引用本文： 錢昆杰, 孫清超, 張海平, 李德生, 由兆磊, 張力為. 胸腺瘤切除術后發生重癥肌無力的危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(1): 20-24. doi: 10.7507/1007-4848.201506036 復制
重癥肌無力（MG）是一種自身免疫性疾病，其病因可能是由于神經-肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）數量和密度減少而出現傳遞障礙，這與胸腺密切相關。文獻報道約 10%～12% 的 MG 患者合并胸腺瘤，約 15% 的胸腺瘤患者合并重癥肌無力[1-2]。胸腺瘤本身無臨床癥狀，但常合并多種免疫疾病，多數學者[3]主張胸腺瘤一經發現建議手術切除，少數患者胸腺瘤切除術后發生 MG，其發病過程有別于一般的 MG，影響患者預后。因此，闡明術后 MG 患者的臨床病理特點和危險因素，對胸腺瘤患者圍手術期管理、探明胸腺瘤和 MG 之間的關系和 MG 的發生發展過程有重要意義。本研究回顧性分析 2002 年 6 月至 2015 年 5 月間我院收治的術前無 MG 且行胸腺腫瘤切除術 126 例胸腺瘤患者的臨床病理資料，探究胸腺瘤切除術后發生 MG 的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組患者 126 例，術前均無 MG，術后病理確診為胸腺瘤，其中男 51 例、女 75 例，年齡 31～73（51.71±14.06）歲。合并自身免疫性疾病者 13 例，其中甲狀腺疾病（Graves 病，特發性甲狀腺功能減退）患者 10 例，其他自身免疫性疾病（類風濕性關節炎，干燥綜合征）3 例。其中行傳統縱行胸骨劈開或左/右開胸胸腺瘤切除術 91 例，行胸腔鏡或輔助小切口胸腺瘤切除術 35 例。手術時間 125（75～231）min，見表 1。
表1
術前無 MG 胸腺瘤 126 例患者的臨床資料與術后 MG 發生的危險因素分析[
/例（%）/例]
1.2 診斷標準
術后 MG 診斷由神經內科醫師完成，需同時滿足以下條件：鲙1）典型的肌無力癥狀：病肌疲勞試驗陽性。鲙2）抗膽堿酯酶藥物試驗陽性；肌電圖結果陽性。鲙3）胸部 X 線片及胸部 CT 未見肯定復發轉移征象。鲙4）排除其他疾病。
MG 分型采用 Osseman 分型，胸腺瘤病理分期采用 Masaoka 分期，胸腺瘤病理分類采用 WHO 病理分型[4]，分為 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型，2004 年以前的病例參照 WHO 病理分型標準重新進行分類。
1.3 資料采集
采集患者性別、年齡、術前病程、伴隨免疫疾病、手術方式、手術方法、完整切除、腫瘤大小、WHO 病理類型、Masaoka 分期、術前肺功能、術后肺部感染、術后放化療情況等，見表 1。
1.4 統計學分析
統計學分析采用 SPSS20.0 軟件包。計量資料以均數 ± 標準差( )表示，計數資料采用率（百分比）表示。計量資料生存分析采用 Cox 單因素分析檢驗，計數資料生存分析采用 log-rank 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
