引用本文： 宋海龍, 陶曙光, 楊仕海, 溫林林, 金立臣, 王建明. 一氧化氮與波生坦治療主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓療效的隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(10): 839-843. doi: 10.7507/1007-4848.201710030 復制
主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓患兒病情危重，在嬰兒期死亡率高。此類患兒通常合并較大的非限制性室間隔缺損，導致左右心室壓力相當，同時由于動脈導管供應降主動脈血流，因此肺動脈壓力很高。Ⅰ期矯治主動脈弓離斷及其心內畸形是治療此類疾病的首選方法[1]。上述疾病患兒圍術期主要的死亡原因為術后早期肺高壓，因此如何能夠在術后早期更好更快地降低肺動脈高壓成為提高患兒術后成活率的關鍵。一氧化氮（NO）和波生坦均屬于降低肺動脈高壓的藥物，但二者作用機制不同。目前關于兩種藥物療效比較的報道較少，如何能更快更有效地降低肺動脈高壓是目前研究的熱點問題。本研究通過給兩組患兒術后分別應用 NO 和波生坦，通過檢測術后不同時段心指數、肺循環/體循環壓力比值、氧合指數，比較兩種方法的療效，為探討術后更有效降低肺動脈高壓的方法提供詳實的依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2015 年 1 月至 2017 年 5 月河北省兒童醫院心臟外科經心臟超聲、心臟及大血管 CT，臨床確診為主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓（心導管檢查測算全肺阻力>5.6 Wood 單位為標準，心臟超聲測算肺動脈收縮壓/體循環收縮壓>0.75 為參考）患兒 32 例，其中男 17 例、女 15 例，年齡 1.10～4.30（2.71±0.98）個月，體質量 3.33～6.10（4.57±0.88）kg。采用隨機數字表法將所有患兒分為 NO 組與波生坦組，每組各 16 例；見圖 1。兩組患兒術前正性肌力藥物評分、年齡、體質量、性別差異均無統計學意義（P 均>0.05）；見表 1。此研究經河北省兒童醫院醫學倫理學委員會批準，且取得相關監護人知情同意。
表1
兩組患者的一般資料（例/
）
圖1
患兒篩選流程圖
1.2 正性肌力藥物評分
正性肌力藥物評分=1 000×血管升壓素［μg/（kg·min）］+100×腎上腺素［μg/（kg·min）］+1×多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+100×去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］+10×米力農［μg/（kg·min）］。
1.3 治療方法
兩組患兒均在全身麻醉低溫體外循環下行主動脈弓離斷矯治+室間隔缺損修補術，術中均采用德國 HTK 心肌保護液、StokerⅡ體外循環機及 MAQUET 進口膜肺，并術畢于右室流出道安裝肺動脈測壓管。患兒返回病房采用 Mostcare 系統監測心指數，并給予相應血管活性藥。NO 組患兒于返回病房半小時開始吸入濃度為 20 ppm NO 36 h，同時監測患兒高鐵血紅蛋白和二氧化氮濃度。波生坦組患兒返回監護室后半小時開始鼻飼波生坦（0.015 g，2 次/d）。分別于術后 3 h、6 h、12 h、24 h、36 h 記錄所有患兒主動脈收縮壓，平均動脈壓，并測定動脈血氣，計算氧合指數、肺/體循環壓力比值。
1.4 統計學分析
采用 SPSS20.0 進行統計分析。計數資料采用 χ2
檢驗，正態分布的計量資料為以均數±標準差（
）表示，兩組同時段相關指標比較采用獨立樣本 t 檢驗，同組治療前后不同時段之間的比較采用單因素方差分析，兩組各指標隨時間變化趨勢比較采用重復測量方差分析，取雙側檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
