引用本文： 呂曉釵, 葉建熙, 劉燕. Del Nido 心肌保護液在成人心臟瓣膜手術中應用的病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(9): 781-785. doi: 10.7507/1007-4848.201710036 復制
Del Nido 心肌保護液是國外最常用的一種心肌保護液，它已有近 20 年的歷史，不僅對降低兒童心臟手術的死亡率和并發癥具有重要作用，也在成人心臟手術中使用和推廣[1]，但目前在國內尚未普及。本研究旨在比較 Del Nido 心肌保護液與目前臨床常用傳統心肌保護液在成人心臟瓣膜心內直視術中心肌保護效果，分析 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中相關優勢。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2016 年 6 月至 2017 年 1 月成人心臟瓣膜術應用 Del Nido 心肌保護液 96 例患者作為 Del Nido 心肌保護液組（DNC 組），其中男 44 例、女 52 例，平均年齡（51.36±13.31）歲。選取同期應用傳統心肌保護液 96 例患者作為傳統心肌保護液組（CTC 組），其中男 53 例、女 43 例，平均年齡（52.91±10.95）歲。一般臨床資料見表 1。入選標準：符合心臟瓣膜病診斷標準者；年齡>18 歲；行瓣膜置換術或成形術；首次行心內直視手術；術前肝、腎及凝血功能檢查無明顯異常。排除標準：有冠狀動脈疾病、大血管病變及合并肺、肝及腎等慢性疾病。心臟瓣膜病診斷方法[2] ：（1）明確的呼吸困難、咳嗽、胸痛心悸、暈厥等病史、病程特點；（2）結合相應瓣膜病變所存在的體征；（3）超聲心動圖提示瓣膜病變。
1.2 麻醉及手術
兩組患者均按本院心臟手術常規處理，患者進入手術室后在局部麻醉下行橈動脈穿刺，采用靜脈吸入復合麻醉，氣管插管后呼吸機輔助呼吸并行鎖骨下靜脈穿刺，手術采用胸骨正中切口，常規建立體外循環（CPB），在 CPB 心臟停跳下行主動脈置換手術和（或）二尖瓣置換和（或）三尖瓣膜成形術手術。
1.3 CPB 方法
用 Stockert ⅢCPB 機，采用進口膜式氧合器，預充液包括：乳酸林格氏液、人血白蛋白、5% NaHCO3。全身肝素化后行主動脈、上下腔靜脈、左心引流管插管，繼而開始 CPB 轉流，并緩慢血流及體表降溫，鼻咽溫降至 34℃ 時阻斷升主動脈，順行經主動脈根部灌注或切開主動脈后經左、右冠狀動脈動脈開口灌注心臟保護液。當鼻咽溫降至 32℃，停止降溫。心內手術基本完成，緩慢復溫，鼻咽溫升至 34℃ 左右時開放升主動脈，心臟自動復跳，如不復跳，用 20～30 J 電擊除顫。鼻咽溫 36.8℃，心搏有力循環穩定后停機。停機后繼續用變溫毯保溫。術中中度血液稀釋，血細胞壓積維持在 21%～25%。術中監測泵壓、上下肢血壓、動靜脈血氧飽和度、鼻咽溫、血氣、電解質及活化凝血時間（ACT）等。平均動脈壓在 55～80 mm Hg。DNC 組在灌注心肌保護液同時予以超濾，CTC 組根據術中情況選擇超濾，一般予復溫后開始。所有患者肝素按 3 mg/kg，ACT>480 s。CPB 結束時以魚精蛋白∶肝素=（1.2～1.6）∶1 中和肝素，直到 ACT 值接近術前水平。
1.4 心肌保護液
本中心心肌保護液灌注裝置采用袋裝。DNC 組心肌保護液（晶體∶血液=4∶1）誘導停搏劑量 20 ml/kg，當體質量>50 kg 時，其最大停搏劑量1 000 ml，如預計主動脈阻斷時間<30 min，其誘導停搏劑量為 10 ml/kg，當主動脈阻斷時間>60 min 后依情況再重復灌注一次半量心肌保護液[3]。CTC 組（晶體∶血液=1∶4）心肌保護液誘導停搏劑量 15～20 ml/kg，當主動脈阻斷時間超過 30 min 后再重復灌注一次半量心肌保護液。
1.5 血管活性藥