胸腺瘤切除術后出現 MG 的 9 例患者中，MG 發生時間為術后 639（10～1 860）d。MG 臨床分型Ⅰ型 1 例、ⅡA型 6 例、ⅡB型 1 例、Ⅲ型 1 例。WHO病理分型：A 型 1 例、AB 型 3 例、B1 型 2 例、B2 型 1 例、B3 型 2 例。Masaoka 病理分期：Ⅱ期 2 例、Ⅲ期 7 例。經胸骨正中或后外側切口 6 例，胸腔鏡手術 3 例。胸腺瘤切除術 5 例，胸腺瘤擴大根治術 4 例。術后 MG 患者均為術中未能完全切除者或侵襲性胸腺瘤；見表 2。
表2
胸腺瘤切除術后 MG 患者的臨床資料
單因素分析顯示不完整切除（P=0.024鴐、病理類型（P=0.048鴐、合并免疫疾病（P=0.024鴐、術后肺部感染（P=0.036）為胸腺瘤患者術后發生 MG 的危險因素。術中未能完整切除者或侵襲性胸腺瘤術后放化療（P=0.011）可降低術后 MG 的發生風險。
A 型、AB 型胸腺瘤術后無 MG 平均生存時間為（166.0±50.0）d，B1、B2和B3型患者術后無 MG 平均生存時間為（1 017.0±364.0）d，前者無 MG 生存時間明顯短于后者，且差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 1。
圖1
A 型、AB 型與 B1、B2、B3 型胸腺瘤術后 MG 患者的生存曲線
胸腺瘤切除術后放化療組無 MG 平均生存時間為（1 016.0±356.0）d，術后未化療組無 MG 平均生存時間為（113.0±58.0）d，術后放化療可明顯降低術后 MG 的發生風險，見圖 2。
圖2
胸腺瘤術后 MG 患者術后有無放化療的生存曲線
3 討論
少數術前無 MG 癥狀的胸腺瘤患者胸腺瘤切除術后出現 MG，由于其罕見性，病因未知。本組患者術后 MG 發生率為 7.1%，既往文獻報道其發生率為 1.0%～28%[5-7]，差異較大，可能與術后 MG 的診斷標準和術后隨訪情況不同等有關。本組數據并未發現此類患者性別上的差異，與 Ito 等[2]和 Namba 等[6]報道相似。我們的分析結果顯示術后 MG 的危險因素包括不完整切除、病理類型、合并免疫疾病、術后肺部感染。術后放化療可降低術后 MG 的發生風險。
腫瘤不完整切除是胸腺瘤切除術后 MG 發生的重要危險因素。胸腺與 MG 密切相關，胸腺切除治療 MG 已被廣泛認可和接受。Kokubo 等[8]認為不完整切除后殘存的胸腺組織結構和功能異常，失去正常消除或抑制自身反應性 T 細胞克隆作用，自身抗原耐受障礙，可導致術后 MG。Michalska 等[9]則認為胸腺瘤患者術前存在亞臨床狀態的 MG，腫瘤組織殘存致使術后自身免疫反應不消退，且由于固存的神經肌肉接頭損害，加之手術應激反應，導致術后發生 MG。本組資料顯示，腫瘤不完全切除的患者大多為胸腺腫瘤侵犯主動脈、肺動脈大血管、氣管、雙側膈神經和其它致命臟器，只能行姑息性切除，此類患者術后發生 MG 的概率較大；再者，從腫瘤學角度來講，完整切除符合腫瘤根治原則。因此，在確保手術安全的前提下，胸腺腫瘤盡量應行完整切除術。