兩組患兒術后正性肌力藥物評分、體外循環時間、主動脈阻斷時間差異無統計學意義（P 均>0.05）。高鐵血紅蛋白及二氧化氮數值無異常。兩組患兒術后共死亡 2 例，每組各 1 例，均死于因肺動脈高壓控制不理想而導致的致命性低心排血量綜合征及低氧血癥。NO 組患兒肺循環/體循環壓力比值在術后 6 h 內逐步上升，術后 6 h 與術后 3 h 差異具有統計學意義（P<0.05）；術后 6 h 至術后 36 h 肺循環/體循環壓力比值呈下降趨勢，各相鄰時段之間差異具有統計學意義（P<0.05）；波生坦組肺循環/體循環壓力比值術后 6 h 內也逐步上升，兩時段相比差異具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h 呈逐步下降，相鄰各時段比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。同時間點比較，術后 6 h、12 h NO 組肺循環/體循環壓力比值明顯小于波生坦組，差異均具有統計學意義（P=0.001）；其它同時間點相比較差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 2、圖 2。
NO 組術后 6 h 至術后 36 h 氧合指數呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統計學意義（P<0.05）。波生坦組氧合指數術后 6 h 也逐步上升，兩時段相比差異均具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h，相鄰時間點之間差異具有統計學意義（P<0.05）；同時間點比較，術后 6 h、12 h NO 組氧合指數明顯大于波生坦組，差異均具有統計學意義（P 均<0.01）；其它同時間點相比較差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 3、圖 3。
NO 組心指數由術后 3 h 至術后 6 h 呈逐步下降，術后 6 h 與 3 h 相比較差異具有統計學意義（P<0.05）；術后 6 h 至術后 36 h NO 組心指數逐步上升，各相鄰時間段之間差異具有統計學意義（P<0.05）。波生坦組心指數由術后 3 h 至術后 6 h 也呈下降趨勢，差異均具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h 波生坦組心指數也逐步上升，其中除術后 6 h 與術后 12 h 相比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其它相鄰時間點相比較差異均具有統計學意義（P 均<0.01）。同時間點相比較術后 6 h、12 h、24 h NO 組心指數大于波生坦組，差異具有統計學意義（P 均<0.05）；其它同時間點相比較二者相應指標差異均無統計學意義（P 均>0.05）；見表3、圖 4。
表2
兩組患兒術后5個時間點肺/體循環壓力比值比較（
）
圖2
兩組患兒肺/體循環壓力比值曲線
圖3
兩組患兒氧合指數曲線
圖4
兩組患兒心指數曲線
表3
兩組患兒術后5個時間氧合指數、心指數比較（
）
3 討論
主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓為嚴重的先天性心臟病，屬主動脈發育不良畸形，發病率低，約占先天性心臟病的 1.5%[2]。主動脈弓離斷患兒自然存活時間很短，如不手術治療，80% 患兒死于生后 1 個月內。故此類患兒一經確診，應盡早手術治療。低齡患兒一期行主動脈弓離斷矯治術加室間隔缺損修補術的手術成功率較高，但術后嚴重的肺動脈高壓成為此類患兒主要的致死原因。故如何能更快更好地降低術后肺動脈高壓使患兒渡過危險期成為心外科醫務人員的工作重點。
