惡性 PEComa 中被證實，有研究顯示，西羅莫司聯合依西美坦可使 86%的患者對西羅莫司的耐藥性逆轉[56]。
轉錄因子 E3（transcription factor E3, TFE3）或與 IGHM（immunoglobulin M heavy chain）增強子 3 結合的轉錄因子相關的 PEComa 是新定義的種類[21]。Folpe 等[21]發現 TFE3 融合瘤具有侵襲性，局部復發率和轉移率分別為 8.7%和 20.3%。TFE3 基因融合表明腫瘤向年輕人群發展的趨勢及不含梭形細胞或脂肪成分的純上皮樣形態學特征[57]。TFE3 重排的 PEComa 不涉及 TSC2 基因[5]。有學者曾報道 1 例伴有 TFE3 重排的胃腸道 PEComa，患者對依維莫司沒有反應，改用抗血管內皮細胞生長因子受體 2 和阿帕替尼，換藥后腫瘤保持穩定，無進展生存期持續約 7 個月[58]。因此 TFE3 基因重排可能是識別 mTOR 抑制劑不敏感 PEComa 的標志[59]。目前發現的 PEComa 中 TFE3 伙伴融合基因包括 SFPQ、NONO、DVL2、ASPL/ASPSCR1 和 MED15[60-62]。TFE3 基因重排在 PEComa 中的作用機制可能與其他 TFE3 相關腫瘤的機制相同，如肺泡軟組織肉瘤和具有染色體 Xp 11.2 易位的腎細胞癌，其中 TFE3 基因融合誘導其與 Met 啟動子結合并激活 Met 通路。因此，對于具有 TFE3 基因融合的 PEComa，Met 抑制劑應該是一種合理的治療選擇。罕見的 PEComa 也可能是由毛囊素失活驅動的，這種改變也會導致 TFE3/轉錄因子 EB 活性增加。此外，越來越多的證據表明，非轉移性黑色素瘤糖蛋白 B 在腫瘤進展、細胞內滲、侵襲、轉移和血管生成中具有直接作用[63]。而針對非轉移性黑色素瘤糖蛋白 B 的靶向藥物是否對 PEComa 有效未見報道。
從病理形態學角度來看，位于血管周圍的放射狀腫瘤對抗血管生成治療很敏感。一項病例報告顯示，索拉非尼和舒尼替尼等抗血管生成藥物對 PEComa 有效，客觀緩解率達 8.3%，中位無進展生存期達 5.4 個月[64]。肝臟 PEComa 是一種富血供腫瘤，經動脈栓塞靶向抗血管生成治療聯合索拉非尼已廣泛用于不可切除肝細胞癌的姑息治療，有研究報道了一例肝臟 PEComa 患者接受了經動脈栓塞術聯合索拉非尼 4 個周期的治療[65]。血管造影復查顯示，腫瘤血管未見明顯染色，腫瘤縮小。這種聯合治療在 PEComa 中或許也可行。與其他腫瘤類似，PEComa 中也可能存在體細胞 TP53 突變，由于 TP53 致病性變體有助于癌癥的增殖和轉移，靶向 TP53 突變的信號通路可能也是一種治療方式。
6 結語
綜上所述，肝臟 PEComa 是一種罕見的腫瘤，大多為良性，惡性罕有報道，其臨床特點不明顯，極易被誤診。因此，對于無臨床癥狀的肝臟占位性病變且無肝病病史和血清甲胎蛋白正常時，應考慮 PEComa 的可能，及早行病理學診斷并手術切除。目前尚不明確肝臟 PEComa 的發病機制，由于其發病率低，未來還需要納入更多的病例來進行研究，研制出新的治療藥物，從而改善患者預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