WHO 病理分型中 A 型和 AB 型患者術后易發生 MG。既往報道的個案對此分歧較大，本研究與 Nakajima 等[1]和 Sun 等[10]的研究相似，并認為術后 MG 或許和普通 MG 的發病機制和病理類型不同。我院同期因 MG 行胸腺切除的患者臨床病理資料顯示：非胸腺瘤約為 53%，胸腺瘤約為 47%，其中 A 型、AB 型胸腺瘤約占 30%，B1、B2 和 B3 型胸腺瘤約占 70%。管宇宙等[11]則認為 A 型、AB 型胸腺瘤較好地保留了胸腺上皮誘導 T 細胞的功能，免疫誘導功能較強，而致敏 T 細胞的作用也是 MG 的發生機制之一。但近期 Ruffini 等[12]則發現 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤是術后 MG 的危險因素。導致分歧的原因可能是由于此類疾病的罕見性，各研究所納入樣本量不足，加之統計分析偏倚所致，期待高質量的循證醫學依據。
合并免疫疾病是胸腺瘤術后 MG 發生的危險因素。關于胸腺瘤合并自身免疫系統疾病的文獻報道并不少見[13]。本研究發現 9 例術后 MG 患者中 3 例合并有免疫系統疾病，1 例合并甲亢，1 例合并特發性甲狀腺功能減退，1 例合并干燥綜合征。也有研究表明，MG 等自身免疫系統疾病是胸腺腫瘤的副腫瘤綜合征，約 5% 的胸腺瘤患者合并一種以上的副腫瘤綜合征[14]。本組資料顯示合并其他自身免疫系統疾病的胸腺瘤患者，胸腺切除術后發生 MG 的風險較大，臨床經驗表明即使術前自身免疫系統疾病已控制，復查甲功 7 項無異常，術后 MG 發生風險仍很高。胸腺本身是人體重要的免疫器官，近年來，免疫抑制療法應用于 MG 治療，Sanders 等[15]發現合理的免疫抑制療法對 MG 的康復至關重要，這進一步表明胸腺和 MG 與自身免疫系統疾病的密切相關性。所以，對胸腺瘤患者術前評估時要特別關注患者是否合并免疫系統疾病。
肺部感染也是術后 MG的 危險因素。3 例術后 MG 患者發病前出現肺部感染，其中 2 例發生于圍手術期。Werneck 等[16]已表明肺部感染是肌無力危象的危險因素。昊濤等[17]則認為胸腺瘤切除后體內仍存在自身反應性 T 細胞，感染等可能作為誘發因素，通過分子模擬機制激活自身免疫反應，產生致病性 AChR 抗體，誘發 MG。肺部感染可使呼吸道分泌物增加，有效肺泡面積減少，肺通氣換氣功能障礙，可能會誘發術后 MG，因此要注重患者術后肺部護理，積極預防控制肺部感染。
我們的研究結果顯示，術后放化療可明顯降低術后 MG 的發生風險。這可能是因為胸腺參與乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）的產生，而 AchR-Ab 與胸腺瘤密切相關，術后放化療可使腫瘤活力降低或喪失，從而降低術后 MG 的發生風險。Forquer 等[18]認為胸腺瘤患者術后應進行放化療，尤其是侵襲性胸腺瘤和未能手術完全切除者。我科經驗表明 B 型胸腺瘤一般侵襲性較強，惡性程度較高，術后易復發，術后應常規行放化療，A 型、AB 型胸腺瘤可視手術是否完整切除選擇性進行放化療。9 例術后 MG 患者通過服用抗膽堿酯酶藥物和/或類固醇藥物 MG 癥狀均得到緩解，但對藥物療效差、有胸腺殘留及胸腺瘤發患者，文獻[19]報道經二次手術 MG 有可能緩解。
本研究沒有發現開胸/腔鏡手術組和胸腺瘤擴大根治/胸腺瘤切除組差異有統計學意義，說明在術后 MG 方面，腔鏡行胸腺瘤切除、胸腺瘤切除同樣安全有效。相關文獻[1,3,7,20]報道了術后 MG 還可能與血清 AchR-Ab 水平、使用氨基糖苷類抗生素、術中使用去極化肌松藥、胸腺外產生乙酰膽堿抗體的產生有關，并建議胸腺瘤患者術前應常規復查血清 AchR-Ab。