NO 和波生坦均為目前常用以降低肺動脈高壓的有效藥物，但作用機理不同。其中 NO 通過激活鳥苷酸環化酶而產生鳥苷酸，在其介導下松弛血管平滑肌，舒張血管，選擇性降低肺血管阻力[3-4]，降低肺動脈高壓，提高患兒血氧飽和度[5]，并且肺泡表面活性物質的表面張力和親水能力得到一定程度的下降，從而避免肺泡塌陷[6]。吸入治療劑量 NO 經研究證實效果確切，但其不良反應需警惕[7]。波生坦屬于內皮素受體拮抗劑，具有對內皮素受體 A（ETA）及內皮素受體 B（ETB）的親和作用[8-9]。內皮素是由 21 個氨基酸組成的肽家族，其中內皮素-1（ET-1）是迄今發現的最強縮血管物質。波生坦通過與 ETA 及腦、上皮和平滑肌細胞中的內皮素受體 B 結合，使ETA 及 ETB 與 ET-1 的結合受到抑制[10]，故可以舒張血管，改善肺循環[11-12]。
內皮素（ET）和 NO 作為維持血管舒縮功能的重要活性物質，在正常狀態下處于動態平衡，共同維持肺血管的正常狀態和功能。有文獻[13]表明 ET-1/NO 體系失衡參與了肺動脈高壓的的發生和發展。
本研究結果顯示，吸入 NO 和波生坦均能降低肺動脈高壓，提高術后患兒心肺功能，術后 6 h、12 hNO 降低肺動脈高壓、改善肺部氧和效果明顯優 于波生坦；術后 6 h、12 h、24 h NO 組心指數均大于波生坦組，其它相同時間點相比較兩組患兒相關數據無差別。分析其原因可能為：（1）NO 是一種活性很強的自由基，具有很強的親脂性，經氣道吸入肺部，在肺內很快通過肺泡壁彌散入肺內血管平滑肌，通過調節血管平滑肌張力來達到擴張肺血管的效果。波生坦最大血藥濃度出現時間較 NO 晚，約 3～5 h 到達，同時由于術后早期患兒胃腸蠕動慢，吸收差，藥物起效時間較晚，故作用較弱[14]。 （2）NO 半衰期短，僅 3～5 s，作用效果難以累加。波生坦藥物半衰期較長，血藥濃度較穩定，且達到一定血藥濃度后擴血管降低肺動脈高壓效果與 NO 無差異。波生坦與 NO 分別屬于從內皮素軸和一氧化氮軸兩個方面來協調肺血管的功能狀態，推測在一定血藥濃度下，兩種不同機理的藥物在降低患兒肺動脈高壓，改善患兒術后心肺功能方面效果無差異。
此外，雖應用 NO 在術后早期較波生坦可較快降低患兒術后肺動脈壓力，但長期吸入 NO 易產生二氧化氮和高鐵血紅蛋白血癥，導致患兒中毒；同時停用 NO 可能會出現反跳現象導致肺動脈壓力復升。由于 NO 與波生坦在術后中晚期二者作用效果無明顯差異，故術后早期應用 NO，停用 NO 后再給予波生坦序貫治療成為目前理想的治療方案。
總之，吸入 NO 在治療主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓患兒術后早期肺動脈高壓，改善患兒術后心肺功能方面效果優于波生坦，但在中后期二者效果相近。
主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓患兒病情危重，在嬰兒期死亡率高。此類患兒通常合并較大的非限制性室間隔缺損，導致左右心室壓力相當，同時由于動脈導管供應降主動脈血流，因此肺動脈壓力很高。Ⅰ期矯治主動脈弓離斷及其心內畸形是治療此類疾病的首選方法[1]。上述疾病患兒圍術期主要的死亡原因為術后早期肺高壓，因此如何能夠在術后早期更好更快地降低肺動脈高壓成為提高患兒術后成活率的關鍵。一氧化氮（NO）和波生坦均屬于降低肺動脈高壓的藥物，但二者作用機制不同。目前關于兩種藥物療效比較的報道較少，如何能更快更有效地降低肺動脈高壓是目前研究的熱點問題。本研究通過給兩組患兒術后分別應用 NO 和波生坦，通過檢測術后不同時段心指數、肺循環/體循環壓力比值、氧合指數，比較兩種方法的療效，為探討術后更有效降低肺動脈高壓的方法提供詳實的依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
2015 年 1 月至 2017 年 5 月河北省兒童醫院心臟外科經心臟超聲、心臟及大血管 CT，臨床確診為主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓（心導管檢查測算全肺阻力>5.6 Wood 單位為標準，心臟超聲測算肺動脈收縮壓/體循環收縮壓>0.75 為參考）患兒 32 例，其中男 17 例、女 15 例，年齡 1.10～4.30（2.71±0.98）個月，體質量 3.33～6.10（4.57±0.88）kg。采用隨機數字表法將所有患兒分為 NO 組與波生坦組，每組各 16 例；見圖 1。兩組患兒術前正性肌力藥物評分、年齡、體質量、性別差異均無統計學意義（P 均>0.05）；見表 1。此研究經河北省兒童醫院醫學倫理學委員會批準，且取得相關監護人知情同意。
