引用本文： 鄭宇航, 李楊, 田華. 復方倍他米松應用于人工全膝關節置換術中局部浸潤麻醉的早期療效評估. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(1): 9-14. doi: 10.7507/1002-1892.202309081 復制
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）被認為是治療終末期膝關節骨關節炎最有效方法[1-2]。有效的圍術期疼痛管理可以減少創傷應激反應，改善早期康復效果，減少并發癥的發生[3-4]。相較于單一鎮痛方案，多模式鎮痛可以更好地緩解術后疼痛，且副作用更少[5]。其中TKA術中局部浸潤麻醉（local infiltration analgesia，LIA）自2008年首次被Kerr等[6]描述，已成為TKA患者圍術期疼痛管理的重要一環[7-8]。術者在術中將LIA制劑注射到膝關節周圍組織，作用于局部受體，可產生抗炎、鎮痛等作用[9]。
糖皮質激素通常用作炎癥反應的有效抑制劑，不少學者將其作為佐劑添加至LIA制劑中，以減少術區局部應激反應，緩解患者術后疼痛，并減少水腫和失血[10-11]。然而，糖皮質激素在LIA中應用的有效性和安全性仍存在一定爭議。一些研究顯示在LIA制劑中添加糖皮質激素可以更好地緩解術后疼痛[12-16]，但也有研究報道其對于緩解患者術后疼痛并無益處[17-19]。在安全性方面，有學者認為在LIA制劑中添加糖皮質激素不會增加術后并發癥或副作用風險[12-14，20]，但也有研究報道切口延遲愈合、感染、高血糖等不良事件發生率增加[21-22]。復方倍他米松是臨床上常用的一種糖皮質激素，有較強抗炎作用，并且可以增加患者的應激能力[23-24]。本研究回顧性分析了復方倍他米松用于LIA對TKA術后患者疼痛、關節活動度（range of motion，ROM）、隱性失血和術后并發癥發生率的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 年齡50～85歲；② 膝關節骨關節炎患者；③ 身體質量指數（body mass index，BMI）18～36 kg/m2；④ 美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級；⑤ 手術麻醉方式為椎管內麻醉。
排除標準：① 有膝關節手術或膝關節損傷病史，如脛骨高位截骨術、半月板修復術、韌帶重建術等；② 膝關節屈曲畸形≥30°，內、外翻畸形≥15°；③ 術前3個月內膝關節曾注射糖皮質激素；④ 凝血功能異常；⑤ 臨床資料不全。
2022年5月—2023年3月北京大學第三醫院共102例患者符合選擇標準納入研究，根據LIA制劑是否添加復方倍他米松（商品名：得寶松；Merck公司，德國），分為對照組和研究組，每組51例。兩組患者年齡、性別、BMI、手術側別以及術側術前ROM、膝關節學會評分系統（KSS）評分、白細胞計數（white blood cell，WBC）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。
表1
兩組患者基線資料比較（n=51）
Table1.