總之，對于術前無 MG 的胸腺瘤患者行手術治療時推薦：①術前應常規行肌電圖檢查和抗膽堿酯酶藥物試驗，應建立完整的術后隨訪方案。②術中均應盡量行完整胸腺瘤切除術。③術前評估時要特別關注是否合并免疫系統疾病，并積極控制。④胸腺瘤切除術后應積極預防、控制肺部感染。⑤術中未能完整切除者或侵襲性胸腺瘤術后應積極放化療。⑥特別警惕 A 型和 AB 型胸腺瘤患者術后發生 MG 的可能。
重癥肌無力（MG）是一種自身免疫性疾病，其病因可能是由于神經-肌肉接頭處乙酰膽堿受體（AChR）數量和密度減少而出現傳遞障礙，這與胸腺密切相關。文獻報道約 10%～12% 的 MG 患者合并胸腺瘤，約 15% 的胸腺瘤患者合并重癥肌無力[1-2]。胸腺瘤本身無臨床癥狀，但常合并多種免疫疾病，多數學者[3]主張胸腺瘤一經發現建議手術切除，少數患者胸腺瘤切除術后發生 MG，其發病過程有別于一般的 MG，影響患者預后。因此，闡明術后 MG 患者的臨床病理特點和危險因素，對胸腺瘤患者圍手術期管理、探明胸腺瘤和 MG 之間的關系和 MG 的發生發展過程有重要意義。本研究回顧性分析 2002 年 6 月至 2015 年 5 月間我院收治的術前無 MG 且行胸腺腫瘤切除術 126 例胸腺瘤患者的臨床病理資料，探究胸腺瘤切除術后發生 MG 的危險因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
全組患者 126 例，術前均無 MG，術后病理確診為胸腺瘤，其中男 51 例、女 75 例，年齡 31～73（51.71±14.06）歲。合并自身免疫性疾病者 13 例，其中甲狀腺疾病（Graves 病，特發性甲狀腺功能減退）患者 10 例，其他自身免疫性疾病（類風濕性關節炎，干燥綜合征）3 例。其中行傳統縱行胸骨劈開或左/右開胸胸腺瘤切除術 91 例，行胸腔鏡或輔助小切口胸腺瘤切除術 35 例。手術時間 125（75～231）min，見表 1。
表1
術前無 MG 胸腺瘤 126 例患者的臨床資料與術后 MG 發生的危險因素分析[
/例（%）/例]
1.2 診斷標準
術后 MG 診斷由神經內科醫師完成，需同時滿足以下條件：鲙1）典型的肌無力癥狀：病肌疲勞試驗陽性。鲙2）抗膽堿酯酶藥物試驗陽性；肌電圖結果陽性。鲙3）胸部 X 線片及胸部 CT 未見肯定復發轉移征象。鲙4）排除其他疾病。
MG 分型采用 Osseman 分型，胸腺瘤病理分期采用 Masaoka 分期，胸腺瘤病理分類采用 WHO 病理分型[4]，分為 A 型、AB 型、B1 型、B2 型、B3 型，2004 年以前的病例參照 WHO 病理分型標準重新進行分類。
1.3 資料采集
采集患者性別、年齡、術前病程、伴隨免疫疾病、手術方式、手術方法、完整切除、腫瘤大小、WHO 病理類型、Masaoka 分期、術前肺功能、術后肺部感染、術后放化療情況等，見表 1。
1.4 統計學分析
統計學分析采用 SPSS20.0 軟件包。計量資料以均數 ± 標準差( )表示，計數資料采用率（百分比）表示。計量資料生存分析采用 Cox 單因素分析檢驗，計數資料生存分析采用 log-rank 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
胸腺瘤切除術后出現 MG 的 9 例患者中，MG 發生時間為術后 639（10～1 860）d。MG 臨床分型Ⅰ型 1 例、ⅡA型 6 例、ⅡB型 1 例、Ⅲ型 1 例。WHO病理分型：A 型 1 例、AB 型 3 例、B1 型 2 例、B2 型 1 例、B3 型 2 例。Masaoka 病理分期：Ⅱ期 2 例、Ⅲ期 7 例。經胸骨正中或后外側切口 6 例，胸腔鏡手術 3 例。胸腺瘤切除術 5 例，胸腺瘤擴大根治術 4 例。術后 MG 患者均為術中未能完全切除者或侵襲性胸腺瘤；見表 2。