所有血管活性藥均通過微量泵持續靜脈泵入，藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、米力農。每小時記錄 1 次藥物用量。根據 Gaies 等[4]的研究，研究使用系數將所有血管活性藥物進行整合，并給予相同權重，以整合后數值作為血管活性藥評分（vasoactive-inotropic scores，VIS）：血管活性藥物及正性肌力藥物評分=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+10×米力農［μg/（kg·min）］+100×腎上腺素［μg/（kg·min）］+100×去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］。該評分每小時計算 1 次，如果某評分數值大于當日 24 h 內其他評分，并能夠保持 3 h 以上，則該評分則作為該 24 h 內的代表性評分［VIS（24）］。
1.6 統計學分析
采用 SPSS20.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差（
）表示，非正態分布計量資料以中位數和四分位數間距［M（IQR）］表示。計數資料比較采用 χ2 檢驗，計量資料比較采用 t 檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基線資料
兩組患者年齡、體質量、紅細胞壓積、射血分數（EF）、CPB 時間及升主動脈阻斷時間差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
192 例患者的一般臨床資料［例（%）/
］
2.2 術中情況
DNC 組心肌保護液灌注次數明顯少于 CTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。DNC 組術中灌注的心肌保護液總量為（1 215.73±266.57）ml，CTC 組為（1 411.25±367.69）ml，差異具有統計學意義（P=0.001）。DNC 組自動復跳 90 例，復跳率為 93.75%，CTC 組自動復跳 88 例，復跳率為 91.67%，差異無統計學意義（P=0.579）。DNC 組與 CTC 組靜態預充量分別為（1 037.50±33.25）ml 和（1 644.79±22.34）ml，差異具有統計學意義（P<0.05）。與 CTC 組相比，DNC 組圍術期輸血量明顯減少，差異具有統計學意義（P<0.05）；見表 2。
表2
192 例患者術中及術后臨床結果比較［例（%）/
/M（IQR）］
2.3 術后結果
兩組患者術后 24 h 內均有使用多巴胺和多巴酚丁胺，大多數使用米力農，少數使用腎上腺素和去甲腎上腺素。DNC 組和 CTC 組 VIS（24）及術后住 ICU 時間，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后 24 h 心肌損傷標志物，乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白-I（cTn-I）組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩組術后均無新發心房顫動（房顫）和院內死亡。
3 討論
CPB 下心內直視術中，心臟經歷停搏-復跳過程，心肌遭受缺血再灌注損傷，因此制定有效的心肌保護策略是心外科領域仍需進一步解決的重要問題。Del Nido 心肌保護液是一種細胞外液型心肌保護液，以勃脈力 A 為基液，添加利多卡因、硫酸鎂、甘露醇等成分，是晶體液與血液按 4∶1 比例配制而成[3]。勃脈力 A 是一種無糖、無鈣，滲透壓為 294 mmol/L，生理性 pH 值的平衡晶體液，其電解質含量和血漿內含量相仿[5]。Lessen 等[6]研究顯示使用含糖為底液的心肌保護液，術后血糖明顯增高，胰島素需求量增加，且術后房顫發生率增加，呼吸機輔助時間延長[7]。