Comparison of baseline data between the two groups (n=51)
1.2 圍術期管理及手術過程
所有患者均由同一主任醫師及其團隊進行手術，同一護理團隊進行護理；均采用統一的TKA圍術期疼痛管理方案。術前口服塞來昔布膠囊400 mg超前鎮痛。
患者均接受持續硬膜外麻醉，術中靜脈滴注頭孢呋辛鈉1.5 g預防感染。常規應用氣囊止血帶。取膝前正中切口，采用髕旁內側入路，在定位裝置指導下行股骨遠端截骨及脛骨近端截骨，安裝截骨模塊并截骨。安裝試體及墊片，檢查下肢力線及間隙平衡。術中兩組分別采用對應的LIA制劑，對照組配方為200 mg羅哌卡因、0.5 mg 1∶1 000腎上腺素、5 mg嗎啡加生理鹽水配至80 mL；研究組配方為200 mg羅哌卡因、0.5 mg 1∶1 000腎上腺素、5 mg嗎啡、5 mg/2 mg復方倍他米松加生理鹽水配至80 mL。用注射器將40 mL LIA制劑注射至髕骨上方、后方關節囊及髕腱止點；然后安裝假體，將剩余40 mL制劑注射至側方關節囊、內外側支持帶及皮下組織。松開止血帶前靜脈滴注氨甲環酸1 g，最后進行沖洗及關閉切口。
患者術后靜脈滴注氟比洛芬酯200 mg、每天2次，靜脈滴注蔗糖鐵100 mg、每天1次，口服曲馬多100 mg、每天2次，給予規范抗凝治療，在康復醫師指導下進行功能鍛煉。若患者無法忍受疼痛，可肌肉注射或口服曲馬多止痛。出院后口服塞來昔布、局部應用利多卡因凝膠貼膏。
1.3 療效評價指標
記錄患者術中出血量、圍術期輸血量及術后1、2、3 d HCT，通過Gross方程[25]計算總失血量及隱性失血量。總失血量=（術前HCT?術后HCT）×血容量/術前HCT+圍術期輸血量；隱性失血量=總失血量?術中出血量。記錄術后1、2、3 d WBC，并與術前比較；以術后1、2、3 d疼痛視覺模擬評分（VAS）及術后48 h內攝入嗎啡毫克當量評估疼痛程度；術后第3天測量患者膝關節被動ROM及最大伸直和屈曲角度。記錄患者術后早期并發癥發生情況，包括發熱（術后3 d內在2個及以上時間點體溫≥37.5℃）、切口愈合不良（非Ⅰ期愈合或延遲愈合）、下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、人工關節假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）[26]。
1.4 統計學方法
采用SPSS26.0統計軟件進行分析。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組多個時間點比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用Bonferroni法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組患者總失血量和隱性失血量比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組術后疼痛程度均較輕，術后前3 d兩組VAS評分及術后48 h內攝入嗎啡毫克當量比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后前3 d兩組WBC均較術前顯著改善，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組術后1、2 d WBC高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但術后3 d兩組差異無統計學意義（P>0.05）。術后3 d研究組膝關節最大伸直角度小于對照組，膝關節最大屈曲角度及被動ROM均大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后3 d內對照組患者發生發熱6例、DVT 17例，研究組分別為1例和14例，兩組均無切口愈合不良及PJI發生，兩組并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2，圖1。
表2
兩組患者結局指標比較（n=51）
Table2.
Comparison of the outcome indicators between the two groups (n=51)
圖1
患者手術前后各評價指標變化趨勢
a. VAS評分；b. WBC
Figure1. The variation trends of evaluation indicators before and after operationa. VAS score; b. WBC
3 討論
TKA患者術后疼痛主要由炎癥引起，手術創傷導致局部細胞釋放鉀離子、5-羥色胺和組胺，造成局部炎癥發生[27-28]。糖皮質激素可通過抑制促炎細胞因子并誘導抗炎細胞因子，減少前列腺素合成，從而降低局部痛覺感受器的興奮性[29]。另外，它可以減少損傷神經的自發性放電，從而減輕疼痛[30]。