表2
胸腺瘤切除術后 MG 患者的臨床資料
單因素分析顯示不完整切除（P=0.024鴐、病理類型（P=0.048鴐、合并免疫疾病（P=0.024鴐、術后肺部感染（P=0.036）為胸腺瘤患者術后發生 MG 的危險因素。術中未能完整切除者或侵襲性胸腺瘤術后放化療（P=0.011）可降低術后 MG 的發生風險。
A 型、AB 型胸腺瘤術后無 MG 平均生存時間為（166.0±50.0）d，B1、B2和B3型患者術后無 MG 平均生存時間為（1 017.0±364.0）d，前者無 MG 生存時間明顯短于后者，且差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 1。
圖1
A 型、AB 型與 B1、B2、B3 型胸腺瘤術后 MG 患者的生存曲線
胸腺瘤切除術后放化療組無 MG 平均生存時間為（1 016.0±356.0）d，術后未化療組無 MG 平均生存時間為（113.0±58.0）d，術后放化療可明顯降低術后 MG 的發生風險，見圖 2。
圖2
胸腺瘤術后 MG 患者術后有無放化療的生存曲線
3 討論
少數術前無 MG 癥狀的胸腺瘤患者胸腺瘤切除術后出現 MG，由于其罕見性，病因未知。本組患者術后 MG 發生率為 7.1%，既往文獻報道其發生率為 1.0%～28%[5-7]，差異較大，可能與術后 MG 的診斷標準和術后隨訪情況不同等有關。本組數據并未發現此類患者性別上的差異，與 Ito 等[2]和 Namba 等[6]報道相似。我們的分析結果顯示術后 MG 的危險因素包括不完整切除、病理類型、合并免疫疾病、術后肺部感染。術后放化療可降低術后 MG 的發生風險。
腫瘤不完整切除是胸腺瘤切除術后 MG 發生的重要危險因素。胸腺與 MG 密切相關，胸腺切除治療 MG 已被廣泛認可和接受。Kokubo 等[8]認為不完整切除后殘存的胸腺組織結構和功能異常，失去正常消除或抑制自身反應性 T 細胞克隆作用，自身抗原耐受障礙，可導致術后 MG。Michalska 等[9]則認為胸腺瘤患者術前存在亞臨床狀態的 MG，腫瘤組織殘存致使術后自身免疫反應不消退，且由于固存的神經肌肉接頭損害，加之手術應激反應，導致術后發生 MG。本組資料顯示，腫瘤不完全切除的患者大多為胸腺腫瘤侵犯主動脈、肺動脈大血管、氣管、雙側膈神經和其它致命臟器，只能行姑息性切除，此類患者術后發生 MG 的概率較大；再者，從腫瘤學角度來講，完整切除符合腫瘤根治原則。因此，在確保手術安全的前提下，胸腺腫瘤盡量應行完整切除術。
WHO 病理分型中 A 型和 AB 型患者術后易發生 MG。既往報道的個案對此分歧較大，本研究與 Nakajima 等[1]和 Sun 等[10]的研究相似，并認為術后 MG 或許和普通 MG 的發病機制和病理類型不同。我院同期因 MG 行胸腺切除的患者臨床病理資料顯示：非胸腺瘤約為 53%，胸腺瘤約為 47%，其中 A 型、AB 型胸腺瘤約占 30%，B1、B2 和 B3 型胸腺瘤約占 70%。管宇宙等[11]則認為 A 型、AB 型胸腺瘤較好地保留了胸腺上皮誘導 T 細胞的功能，免疫誘導功能較強，而致敏 T 細胞的作用也是 MG 的發生機制之一。但近期 Ruffini 等[12]則發現 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤是術后 MG 的危險因素。導致分歧的原因可能是由于此類疾病的罕見性，各研究所納入樣本量不足，加之統計分析偏倚所致，期待高質量的循證醫學依據。