表1
兩組患者的一般資料（例/
）
圖1
患兒篩選流程圖
1.2 正性肌力藥物評分
正性肌力藥物評分=1 000×血管升壓素［μg/（kg·min）］+100×腎上腺素［μg/（kg·min）］+1×多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+100×去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］+10×米力農［μg/（kg·min）］。
1.3 治療方法
兩組患兒均在全身麻醉低溫體外循環下行主動脈弓離斷矯治+室間隔缺損修補術，術中均采用德國 HTK 心肌保護液、StokerⅡ體外循環機及 MAQUET 進口膜肺，并術畢于右室流出道安裝肺動脈測壓管。患兒返回病房采用 Mostcare 系統監測心指數，并給予相應血管活性藥。NO 組患兒于返回病房半小時開始吸入濃度為 20 ppm NO 36 h，同時監測患兒高鐵血紅蛋白和二氧化氮濃度。波生坦組患兒返回監護室后半小時開始鼻飼波生坦（0.015 g，2 次/d）。分別于術后 3 h、6 h、12 h、24 h、36 h 記錄所有患兒主動脈收縮壓，平均動脈壓，并測定動脈血氣，計算氧合指數、肺/體循環壓力比值。
1.4 統計學分析
采用 SPSS20.0 進行統計分析。計數資料采用 χ2
檢驗，正態分布的計量資料為以均數±標準差（
）表示，兩組同時段相關指標比較采用獨立樣本 t 檢驗，同組治療前后不同時段之間的比較采用單因素方差分析，兩組各指標隨時間變化趨勢比較采用重復測量方差分析，取雙側檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
兩組患兒術后正性肌力藥物評分、體外循環時間、主動脈阻斷時間差異無統計學意義（P 均>0.05）。高鐵血紅蛋白及二氧化氮數值無異常。兩組患兒術后共死亡 2 例，每組各 1 例，均死于因肺動脈高壓控制不理想而導致的致命性低心排血量綜合征及低氧血癥。NO 組患兒肺循環/體循環壓力比值在術后 6 h 內逐步上升，術后 6 h 與術后 3 h 差異具有統計學意義（P<0.05）；術后 6 h 至術后 36 h 肺循環/體循環壓力比值呈下降趨勢，各相鄰時段之間差異具有統計學意義（P<0.05）；波生坦組肺循環/體循環壓力比值術后 6 h 內也逐步上升，兩時段相比差異具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h 呈逐步下降，相鄰各時段比較差異均具有統計學意義（P<0.05）。同時間點比較，術后 6 h、12 h NO 組肺循環/體循環壓力比值明顯小于波生坦組，差異均具有統計學意義（P=0.001）；其它同時間點相比較差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 2、圖 2。
NO 組術后 6 h 至術后 36 h 氧合指數呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統計學意義（P<0.05）。波生坦組氧合指數術后 6 h 也逐步上升，兩時段相比差異均具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h，相鄰時間點之間差異具有統計學意義（P<0.05）；同時間點比較，術后 6 h、12 h NO 組氧合指數明顯大于波生坦組，差異均具有統計學意義（P 均<0.01）；其它同時間點相比較差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 3、圖 3。