本研究結果顯示，兩組患者術后疼痛水平相當且均為較低水平，我們分析是由于圍術期聯合應用了多種鎮痛方法，鎮痛方案充分。ROM是判斷患者術后早期功能恢復效果的重要指標[31]。由于術后早、中期膝關節被松解的軟組織逐漸愈合，會產生一定程度攣縮，術后早期充分鍛煉也可使術后中、遠期膝關節ROM得到更大程度保留[32-33]。研究組患者術后第3天最大伸直角度、最大屈曲角度及被動ROM均顯著優于對照組，可見復方倍他米松應用于LIA可較好改善TKA患者膝關節功能鍛煉效果。復方倍他米松在炎癥早期可抑制毛細血管擴張，減輕組織水腫和組織滲出，從而減輕炎癥癥狀；在炎癥后期抑制毛細血管壁和纖維母細胞增生，減輕瘢痕及組織粘連[34]。盡管研究組患者在緩解疼痛方面尚無更優表現，但因術后運動恢復效果更好，因此我們認為LIA制劑中添加復方倍他米松可行。
WBC是診斷病原體感染的重要指標。有研究報道[35-36]，糖皮質激素局部應用后會出現WBC一過性顯著升高，與本研究結果（術后1 d達峰值，后逐漸回落至接近正常值）相似。發生該現象的原因主要與中性粒細胞數增多有關[37]。糖皮質激素可促進粒細胞從骨髓儲存池進入血液并抑制循環池中的中性粒細胞外流，故WBC相應增加[38]。但受手術應激反應及糖皮質激素應用的影響，WBC升高并不能作為判斷感染的指標[39-40]。因此，LIA制劑中應用糖皮質激素出現術后外周血WBC升高，并非行抗感染治療的直接證據，應結合全面情況進行評估。
由于患者普遍年齡較大，身體基礎狀況不佳，同時受術中創傷應激、術后早期活動不便等因素影響，容易引起發熱、DVT等術后并發癥[41]。研究組患者術后發熱和DVT發生率低于對照組，但差異無統計學意義，說明5 mg∶2 mg劑量的復方倍他米松應用于LIA不會增加術后早期并發癥發生風險。但由于本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，觀察指標相對局限，尚不能對復方倍他米松在LIA中應用的安全性得出明確結論。考慮到復方倍他米松本身的藥物特性，對于糖尿病患者及感染風險大的患者，仍需進行個體化考量。
綜上述，復方倍他米松應用于TKA術中LIA，可以促進患者早期康復鍛煉，相關術后并發癥風險小。我們的研究結果與既往大多數有關糖皮質激素在LIA中應用對患者術后早期康復的有益性一致[12-16，20]。但本研究為回顧性研究，樣本量有限，結局指標局限于患者住院期間常規醫療數據，缺乏長期、連續性隨訪觀察，相關結果仍需進一步大樣本隨機對照試驗研究確證。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會批準 ［（2023）醫倫審第（412-01號）］
作者貢獻聲明 鄭宇航：研究設計、數據整理、統計分析、文章撰寫；李楊：研究設計、論文審閱；田華：研究指導、論文審閱、經費支持
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）被認為是治療終末期膝關節骨關節炎最有效方法[1-2]。有效的圍術期疼痛管理可以減少創傷應激反應，改善早期康復效果，減少并發癥的發生[3-4]。相較于單一鎮痛方案，多模式鎮痛可以更好地緩解術后疼痛，且副作用更少[5]。其中TKA術中局部浸潤麻醉（local infiltration analgesia，LIA）自2008年首次被Kerr等[6]描述，已成為TKA患者圍術期疼痛管理的重要一環[7-8]。術者在術中將LIA制劑注射到膝關節周圍組織，作用于局部受體，可產生抗炎、鎮痛等作用[9]。
糖皮質激素通常用作炎癥反應的有效抑制劑，不少學者將其作為佐劑添加至LIA制劑中，以減少術區局部應激反應，緩解患者術后疼痛，并減少水腫和失血[10-11]。然而，糖皮質激素在LIA中應用的有效性和安全性仍存在一定爭議。一些研究顯示在LIA制劑中添加糖皮質激素可以更好地緩解術后疼痛[12-16]，但也有研究報道其對于緩解患者術后疼痛并無益處[17-19]。在安全性方面，有學者認為在LIA制劑中添加糖皮質激素不會增加術后并發癥或副作用風險[12-14，20]，但也有研究報道切口延遲愈合、感染、高血糖等不良事件發生率增加[21-22]。復方倍他米松是臨床上常用的一種糖皮質激素，有較強抗炎作用，并且可以增加患者的應激能力[23-24]。本研究回顧性分析了復方倍他米松用于LIA對TKA術后患者疼痛、關節活動度（range of motion，ROM）、隱性失血和術后并發癥發生率的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 年齡50～85歲；② 膝關節骨關節炎患者；③ 身體質量指數（body mass index，BMI）18～36 kg/m2；④ 美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅲ級；⑤ 手術麻醉方式為椎管內麻醉。
排除標準：① 有膝關節手術或膝關節損傷病史，如脛骨高位截骨術、半月板修復術、韌帶重建術等；② 膝關節屈曲畸形≥30°，內、外翻畸形≥15°；③ 術前3個月內膝關節曾注射糖皮質激素；④ 凝血功能異常；⑤ 臨床資料不全。
2022年5月—2023年3月北京大學第三醫院共102例患者符合選擇標準納入研究，根據LIA制劑是否添加復方倍他米松（商品名：得寶松；Merck公司，德國），分為對照組和研究組，每組51例。兩組患者年齡、性別、BMI、手術側別以及術側術前ROM、膝關節學會評分系統（KSS）評分、白細胞計數（white blood cell，WBC）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。
表1
兩組患者基線資料比較（n=51）
Table1.
