先天性心臟病（先心病）是兒童最為常見的先天性畸形，在我國，先心病在出生缺陷疾病中居于首位，每年新增約 20 萬例[1]。在微創手術出現以前，先心病的治療方式主要為開胸手術修補。1976 年，King 等[2]報道了第 1 例經導管微創封堵房間隔缺損（ASD），至此，Amplatzer 封堵器經導管封堵逐漸成為治療繼發性房間隔缺損的標準術式。同時經導管介入封堵也被用于室間隔缺損（VSD）及動脈導管未閉（PDA）的微創治療。近年來，隨著微創技術的發展，超聲引導下經胸微創封堵也逐漸應用于簡單先心病，如 ASD、VSD、PDA 等疾病的治療。與傳統的經導管介入封堵療效相似，經胸微創封堵的成功率及安全性已得到相關研究證實[3-6]。同時，經胸微創封堵一般為超聲引導，具有無電離輻射的優點。本研究采用 Meta 分析的方法對相關研究數據進行合成，對經胸微創封堵與經導管介入封堵治療先天性心臟病的療效進行綜合評價，提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
納入同時滿足以下所有標準的研究：① 研究類型：隨機對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；② 研究對象：單純先心病患者，包括 ASD、VSD 及 PDA，不合并其他需開胸手術的復雜先天性心臟畸形；③ 研究結果：應包含至少包含手術成功率、術后并發癥及術后殘余分流中的一種結局指標；④ 干預措施：比較經胸微創封堵與經導管介入封堵治療先心病的療效。研究需詳細記錄手術方式，其中經胸微創封堵為經左胸或右胸作小切口，于心臟或大血管表面作荷包縫合，在經胸或經食管超聲引導下應用封堵器進行心內缺損的封堵。經導管介入封堵為經皮穿刺外周大血管，在 X 線透視及超聲輔助下沿導管傳送封堵器至相應心內缺損部位行心內缺損的封堵。
1.2 排除標準
排除符合以下任意一條標準的研究：① 個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄；② 重復研究或研究數據不全；來自于同一中心的多個研究，存在數據重復；③ 探討單一治療方式療效的研究；④ 微創小切口直視手術修補心內畸形的相關研究。
1.3 檢索策略
由兩名評價員獨立檢索英文或中文公開發表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、the Cochrane library、維普、萬方、CNKI 的相關文獻為文獻信息來源。檢索時間不限，檢索語言為英語及漢語。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯系獲取，以完善納入研究的數據。使用主題詞結合自由詞，英文檢索詞包括 intervention、transcatheter、transthoracic device closure、transthoracic device occlusion、congenital heart disease 等。中文檢索詞包括經胸封堵、經導管介入、先心病等。根據已納入文獻中的參考文獻進行文獻追溯，符合納入標準的文獻予以納入。
1.4 數據提取
由兩名評價者獨立提取納入研究中的數據，并進行核對，若有意見分歧則與第 3 位評價者商討。收集提取的數據如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區；② 研究的一般情況：先心病類型、心內缺損大小、治療方式、納入研究的人數及性別、手術對象的年齡、體重、手術方式、隨訪時間；③ 研究的結局指標：封堵成功率、即刻及長期殘余分流率、并發癥率。術后并發癥包括心臟穿孔、肺部感染、肺不張、胸腔及心包積液等，一過性心律失常不包含在內。手術成功定義為封堵器成功置于心內缺損處，未出現封堵器脫落等情況。即刻殘余分流定義為置入封堵器后即刻觀察到的殘余分流。長期殘余分流定義為出院后隨訪中仍觀察到的殘余分流。
1.5 文獻質量評價