NO 組心指數由術后 3 h 至術后 6 h 呈逐步下降，術后 6 h 與 3 h 相比較差異具有統計學意義（P<0.05）；術后 6 h 至術后 36 h NO 組心指數逐步上升，各相鄰時間段之間差異具有統計學意義（P<0.05）。波生坦組心指數由術后 3 h 至術后 6 h 也呈下降趨勢，差異均具有統計學意義（P<0.01）；術后 6 h 至術后 36 h 波生坦組心指數也逐步上升，其中除術后 6 h 與術后 12 h 相比較差異無統計學意義（P>0.05）外，其它相鄰時間點相比較差異均具有統計學意義（P 均<0.01）。同時間點相比較術后 6 h、12 h、24 h NO 組心指數大于波生坦組，差異具有統計學意義（P 均<0.05）；其它同時間點相比較二者相應指標差異均無統計學意義（P 均>0.05）；見表3、圖 4。
表2
兩組患兒術后5個時間點肺/體循環壓力比值比較（
）
圖2
兩組患兒肺/體循環壓力比值曲線
圖3
兩組患兒氧合指數曲線
圖4
兩組患兒心指數曲線
表3
兩組患兒術后5個時間氧合指數、心指數比較（
）
3 討論
主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓為嚴重的先天性心臟病，屬主動脈發育不良畸形，發病率低，約占先天性心臟病的 1.5%[2]。主動脈弓離斷患兒自然存活時間很短，如不手術治療，80% 患兒死于生后 1 個月內。故此類患兒一經確診，應盡早手術治療。低齡患兒一期行主動脈弓離斷矯治術加室間隔缺損修補術的手術成功率較高，但術后嚴重的肺動脈高壓成為此類患兒主要的致死原因。故如何能更快更好地降低術后肺動脈高壓使患兒渡過危險期成為心外科醫務人員的工作重點。
NO 和波生坦均為目前常用以降低肺動脈高壓的有效藥物，但作用機理不同。其中 NO 通過激活鳥苷酸環化酶而產生鳥苷酸，在其介導下松弛血管平滑肌，舒張血管，選擇性降低肺血管阻力[3-4]，降低肺動脈高壓，提高患兒血氧飽和度[5]，并且肺泡表面活性物質的表面張力和親水能力得到一定程度的下降，從而避免肺泡塌陷[6]。吸入治療劑量 NO 經研究證實效果確切，但其不良反應需警惕[7]。波生坦屬于內皮素受體拮抗劑，具有對內皮素受體 A（ETA）及內皮素受體 B（ETB）的親和作用[8-9]。內皮素是由 21 個氨基酸組成的肽家族，其中內皮素-1（ET-1）是迄今發現的最強縮血管物質。波生坦通過與 ETA 及腦、上皮和平滑肌細胞中的內皮素受體 B 結合，使ETA 及 ETB 與 ET-1 的結合受到抑制[10]，故可以舒張血管，改善肺循環[11-12]。
內皮素（ET）和 NO 作為維持血管舒縮功能的重要活性物質，在正常狀態下處于動態平衡，共同維持肺血管的正常狀態和功能。有文獻[13]表明 ET-1/NO 體系失衡參與了肺動脈高壓的的發生和發展。
本研究結果顯示，吸入 NO 和波生坦均能降低肺動脈高壓，提高術后患兒心肺功能，術后 6 h、12 hNO 降低肺動脈高壓、改善肺部氧和效果明顯優 于波生坦；術后 6 h、12 h、24 h NO 組心指數均大于波生坦組，其它相同時間點相比較兩組患兒相關數據無差別。分析其原因可能為：（1）NO 是一種活性很強的自由基，具有很強的親脂性，經氣道吸入肺部，在肺內很快通過肺泡壁彌散入肺內血管平滑肌，通過調節血管平滑肌張力來達到擴張肺血管的效果。波生坦最大血藥濃度出現時間較 NO 晚，約 3～5 h 到達，同時由于術后早期患兒胃腸蠕動慢，吸收差，藥物起效時間較晚，故作用較弱[14]。 （2）NO 半衰期短，僅 3～5 s，作用效果難以累加。波生坦藥物半衰期較長，血藥濃度較穩定，且達到一定血藥濃度后擴血管降低肺動脈高壓效果與 NO 無差異。波生坦與 NO 分別屬于從內皮素軸和一氧化氮軸兩個方面來協調肺血管的功能狀態，推測在一定血藥濃度下，兩種不同機理的藥物在降低患兒肺動脈高壓，改善患兒術后心肺功能方面效果無差異。
此外，雖應用 NO 在術后早期較波生坦可較快降低患兒術后肺動脈壓力，但長期吸入 NO 易產生二氧化氮和高鐵血紅蛋白血癥，導致患兒中毒；同時停用 NO 可能會出現反跳現象導致肺動脈壓力復升。由于 NO 與波生坦在術后中晚期二者作用效果無明顯差異，故術后早期應用 NO，停用 NO 后再給予波生坦序貫治療成為目前理想的治療方案。
總之，吸入 NO 在治療主動脈弓離斷合并室間隔缺損伴重度肺動脈高壓患兒術后早期肺動脈高壓，改善患兒術后心肺功能方面效果優于波生坦，但在中后期二者效果相近。