Comparison of baseline data between the two groups (n=51)
1.2 圍術期管理及手術過程
所有患者均由同一主任醫師及其團隊進行手術，同一護理團隊進行護理；均采用統一的TKA圍術期疼痛管理方案。術前口服塞來昔布膠囊400 mg超前鎮痛。
患者均接受持續硬膜外麻醉，術中靜脈滴注頭孢呋辛鈉1.5 g預防感染。常規應用氣囊止血帶。取膝前正中切口，采用髕旁內側入路，在定位裝置指導下行股骨遠端截骨及脛骨近端截骨，安裝截骨模塊并截骨。安裝試體及墊片，檢查下肢力線及間隙平衡。術中兩組分別采用對應的LIA制劑，對照組配方為200 mg羅哌卡因、0.5 mg 1∶1 000腎上腺素、5 mg嗎啡加生理鹽水配至80 mL；研究組配方為200 mg羅哌卡因、0.5 mg 1∶1 000腎上腺素、5 mg嗎啡、5 mg/2 mg復方倍他米松加生理鹽水配至80 mL。用注射器將40 mL LIA制劑注射至髕骨上方、后方關節囊及髕腱止點；然后安裝假體，將剩余40 mL制劑注射至側方關節囊、內外側支持帶及皮下組織。松開止血帶前靜脈滴注氨甲環酸1 g，最后進行沖洗及關閉切口。
患者術后靜脈滴注氟比洛芬酯200 mg、每天2次，靜脈滴注蔗糖鐵100 mg、每天1次，口服曲馬多100 mg、每天2次，給予規范抗凝治療，在康復醫師指導下進行功能鍛煉。若患者無法忍受疼痛，可肌肉注射或口服曲馬多止痛。出院后口服塞來昔布、局部應用利多卡因凝膠貼膏。
1.3 療效評價指標
記錄患者術中出血量、圍術期輸血量及術后1、2、3 d HCT，通過Gross方程[25]計算總失血量及隱性失血量。總失血量=（術前HCT?術后HCT）×血容量/術前HCT+圍術期輸血量；隱性失血量=總失血量?術中出血量。記錄術后1、2、3 d WBC，并與術前比較；以術后1、2、3 d疼痛視覺模擬評分（VAS）及術后48 h內攝入嗎啡毫克當量評估疼痛程度；術后第3天測量患者膝關節被動ROM及最大伸直和屈曲角度。記錄患者術后早期并發癥發生情況，包括發熱（術后3 d內在2個及以上時間點體溫≥37.5℃）、切口愈合不良（非Ⅰ期愈合或延遲愈合）、下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、人工關節假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）[26]。
1.4 統計學方法
采用SPSS26.0統計軟件進行分析。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組多個時間點比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用Bonferroni法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組患者總失血量和隱性失血量比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組術后疼痛程度均較輕，術后前3 d兩組VAS評分及術后48 h內攝入嗎啡毫克當量比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后前3 d兩組WBC均較術前顯著改善，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組術后1、2 d WBC高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但術后3 d兩組差異無統計學意義（P>0.05）。術后3 d研究組膝關節最大伸直角度小于對照組，膝關節最大屈曲角度及被動ROM均大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。術后3 d內對照組患者發生發熱6例、DVT 17例，研究組分別為1例和14例，兩組均無切口愈合不良及PJI發生，兩組并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2，圖1。
表2
兩組患者結局指標比較（n=51）
Table2.