血管周上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor, PEComa）是具有惡性生物學行為的良性腫瘤，其來源不明，有學者認為其源自神經嵴中的非分化細胞，可表達黑色素細胞和平滑肌細胞的表型[1]；另一些學者認為其源自周細胞[2]；還有學者認為其源自已在基因分子水平上發生改變的成肌細胞和平滑肌細胞[3]。PEComa 包括淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤和非特殊類型 PEComa[4-5]。肝臟 PEComa 就是非特殊類型 PEComa 中的一種。PEComa 最早于 2000 年被 Yamasaki 等[6]提出，可發生于人體的各個部位，女性子宮和腎臟最多見，肝臟極少見（僅占 8%）[7-8]。因肝臟 PEComa 極為罕見，文獻基本以病例報告為主，臨床醫生對其認識不足，易發生誤診、漏診[9]。本文主要結合臨床研究文獻，就肝臟 PEComa 的臨床病理特征、影像學特征、分子表型、診斷與鑒別診斷以及治療作一綜述，旨在為臨床研究提供參考。
1 臨床病理特征
所有年齡段都可發生肝臟 PEcoma，最常見的是 30～50 歲的婦女，多見于肝右葉，并以單發實性腫瘤為主[10-12]。但也有研究報道，發生在左葉的腫瘤數量與右葉大致相等[13]。駱必偉等[14]報道的 17 例 PEComa 中，女性有 13 例（占 76.5%），多為單發病灶，多發病灶較少見，女性患者的發病年齡為 25～54 歲，平均 36.1 歲，這可能與女性的性激素改變有關[15]。馬英騰等[16]研究的 9 例病例中，6 例為體檢時發現，3 例因腹痛及腹部不適而就診。有研究報道肝臟 PEComa 的直徑為 1～40 cm，臨床表現各異，大多沒有明顯的臨床癥狀或表現，常為患者體檢時意外發現[17]；少部分因為腫瘤長大壓迫周圍組織，患者可能會在肝臟區域出現壓痛，并出現上腹部疼痛或惡心嘔吐等胃腸道不適。肝臟 PEComa 因腫瘤組織內成分混雜，病理大體形態為切面灰白、灰褐色或灰紅色，伴有出血、囊性變和壞死者較少，質地稍軟。當腫瘤發生惡變時，切面呈魚肉或豆渣狀，可見多量壞死。具有新生血管和動靜脈連接特征的病灶在增強 CT 動脈期異質強化明顯，是診斷肝臟 PEComa 的最重要條件。此外，增強 CT 各期可見病灶及邊緣粗大血管影是肝臟 PEComa 的另一個重要特征。有研究報道，肝臟 PEComa 主要由上皮樣細胞、梭形細胞和嗜酸性細胞組成，這 3 種細胞嵌套在小梁或片層中[18]。腫瘤細胞巢通常被毛細血管包圍。在厚壁血管周圍，腫瘤細胞以輻射方式分布，取代了血管壁，并向內皮細胞靠攏。腫瘤細胞呈多角形，細胞質呈半透明狀，染色質稀疏，部分細胞異形，核分裂象不常見。間質內可見膠原纖維，一般呈羽毛狀，少數纖維伴有出血壞死。
2 分子表型
PEComa 具有 2 種表型的肌黑色素標志，同時表達人類黑色素瘤-45（human melanoma black-45, HMB45）、黑色素細胞抗原、小眼畸形相關轉錄因子等黑色素標志，也能在肌肉中表達相應的肌源指標，如平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin, SMA）和結蛋白。另有研究發現組織蛋白酶 K、PNL2 單克隆抗體對 PEComa 很靈敏[19-20]。約 30%的肝臟 PEComa 表達 S-100 蛋白和 CD34[21]。Yang 等[22]發現肝臟 PEcoma 患者中 9 例為 E-鈣黏蛋白陽性腫瘤和 7 例為 CD34 陽性腫瘤。CD34 的表達可能與髓外造血和血管成分的增加有關，E-鈣黏蛋白可能與腫瘤細胞的形態變化有關。