合并免疫疾病是胸腺瘤術后 MG 發生的危險因素。關于胸腺瘤合并自身免疫系統疾病的文獻報道并不少見[13]。本研究發現 9 例術后 MG 患者中 3 例合并有免疫系統疾病，1 例合并甲亢，1 例合并特發性甲狀腺功能減退，1 例合并干燥綜合征。也有研究表明，MG 等自身免疫系統疾病是胸腺腫瘤的副腫瘤綜合征，約 5% 的胸腺瘤患者合并一種以上的副腫瘤綜合征[14]。本組資料顯示合并其他自身免疫系統疾病的胸腺瘤患者，胸腺切除術后發生 MG 的風險較大，臨床經驗表明即使術前自身免疫系統疾病已控制，復查甲功 7 項無異常，術后 MG 發生風險仍很高。胸腺本身是人體重要的免疫器官，近年來，免疫抑制療法應用于 MG 治療，Sanders 等[15]發現合理的免疫抑制療法對 MG 的康復至關重要，這進一步表明胸腺和 MG 與自身免疫系統疾病的密切相關性。所以，對胸腺瘤患者術前評估時要特別關注患者是否合并免疫系統疾病。
肺部感染也是術后 MG的 危險因素。3 例術后 MG 患者發病前出現肺部感染，其中 2 例發生于圍手術期。Werneck 等[16]已表明肺部感染是肌無力危象的危險因素。昊濤等[17]則認為胸腺瘤切除后體內仍存在自身反應性 T 細胞，感染等可能作為誘發因素，通過分子模擬機制激活自身免疫反應，產生致病性 AChR 抗體，誘發 MG。肺部感染可使呼吸道分泌物增加，有效肺泡面積減少，肺通氣換氣功能障礙，可能會誘發術后 MG，因此要注重患者術后肺部護理，積極預防控制肺部感染。
我們的研究結果顯示，術后放化療可明顯降低術后 MG 的發生風險。這可能是因為胸腺參與乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）的產生，而 AchR-Ab 與胸腺瘤密切相關，術后放化療可使腫瘤活力降低或喪失，從而降低術后 MG 的發生風險。Forquer 等[18]認為胸腺瘤患者術后應進行放化療，尤其是侵襲性胸腺瘤和未能手術完全切除者。我科經驗表明 B 型胸腺瘤一般侵襲性較強，惡性程度較高，術后易復發，術后應常規行放化療，A 型、AB 型胸腺瘤可視手術是否完整切除選擇性進行放化療。9 例術后 MG 患者通過服用抗膽堿酯酶藥物和/或類固醇藥物 MG 癥狀均得到緩解，但對藥物療效差、有胸腺殘留及胸腺瘤發患者，文獻[19]報道經二次手術 MG 有可能緩解。
本研究沒有發現開胸/腔鏡手術組和胸腺瘤擴大根治/胸腺瘤切除組差異有統計學意義，說明在術后 MG 方面，腔鏡行胸腺瘤切除、胸腺瘤切除同樣安全有效。相關文獻[1,3,7,20]報道了術后 MG 還可能與血清 AchR-Ab 水平、使用氨基糖苷類抗生素、術中使用去極化肌松藥、胸腺外產生乙酰膽堿抗體的產生有關，并建議胸腺瘤患者術前應常規復查血清 AchR-Ab。
總之，對于術前無 MG 的胸腺瘤患者行手術治療時推薦：①術前應常規行肌電圖檢查和抗膽堿酯酶藥物試驗，應建立完整的術后隨訪方案。②術中均應盡量行完整胸腺瘤切除術。③術前評估時要特別關注是否合并免疫系統疾病，并積極控制。④胸腺瘤切除術后應積極預防、控制肺部感染。⑤術中未能完整切除者或侵襲性胸腺瘤術后應積極放化療。⑥特別警惕 A 型和 AB 型胸腺瘤患者術后發生 MG 的可能。