Del Nido 心肌保護液的另一個重要特點是含利多卡因，利多卡因是鈉離子通道阻滯劑，也是一種常用的抗心律失常藥，可延長心肌細胞不應期。當心臟停搏液是在一個理想環境給予時，這一作用將延長，它不僅可以加速誘導舒張期停搏，而且在長時間缺血和再灌注期間通過鈉鈣通道阻止鈣超載[8]。另外鎂離子是天然的鈣離子通道阻滯劑，且研究證明在低溫心臟停跳液中加入鎂離子能促進心室復蘇[9]。還有甘露醇被證明能同時消除自由基和防止心肌細胞水腫[10]。正因為 Del Nido 心肌保護液存在以上諸多優勢，在兒童心臟手術中得到廣泛的應用。與富含內源性糖原、脂肪酸、酮體和氨基酸的嬰幼兒未成熟心肌相比，成人心肌中超過 90% 的腺苷三磷酸（ATP）來源于游離脂肪酸的 β 氧化[11]，而且在缺血性期間對糖的利用能力下降[12]，因此其對缺血缺氧的耐受性較差，Del Nido 心肌保護液與傳統心肌保護液相比，它對停搏心肌所能提供的能量補充相對較少，那么 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中是否能獲益，受到了質疑。近年來歐美國家有一系列的報道關于 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視手術中的應用[13-15]，獲得了滿意的效果，但在國內尚無相關報道。本研究比較 Del Nido 心肌保護液與目前臨床常用傳統心肌保護液在成人心臟瓣膜心內直視術中心肌保護效果，發現兩組術后 24 h 正性肌力藥物評分及住 ICU 時間無差異，且術后均無新發房顫及院內死亡。應用 LDH、CK、CK-MB、cTn-I 濃度評估術后心肌損傷的程度，對兩組患者術后 24 h 心肌損傷標記物觀察并未見顯著差異。
另外本研究發現應用 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中存在諸多優勢：（1）在預充系統優化方面，DNC 組靜態預充量與 CTC 組相比明顯減少。減少靜態預充量可避免在轉流初期過度的血液稀釋，特別是術前貧血或成人低體質量患者。（2）DNC 組術中心肌保護液灌注次數明顯減少，與 Ramanathan 等[14]和 Sorabella 等[15]研究一致。腺苷對細胞膜有滲透性，在多劑量或再灌注過程中被沖走，消耗產生新的 ATP 分子所需的儲存底物[16]。文獻報道灌注一次誘導劑量 Del Nido 心肌保護液可維持心臟停搏約 180 min[3]。DNC 組幾乎所有患者均只灌注一次 Del Nido 心肌保護液，在主動脈阻斷期間沒有出現心臟電活動，而 CTC 組主動脈阻斷時間長于 30 min 患者大部分灌注兩次或以上，不僅會導致手術流程的中斷，干擾外科醫生的操作，而且重復灌注導致產生 ATP 所需要的底物流失。（3）與 CTC 組相比較，DNC 組圍術期輸血量明顯降低。曾有報道使用 Del Nido 心肌保護液，圍術期輸血量減少，但均缺乏有利的證據[17-18]。筆者認為 DNC 組圍術期輸血量明顯低于 CTC 組，與 CTC 組需要較多自體氧合血液配置心肌保護液相關，特別是在配置首劑心肌保護液時，結合本中心應用袋裝心肌保護液灌注裝置，為了保證液平面，有時還需增加預充量，加重血液稀釋，輸血量增加。另外，CTC組心肌保護液構成為晶體∶血液=1∶4，因此更多的血液經過低溫、泵的碾壓、左右心負壓吸引等過程，增加了血液破壞，且多次灌注，加重了這一現象。
總之，本研究發現 Del Nido 心肌保護液在成人心臟瓣膜手術中有良好的心肌保護作用，避免多次手術流程中斷，減少靜態預充量，降低血液稀釋及圍術期輸血量，特別是術前貧血或成人低體質量患者。本研究中兩組患者年齡、術前 EF、體外循環時間、主動脈阻斷時間均無明顯差異，故可基本剔除年齡、術前心功能狀況等因素對研究結果的影響，從而減小研究數據的偏移。本文的不足之處對于術后心肌組織學改變、復雜手術、重癥患者及主動脈阻斷時間>90 min 的心肌保護效果缺乏相關數據，在今后我們將進行前瞻性隨機對照研究，并對術后心肌組織學改變、復雜手術、重癥患者及遠期療效進一步評估。