Comparison of the outcome indicators between the two groups (n=51)
圖1
患者手術前后各評價指標變化趨勢
a. VAS評分；b. WBC
Figure1. The variation trends of evaluation indicators before and after operationa. VAS score; b. WBC
3 討論
TKA患者術后疼痛主要由炎癥引起，手術創傷導致局部細胞釋放鉀離子、5-羥色胺和組胺，造成局部炎癥發生[27-28]。糖皮質激素可通過抑制促炎細胞因子并誘導抗炎細胞因子，減少前列腺素合成，從而降低局部痛覺感受器的興奮性[29]。另外，它可以減少損傷神經的自發性放電，從而減輕疼痛[30]。
本研究結果顯示，兩組患者術后疼痛水平相當且均為較低水平，我們分析是由于圍術期聯合應用了多種鎮痛方法，鎮痛方案充分。ROM是判斷患者術后早期功能恢復效果的重要指標[31]。由于術后早、中期膝關節被松解的軟組織逐漸愈合，會產生一定程度攣縮，術后早期充分鍛煉也可使術后中、遠期膝關節ROM得到更大程度保留[32-33]。研究組患者術后第3天最大伸直角度、最大屈曲角度及被動ROM均顯著優于對照組，可見復方倍他米松應用于LIA可較好改善TKA患者膝關節功能鍛煉效果。復方倍他米松在炎癥早期可抑制毛細血管擴張，減輕組織水腫和組織滲出，從而減輕炎癥癥狀；在炎癥后期抑制毛細血管壁和纖維母細胞增生，減輕瘢痕及組織粘連[34]。盡管研究組患者在緩解疼痛方面尚無更優表現，但因術后運動恢復效果更好，因此我們認為LIA制劑中添加復方倍他米松可行。
WBC是診斷病原體感染的重要指標。有研究報道[35-36]，糖皮質激素局部應用后會出現WBC一過性顯著升高，與本研究結果（術后1 d達峰值，后逐漸回落至接近正常值）相似。發生該現象的原因主要與中性粒細胞數增多有關[37]。糖皮質激素可促進粒細胞從骨髓儲存池進入血液并抑制循環池中的中性粒細胞外流，故WBC相應增加[38]。但受手術應激反應及糖皮質激素應用的影響，WBC升高并不能作為判斷感染的指標[39-40]。因此，LIA制劑中應用糖皮質激素出現術后外周血WBC升高，并非行抗感染治療的直接證據，應結合全面情況進行評估。
由于患者普遍年齡較大，身體基礎狀況不佳，同時受術中創傷應激、術后早期活動不便等因素影響，容易引起發熱、DVT等術后并發癥[41]。研究組患者術后發熱和DVT發生率低于對照組，但差異無統計學意義，說明5 mg∶2 mg劑量的復方倍他米松應用于LIA不會增加術后早期并發癥發生風險。但由于本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，觀察指標相對局限，尚不能對復方倍他米松在LIA中應用的安全性得出明確結論。考慮到復方倍他米松本身的藥物特性，對于糖尿病患者及感染風險大的患者，仍需進行個體化考量。
綜上述，復方倍他米松應用于TKA術中LIA，可以促進患者早期康復鍛煉，相關術后并發癥風險小。我們的研究結果與既往大多數有關糖皮質激素在LIA中應用對患者術后早期康復的有益性一致[12-16，20]。但本研究為回顧性研究，樣本量有限，結局指標局限于患者住院期間常規醫療數據，缺乏長期、連續性隨訪觀察，相關結果仍需進一步大樣本隨機對照試驗研究確證。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經北京大學第三醫院醫學科學研究倫理委員會批準 ［（2023）醫倫審第（412-01號）］
作者貢獻聲明 鄭宇航：研究設計、數據整理、統計分析、文章撰寫；李楊：研究設計、論文審閱；田華：研究指導、論文審閱、經費支持