由兩名評價員分別獨立對納入的文獻進行評價，若存在意見分歧，則第 3 位評價員參與，最終納入文獻的評分取兩位評價者評分均值。評價標準參考 Newcastle-Ottawa 病例對照研究質量評價標準[7]。質量評價的內容包括：① “選擇”：是否恰當的確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；② “可比性”：研究設計或分析時考慮病例與對照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的調查、調查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應答率。NOS 評分最高分為 9 分，6 分及 6 分以上的為高質量研究，6 分以下的為低質量研究。
1.6 統計學分析
采用 Revman（version 5.3，Denmark）軟件對納入的數據進行合成，P<0.05 為差異有統計學意義。采用 Cochrane’s Q 檢驗及I2 統計量進行異質性分析，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同質性，采用固定效應模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表異質性，采用隨機效應模型。納入研究間若存在異質性，則采用亞組分析及敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。如果排除相關文獻后，Meta 分析合成結果與排除前結果無差異，則證明原合成結果較為穩健。對計數資料，采用比值比（OR）進行分析；對連續性資料，則采用加權均數差（WMD）進行分析。本研究的 Meta 分析針對先心病類型的不同，采用亞組分析合成相應數據。采用漏斗圖分析納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略所得 1 409 篇文獻，其中 PubMed 936 篇，Embase 124 篇，Cochrane Library 37 篇，Medline 30 篇，CNKI 242 篇，萬方 3 篇，維普 37 篇，手工檢索獲得 3 篇。剔除重復文獻 101 篇后獲得文獻 1 308 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻 1 287 篇，獲得文獻 21 篇；認真閱讀全文后，排除文獻 9 篇，最終納入 12 項研究。文獻檢索結果及流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程
2.2 納入文獻的基本特征
最終納入本次研究的文獻共 12 篇[8-19]，所有研究均為為回顧性研究。其中共納入病例 1 423 例，其中經胸封堵組 552 例，經導管介入封堵組 871 例。所有先心病患兒術前心臟畸形類型及心內缺損的大小均由超聲心動圖診斷，所有納入的 12 篇研究均詳細闡明了手術方法。納入共三種類型的簡單先心病患兒，分為繼發性 ASD、單純性 VSD 及 PDA，均未合并其他心內畸形，封堵器由經胸/食管心臟超聲或 X 光透視引導下置入。其中 8 項研究[8-15]記錄了繼發性 ASD 的治療，2 項研究16, 17記錄了 VSD 的治療，2 項研究18, 19記錄了 PDA 的治療（表 1）。術前肺動脈壓力情況及心內缺損大小見表 2。在胡振奎等[16]的研究中，VSD 類型主要包括膜部 VSD 68 例、脊上型 VSD 10 例、隔瓣后型 VSD 8 例、肌部 VSD 1 例；在陳妙月等[17]的研究中，VSD 類型主要包括干下型 VSD 1 例（微創封堵組）、嵴內型 VSD 4 例、膜部 VSD 137 例、肌部 VSD 2 例。所有納入的研究均未報道手術相關死亡的病例。
納入的非隨機對照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 隊列研究質量評分見表 1。所有納入的 12 篇研究中，9 篇為高質量研究，3 篇為低質量研究。其中 3 篇低質量均未提及隨訪時間及失訪人數的相關數據。只有當漏斗圖納入的研究大于 9 篇時，漏斗圖評價發表偏倚的結果才較為準確，因此在我們的研究中，有手術成功率及并發癥率的 meta 分析納入了 12 篇[8-19]及 11 篇[8, 9, 11-19]研究，因此我們以手術成功率及并發癥率的漏斗圖評價發表偏倚；見圖 2 及圖 3。漏斗圖總體結果基本對稱，但就本文納入的三種先心病分別來看則漏斗圖分布不對稱，由于考慮到三種先心病的差異性，考慮仍存在一定的發表偏倚。