Del Nido 心肌保護液是國外最常用的一種心肌保護液，它已有近 20 年的歷史，不僅對降低兒童心臟手術的死亡率和并發癥具有重要作用，也在成人心臟手術中使用和推廣[1]，但目前在國內尚未普及。本研究旨在比較 Del Nido 心肌保護液與目前臨床常用傳統心肌保護液在成人心臟瓣膜心內直視術中心肌保護效果，分析 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中相關優勢。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2016 年 6 月至 2017 年 1 月成人心臟瓣膜術應用 Del Nido 心肌保護液 96 例患者作為 Del Nido 心肌保護液組（DNC 組），其中男 44 例、女 52 例，平均年齡（51.36±13.31）歲。選取同期應用傳統心肌保護液 96 例患者作為傳統心肌保護液組（CTC 組），其中男 53 例、女 43 例，平均年齡（52.91±10.95）歲。一般臨床資料見表 1。入選標準：符合心臟瓣膜病診斷標準者；年齡>18 歲；行瓣膜置換術或成形術；首次行心內直視手術；術前肝、腎及凝血功能檢查無明顯異常。排除標準：有冠狀動脈疾病、大血管病變及合并肺、肝及腎等慢性疾病。心臟瓣膜病診斷方法[2] ：（1）明確的呼吸困難、咳嗽、胸痛心悸、暈厥等病史、病程特點；（2）結合相應瓣膜病變所存在的體征；（3）超聲心動圖提示瓣膜病變。
1.2 麻醉及手術
兩組患者均按本院心臟手術常規處理，患者進入手術室后在局部麻醉下行橈動脈穿刺，采用靜脈吸入復合麻醉，氣管插管后呼吸機輔助呼吸并行鎖骨下靜脈穿刺，手術采用胸骨正中切口，常規建立體外循環（CPB），在 CPB 心臟停跳下行主動脈置換手術和（或）二尖瓣置換和（或）三尖瓣膜成形術手術。
1.3 CPB 方法
用 Stockert ⅢCPB 機，采用進口膜式氧合器，預充液包括：乳酸林格氏液、人血白蛋白、5% NaHCO3。全身肝素化后行主動脈、上下腔靜脈、左心引流管插管，繼而開始 CPB 轉流，并緩慢血流及體表降溫，鼻咽溫降至 34℃ 時阻斷升主動脈，順行經主動脈根部灌注或切開主動脈后經左、右冠狀動脈動脈開口灌注心臟保護液。當鼻咽溫降至 32℃，停止降溫。心內手術基本完成，緩慢復溫，鼻咽溫升至 34℃ 左右時開放升主動脈，心臟自動復跳，如不復跳，用 20～30 J 電擊除顫。鼻咽溫 36.8℃，心搏有力循環穩定后停機。停機后繼續用變溫毯保溫。術中中度血液稀釋，血細胞壓積維持在 21%～25%。術中監測泵壓、上下肢血壓、動靜脈血氧飽和度、鼻咽溫、血氣、電解質及活化凝血時間（ACT）等。平均動脈壓在 55～80 mm Hg。DNC 組在灌注心肌保護液同時予以超濾，CTC 組根據術中情況選擇超濾，一般予復溫后開始。所有患者肝素按 3 mg/kg，ACT>480 s。CPB 結束時以魚精蛋白∶肝素=（1.2～1.6）∶1 中和肝素，直到 ACT 值接近術前水平。
1.4 心肌保護液
本中心心肌保護液灌注裝置采用袋裝。DNC 組心肌保護液（晶體∶血液=4∶1）誘導停搏劑量 20 ml/kg，當體質量>50 kg 時，其最大停搏劑量1 000 ml，如預計主動脈阻斷時間<30 min，其誘導停搏劑量為 10 ml/kg，當主動脈阻斷時間>60 min 后依情況再重復灌注一次半量心肌保護液[3]。CTC 組（晶體∶血液=1∶4）心肌保護液誘導停搏劑量 15～20 ml/kg，當主動脈阻斷時間超過 30 min 后再重復灌注一次半量心肌保護液。
1.5 血管活性藥