但并非所有 PEComa 均表達 HMB45 及 SMA，同時表達這兩者的病例達 80%[23]。當未見 SMA 或黑色素細胞抗原表達時，也不能排除 PEComa 的可能。當上皮樣細胞是腫瘤中的主要細胞類型時，HMB-45 的表達水平將高于 SMA，而當梭形細胞是主要的細胞類型時，則會觀察到相反的結果[24]。有研究報道轉錄增強因子 3 和 Ki-67 有助于臨床醫生判斷肝臟 PEComa 的惡性程度，若超過 20%的細胞表達 Ki-67 或轉錄增強因子顯示出高水平表達，則肝臟 PEComa 可能呈惡性[25]。
3 影像學特征
通過影像學診斷肝臟 PEComa 很困難，CT 聯合 MRI 對本病的診斷準確率僅為 20%[26-27]。肝臟 PEComa 的脂肪成分為 5%～90%不等[28]，瘤內各組織成分具有差異性，影像學表現也具有多樣性，故難以通過影像學進行診斷。
3.1 CT 表現
肝臟 PEComa 的 CT 平掃表現為片狀或類圓形腫塊，密度稍低，邊界不清或清晰，無特異性，病灶表現的密度不一可能與病灶內各組織成分占比的差異有關，如血管、脂肪和上皮樣細胞。增強 CT 動脈期和門脈期病灶均呈現明顯的不均勻強化，靜脈期病灶強化明顯減弱，延遲期腫瘤衰減至低信號狀。Mai 等[29]認為 PEComa 的特征是腫瘤中含有脂肪成分。含脂肪成分或血管結構明顯的腫瘤易通過影像學進行診斷。有文獻報道增強 CT 動脈期病灶邊緣和/或病灶內部可見粗大的迂曲血管，對于 PEComa 的診斷有一定特異性[2, 30]。陳翼等[31]研究報道 11 例肝臟 PEComa 中，正電子發射斷層顯像可見病灶范圍與濃聚程度呈正相關，延遲顯像中肝臟 PEComa 病灶的放射性濃聚影都有不同程度的降低，肝臟惡性腫瘤與之相反，而大部分肝臟良性腫瘤沒有發現放射性濃聚影，可以此鑒別。
3.2 MRI 表現
肝臟 PEComa 相關 MRI 表現的文獻較少，釓塞酸二鈉肝膽特異期掃描呈低信號為該病的特征[32-33]。在 MRI 上，相對于同層面骨骼肌，大多數腫瘤 T1 加權像表現為同等或稍低信號。若病灶具有 T2 加權像低信號、彌散加權成像受限擴散、明顯強化（快進快出）等特點，需考慮 PEComa[34-35]。有文獻報道肝細胞癌和 PEComa 的彌散加權成像都表現為高信號，肝細胞癌信號更高，在表觀彌散系數成像方面肝細胞癌為低信號，而 PEComa 為高信號[36]。
3.3 超聲表現
何璐等[37]研究的 13 例肝臟 PEComa 患者中，超聲顯示腫瘤內部呈低回聲，分布不均，回聲強弱不等，后方回聲無變化。韓偉等[38]報道的 12 例肝臟 PEComa 超聲顯示，腫瘤內部可見點狀或短線狀強回聲征象（在肝臟 PEComa 中約占 92.8%），代表腫瘤內血管壁的斷面回聲，部分呈等號樣。有報道指出這些低回聲可能代表血管結構[39]。超聲還能顯示腫瘤是否已累及周圍組織，彩色多普勒血流成像還可發現腫瘤內的血供量，有助于區分肝臟 PEComa 與其他病變。若使用 Sonazoid 造影劑，B 型超聲還能顯示早期腫瘤的顯著增強和造影劑的快速排泄。
4 診斷與鑒別診斷
4.1 診斷