表1
納入文獻的基本特征［例/
/中位數（范圍）］
表2
術前肺動脈壓力及心內缺損情況［
/中位數（范圍）］
圖2
手術成功率的漏斗圖
圖3
并發癥率的漏斗圖
2.3 手術成功率
共有 12 項[8-19] 研究分析了手術成功率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析。ASD 亞組、VSD 亞組、PDA 亞組及總的異質性檢驗均提示 I2=0%，因此采用固定效應模型（圖 4）。手術成功率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，手術成功率差異無統計學意義［OR=1.65，95%CI（0.92，2.98），P=0.09］。
圖4
手術成功率的 Meta 分析
2.4 并發癥率
共有 11 項[8-9, 11-19]研究分析了并發癥率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（表 3）。ASD 亞組、VSD 亞組的異質性檢驗提示 I2=0%，PDA 亞組的異質性檢驗提示 I2=92%，總的異質性為 I2=63%，因此采用隨機效應模型（圖 5）。并發癥率的 Meta 分析提示與經胸微創封堵相比，經導管介入封堵術后并發癥率較低［OR=5.62，95%CI（2.78，11.36），P<0.001］。
圖5
術后并發癥率的 Meta 分析
表3
術后并發癥
2.5 術后殘余分流
共有 7 項[9, 11-13, 17-19]研究分析了術后即刻殘余分離率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（圖 6）。ASD 亞組的異質性檢驗提示 I2=0%，PDA 亞組 I2=73%，總的異質性檢驗均提示 I2=13%，因此采用隨機效應模型。術后即刻殘余分流率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，術后即刻殘余分流率差異無統計學意義［OR=0.83，95%CI（0.41，1.71），P=0.62］。
圖6
術后即刻殘余分流的 Meta 分析
共有 6 項[9, 11, 13, 17-19]研究分析了術后長期殘余分流率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（圖 7）。ASD 亞組、PDA 亞組及總的異質性檢驗均提示 I2=0% 因此采用固定效應模型。術后長期殘余分流率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，術后長期刻殘余分流率差異無統計學意義［OR=0.72，95%CI（0.25，2.05），P=0.54］。
圖7
術后長期殘余分流的 Meta 分析
2.6 敏感性分析
由于術后并發癥率的 Meta 分析存在明顯異質性，因此我們引入了敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。在術后并發癥率的 Meta 分析中，當排除了 Chen 等[18]的研究后，I2 下降至 11%，且最終 Meta 分析合成的結果仍然有統計學差異［OR=4.04，95%CI（2.56，6.37），P<0.001］。
3 討論
經導管介入封堵術創傷小、手術切口小且瘢痕不明顯、術后恢復快[20-21]，是微創治療先心病的理想手術方式。但其自身的局限性也非常明顯：① 經導管介入手術路徑為外周大血管，到達心內缺損路徑長并且迂曲，操作難度大，可控性差，易出現封堵器移位。由于手術過程中對外周大血管進行穿刺并置入鞘管，但在兒童患者中，由于其血管細小，通常難以穿刺或因鞘管較小難以容納大直徑封堵器，因此其應用通常被局限于年齡大于 3 歲的患兒[14, 16]。同時穿刺血管可能引起局部血管損傷，在兒童患者中甚至可引起術側下肢發育不良。② 經導管介入手術電離輻射較大，對手術醫生及患者均會產生影響，特別對處于生長發育過程中的兒童患者不利[22]。③ 經導管介入封堵術對缺損大小、缺損邊緣和缺損位置評估的準確性要求高。同時操作要求精準，需很好的把握患者血管路徑情況、導管的位置和操作力度。