所有血管活性藥均通過微量泵持續靜脈泵入，藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、米力農。每小時記錄 1 次藥物用量。根據 Gaies 等[4]的研究，研究使用系數將所有血管活性藥物進行整合，并給予相同權重，以整合后數值作為血管活性藥評分（vasoactive-inotropic scores，VIS）：血管活性藥物及正性肌力藥物評分=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+10×米力農［μg/（kg·min）］+100×腎上腺素［μg/（kg·min）］+100×去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］。該評分每小時計算 1 次，如果某評分數值大于當日 24 h 內其他評分，并能夠保持 3 h 以上，則該評分則作為該 24 h 內的代表性評分［VIS（24）］。
1.6 統計學分析
采用 SPSS20.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料以均數±標準差（
）表示，非正態分布計量資料以中位數和四分位數間距［M（IQR）］表示。計數資料比較采用 χ2 檢驗，計量資料比較采用 t 檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基線資料
兩組患者年齡、體質量、紅細胞壓積、射血分數（EF）、CPB 時間及升主動脈阻斷時間差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 1。
表1
192 例患者的一般臨床資料［例（%）/
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2.2 術中情況
DNC 組心肌保護液灌注次數明顯少于 CTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。DNC 組術中灌注的心肌保護液總量為（1 215.73±266.57）ml，CTC 組為（1 411.25±367.69）ml，差異具有統計學意義（P=0.001）。DNC 組自動復跳 90 例，復跳率為 93.75%，CTC 組自動復跳 88 例，復跳率為 91.67%，差異無統計學意義（P=0.579）。DNC 組與 CTC 組靜態預充量分別為（1 037.50±33.25）ml 和（1 644.79±22.34）ml，差異具有統計學意義（P<0.05）。與 CTC 組相比，DNC 組圍術期輸血量明顯減少，差異具有統計學意義（P<0.05）；見表 2。
表2
192 例患者術中及術后臨床結果比較［例（%）/
/M（IQR）］
2.3 術后結果
兩組患者術后 24 h 內均有使用多巴胺和多巴酚丁胺，大多數使用米力農，少數使用腎上腺素和去甲腎上腺素。DNC 組和 CTC 組 VIS（24）及術后住 ICU 時間，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后 24 h 心肌損傷標志物，乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白-I（cTn-I）組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩組術后均無新發心房顫動（房顫）和院內死亡。
3 討論
CPB 下心內直視術中，心臟經歷停搏-復跳過程，心肌遭受缺血再灌注損傷，因此制定有效的心肌保護策略是心外科領域仍需進一步解決的重要問題。Del Nido 心肌保護液是一種細胞外液型心肌保護液，以勃脈力 A 為基液，添加利多卡因、硫酸鎂、甘露醇等成分，是晶體液與血液按 4∶1 比例配制而成[3]。勃脈力 A 是一種無糖、無鈣，滲透壓為 294 mmol/L，生理性 pH 值的平衡晶體液，其電解質含量和血漿內含量相仿[5]。Lessen 等[6]研究顯示使用含糖為底液的心肌保護液，術后血糖明顯增高，胰島素需求量增加，且術后房顫發生率增加，呼吸機輔助時間延長[7]。