肝臟 PEComa 的術前診斷率較低，其實驗室檢查結果多正常，而影像學檢查結果易導致誤診為肝臟惡性腫瘤，因此主要靠術后病理檢查確診。典型的肝臟 PEComa 由成熟的脂肪組織和厚壁或薄壁血管組成，多邊形或圓形上皮樣腫瘤細胞呈放射狀排列。有時可觀察到血管玻璃樣變和類似平滑肌細胞的梭形細胞。腫瘤細胞還包含其他細胞類型，如具有透明細胞質的空泡細胞和具有非典型細胞核的嗜酸性細胞。另一個重要特征是有時可觀察到大量擴張的肝竇和髓外造血。大多數肝臟 PEComa 為良性病變，預后較好。有文獻報道，預測惡性 PEComa 的因素包括核非典型性、彌漫多形性、每高倍鏡視野≥2 個核分裂象、浸潤性生長及脈管侵犯、上皮樣細胞≥70%、腫塊直徑>5 cm，當出現 2 個及以上因素時提示惡性[40]。惡性 PEComa 一般體積較大，存在明顯的核異型性和多形性以及核分裂象、壞死和浸潤性邊界，呈侵襲性發展[4]。Yang 等[41]建議在懷疑肝臟 PEComa 時，對所有病變<5 cm 且無血清學異常的無癥狀患者進行細針抽吸聯合 HMB45 和黑色素細胞抗原染色。如果細針抽吸的病理結果顯示為良性，則建議觀察并行影像學隨訪。劉河等[42]認為對于診斷明確、肝臟腫瘤<2.0 cm、無癥狀且血清 Ki-67 陰性的患者，應定時隨訪。
4.2 鑒別診斷
4.2.1 肝臟脂肪肉瘤
肝臟脂肪肉瘤在臨床上少見，瘤體呈橢球形或不規則形，質地稍軟，往往發現時體積已經很大，腫塊的脂肪密度通常均勻，增強 CT 大多未見強化，周圍肝組織無肝硬化表現。
4.2.2 肝錯構瘤
肝錯構瘤多為肝內多發低密度灶，其邊緣無規則，增強 CT 未見強化。
4.2.3 原發性肝癌
原發性肝癌病灶在增強 CT 上常顯示“快進快出”，患者多伴有肝炎、肝硬化病史，較大的肝細胞癌往往會侵犯門靜脈并形成癌栓，通常還存在甲胎蛋白增高，而 HMB-45 表達為陰性；但肝臟 PEComa 患者的甲胎蛋白偏低，其腫瘤內部血管通常較大，HMB-45 表達為陽性[43-44]。
4.2.4 肝臟局灶性結節增生
50%～60%的肝臟局灶性結節增生在增強 CT 動脈期顯示瘢痕組織強化不明顯，在門靜脈期及延遲期強化明顯[45]。
4.2.5 肝血管瘤
肝血管瘤增強 CT 動脈期顯示邊緣強化明顯，在門靜脈后期及延遲期呈“中心強化、快進慢出”；而肝臟 PEComa 多呈“快進快出”。
5 治療
若能手術根治，則良性肝臟 PEComa 通常預后良好，且既往病例很少報告這些腫瘤在術后復發或轉移。Yang 等[41]對 68 例肝臟 PEComa 患者進行了手術治療，復發 2 例，死亡 0 例。對于無法切除的腫瘤可在術前行放射治療，Kirste 等[46]報道了肝臟巨大 PEComa 患者接受定向立體放射治療后腫瘤體積明顯縮小，手術成功切除了腫瘤。
研究顯示 10%的肝臟 PEComa 病例與遺傳疾病結節性硬化癥（tuberous sclerosis, TSC）有關，因為 PEComa 的發病機制可能涉及染色體 9q34（基因 TSC1）或染色體 16p13.3（基因 TSC2）缺失導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）復合體 1 激活增加和細胞生長信號失調[47]。因此，mTOR 抑制劑可作為一種治療方案[48-50]。Espinosa 等[51]用 mTOR 抑制劑西羅莫司對大面積惡性肝臟 PEComa 進行治療，使其在手術之前變得更小。手術后，患者再次使用西羅莫司 6 個月，整體療效較好。2020 年 Jia 等[52]報道了 6 例晚期惡性 PEComa 患者口服 mTOR 抑制劑的療效，患者的中位無進展生存期為 13 個月。目前有限的證據表明，mTOR 在無 TSC 患者的 PEComa 中也存在類似的過度激活機制，但具體機制還需探索，因此 mTOR 抑制劑也可用于無 TSC 患者的 PEComa 治療[53]。但需注意的是，部分患者對 mTOR 抑制劑可能產生耐藥性[54]。有研究表明雌激素 E2 會與受體結合激活 Akt/mTOR，從而介導 PEComa 對 mTOR 抑制劑的耐藥[55]。mTOR 抑制劑聯合依西美坦可以逆轉 mTOR 抑制劑的耐藥已在惡性 PEComa 中被證實，有研究顯示，西羅莫司聯合依西美坦可使 86%的患者對西羅莫司的耐藥性逆轉[56]。