Del Nido 心肌保護液的另一個重要特點是含利多卡因，利多卡因是鈉離子通道阻滯劑，也是一種常用的抗心律失常藥，可延長心肌細胞不應期。當心臟停搏液是在一個理想環境給予時，這一作用將延長，它不僅可以加速誘導舒張期停搏，而且在長時間缺血和再灌注期間通過鈉鈣通道阻止鈣超載[8]。另外鎂離子是天然的鈣離子通道阻滯劑，且研究證明在低溫心臟停跳液中加入鎂離子能促進心室復蘇[9]。還有甘露醇被證明能同時消除自由基和防止心肌細胞水腫[10]。正因為 Del Nido 心肌保護液存在以上諸多優勢，在兒童心臟手術中得到廣泛的應用。與富含內源性糖原、脂肪酸、酮體和氨基酸的嬰幼兒未成熟心肌相比，成人心肌中超過 90% 的腺苷三磷酸（ATP）來源于游離脂肪酸的 β 氧化[11]，而且在缺血性期間對糖的利用能力下降[12]，因此其對缺血缺氧的耐受性較差，Del Nido 心肌保護液與傳統心肌保護液相比，它對停搏心肌所能提供的能量補充相對較少，那么 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中是否能獲益，受到了質疑。近年來歐美國家有一系列的報道關于 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視手術中的應用[13-15]，獲得了滿意的效果，但在國內尚無相關報道。本研究比較 Del Nido 心肌保護液與目前臨床常用傳統心肌保護液在成人心臟瓣膜心內直視術中心肌保護效果，發現兩組術后 24 h 正性肌力藥物評分及住 ICU 時間無差異，且術后均無新發房顫及院內死亡。應用 LDH、CK、CK-MB、cTn-I 濃度評估術后心肌損傷的程度，對兩組患者術后 24 h 心肌損傷標記物觀察并未見顯著差異。
另外本研究發現應用 Del Nido 心肌保護液在成人心內直視術中存在諸多優勢：（1）在預充系統優化方面，DNC 組靜態預充量與 CTC 組相比明顯減少。減少靜態預充量可避免在轉流初期過度的血液稀釋，特別是術前貧血或成人低體質量患者。（2）DNC 組術中心肌保護液灌注次數明顯減少，與 Ramanathan 等[14]和 Sorabella 等[15]研究一致。腺苷對細胞膜有滲透性，在多劑量或再灌注過程中被沖走，消耗產生新的 ATP 分子所需的儲存底物[16]。文獻報道灌注一次誘導劑量 Del Nido 心肌保護液可維持心臟停搏約 180 min[3]。DNC 組幾乎所有患者均只灌注一次 Del Nido 心肌保護液，在主動脈阻斷期間沒有出現心臟電活動，而 CTC 組主動脈阻斷時間長于 30 min 患者大部分灌注兩次或以上，不僅會導致手術流程的中斷，干擾外科醫生的操作，而且重復灌注導致產生 ATP 所需要的底物流失。（3）與 CTC 組相比較，DNC 組圍術期輸血量明顯降低。曾有報道使用 Del Nido 心肌保護液，圍術期輸血量減少，但均缺乏有利的證據[17-18]。筆者認為 DNC 組圍術期輸血量明顯低于 CTC 組，與 CTC 組需要較多自體氧合血液配置心肌保護液相關，特別是在配置首劑心肌保護液時，結合本中心應用袋裝心肌保護液灌注裝置，為了保證液平面，有時還需增加預充量，加重血液稀釋，輸血量增加。另外，CTC組心肌保護液構成為晶體∶血液=1∶4，因此更多的血液經過低溫、泵的碾壓、左右心負壓吸引等過程，增加了血液破壞，且多次灌注，加重了這一現象。
總之，本研究發現 Del Nido 心肌保護液在成人心臟瓣膜手術中有良好的心肌保護作用，避免多次手術流程中斷，減少靜態預充量，降低血液稀釋及圍術期輸血量，特別是術前貧血或成人低體質量患者。本研究中兩組患者年齡、術前 EF、體外循環時間、主動脈阻斷時間均無明顯差異，故可基本剔除年齡、術前心功能狀況等因素對研究結果的影響，從而減小研究數據的偏移。本文的不足之處對于術后心肌組織學改變、復雜手術、重癥患者及主動脈阻斷時間>90 min 的心肌保護效果缺乏相關數據，在今后我們將進行前瞻性隨機對照研究，并對術后心肌組織學改變、復雜手術、重癥患者及遠期療效進一步評估。