轉錄因子 E3（transcription factor E3, TFE3）或與 IGHM（immunoglobulin M heavy chain）增強子 3 結合的轉錄因子相關的 PEComa 是新定義的種類[21]。Folpe 等[21]發現 TFE3 融合瘤具有侵襲性，局部復發率和轉移率分別為 8.7%和 20.3%。TFE3 基因融合表明腫瘤向年輕人群發展的趨勢及不含梭形細胞或脂肪成分的純上皮樣形態學特征[57]。TFE3 重排的 PEComa 不涉及 TSC2 基因[5]。有學者曾報道 1 例伴有 TFE3 重排的胃腸道 PEComa，患者對依維莫司沒有反應，改用抗血管內皮細胞生長因子受體 2 和阿帕替尼，換藥后腫瘤保持穩定，無進展生存期持續約 7 個月[58]。因此 TFE3 基因重排可能是識別 mTOR 抑制劑不敏感 PEComa 的標志[59]。目前發現的 PEComa 中 TFE3 伙伴融合基因包括 SFPQ、NONO、DVL2、ASPL/ASPSCR1 和 MED15[60-62]。TFE3 基因重排在 PEComa 中的作用機制可能與其他 TFE3 相關腫瘤的機制相同，如肺泡軟組織肉瘤和具有染色體 Xp 11.2 易位的腎細胞癌，其中 TFE3 基因融合誘導其與 Met 啟動子結合并激活 Met 通路。因此，對于具有 TFE3 基因融合的 PEComa，Met 抑制劑應該是一種合理的治療選擇。罕見的 PEComa 也可能是由毛囊素失活驅動的，這種改變也會導致 TFE3/轉錄因子 EB 活性增加。此外，越來越多的證據表明，非轉移性黑色素瘤糖蛋白 B 在腫瘤進展、細胞內滲、侵襲、轉移和血管生成中具有直接作用[63]。而針對非轉移性黑色素瘤糖蛋白 B 的靶向藥物是否對 PEComa 有效未見報道。
從病理形態學角度來看，位于血管周圍的放射狀腫瘤對抗血管生成治療很敏感。一項病例報告顯示，索拉非尼和舒尼替尼等抗血管生成藥物對 PEComa 有效，客觀緩解率達 8.3%，中位無進展生存期達 5.4 個月[64]。肝臟 PEComa 是一種富血供腫瘤，經動脈栓塞靶向抗血管生成治療聯合索拉非尼已廣泛用于不可切除肝細胞癌的姑息治療，有研究報道了一例肝臟 PEComa 患者接受了經動脈栓塞術聯合索拉非尼 4 個周期的治療[65]。血管造影復查顯示，腫瘤血管未見明顯染色，腫瘤縮小。這種聯合治療在 PEComa 中或許也可行。與其他腫瘤類似，PEComa 中也可能存在體細胞 TP53 突變，由于 TP53 致病性變體有助于癌癥的增殖和轉移，靶向 TP53 突變的信號通路可能也是一種治療方式。
6 結語
綜上所述，肝臟 PEComa 是一種罕見的腫瘤，大多為良性，惡性罕有報道，其臨床特點不明顯，極易被誤診。因此，對于無臨床癥狀的肝臟占位性病變且無肝病病史和血清甲胎蛋白正常時，應考慮 PEComa 的可能，及早行病理學診斷并手術切除。目前尚不明確肝臟 PEComa 的發病機制，由于其發病率低，未來還需要納入更多的病例來進行研究，研制出新的治療藥物，從而改善患者預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。