與經導管介入封堵術相比，經胸微創封堵有以下優點：① 經胸微創封堵更適用于導管介入封堵困難較大的心內缺損，特別是缺損較大的、邊緣缺失的患者[14-15]。且經胸微創封堵術以肋間隙為手術入路，肋間隙通常足夠容納鞘管[23]，因此一般不受患兒年齡限制，擴大了封堵術的適應征，如 VSD 經胸微創封堵適應癥一般僅限制為大于 3 月齡。② 經胸微創封堵為經胸或經食管超聲引導，避免了電離輻射。③ 經胸微創封堵輸送鞘管粗，輸送封堵器的距離短，方便反復調整封堵器。④ 經胸微創封堵術一般在手術室中進行，如果出現大血管破裂或封堵器脫落可以迅速及時地改為開胸手術，操作更加安全。但其手術切口較導管介入稍大，且對術中麻醉要求較高。
經導管介入封堵及經胸微創封堵的有效性在既往的很多研究中都得以證實[22, 24-25]，我們的研究也得到了類似的結論。在 ASD、VSD 及 PDA 的微創治療中，我們在手術成功率及術后即刻和長期殘余分流兩方面均未觀察到統計學差異。然而在并發癥的 Meta 分析中，我們觀察到與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵的術后并發癥率更高（OR=5.62）。同時，我們發現經胸封堵的術后并發癥似乎更嚴重（表 2），常可引起胸腔或心包積液、氣胸以及肺部感染等并發癥。這可能與其操作過程中通過肋間隙入路，引起相應部位胸膜、心包刺激及損傷有關。在我們納入的研究中，經導管介入封堵組出現了 2 例封堵器移位，而經胸封堵組未觀察到類似并發癥，這也印證了前文對介入封堵局限性的描述。
在并發癥率的 Meta 分析中，由于異質性較大，我們引入了敏感性分析。我們觀察到在排除了 Chen 等[18]的研究后，I2 由 63% 下降至 11%，且最終 Meta 分析合成的結果仍然有統計學差異，表明該結果較為穩健。分析異質性來源，Chen 等[18]的研究中，經胸微創封堵組 52.4% 的患者出現了肺部感染，這可能與該研究中研究對象年齡相對較小以及經胸封堵術造成胸膜損傷后易出現肺部感染有關。同時，該研究分析了兩種手術方式對 PDA 的療效，其經胸微創封堵手術時間約為同類型研究[18]經胸微創封堵手術時間的 3 倍，這可能也與經胸微創手術的學習曲線有關。
本研究是第一篇比較經導管介入封堵及經胸微創封堵治療簡單先心病的系統評價，我們的研究依然有如下的局限性：第一，我們納入的 12 篇研究均為回顧性研究，因此本研究的質量等級較低；第二，盡管我們針對英文及中文的文獻庫進行了系統的檢索，但比較經導管介入封堵及經胸微創封堵治療先心病的研究均來源于我國，我們沒有檢索到國外類似比較這兩種手術方式治療先心病的文獻。因此該研究結論是否適用于我國以外的其他人群還需進一步證實；第三，我們所納入的 12 篇研究中的人群年齡差異較大，這可能會造成較大的異質性。但由于相關數據的缺失，我們不能基于各個年齡組行亞組分析。但這為進一步的臨床研究提供了思路，有必要開展基于年齡組的相關對照研究；第四，我們僅以手術成功率、術后殘余分流及并發癥率三個終點指標行 Meta 分析，其他指標如手術時間、住院時間可能受年代差異的影響。因為在介入封堵及經胸微創封堵手術發展的過程中，重癥監護技術及術前診斷、手術技術、麻醉等均有發展，因此手術時間、住院時間可能受到多種因素的影響。同時術后可能出現的傳導阻滯及瓣膜反流等并發癥，由于數據的缺失，我們并不能作出相應的評價；第五，在我們納入的 12 篇研究中，針對術前重要的基線指標如年齡、體重、性別及缺損大小基本未觀察到統計學差異。但對于術前是否合并肺動脈高壓等情況，超過半數研究未作說明，僅五項研究[8, 13, 17-19]記錄了術前肺動脈壓力情況。因此，我們的研究可能存在潛在的選擇偏倚。第六，在發表偏倚的評價中，漏斗圖總體結果基本對稱，但就本文納入的三種先心病分別來看，則漏斗圖分布不對稱。考慮到三種先心病自身的差異性，我們認為本研究可能存在一定的發表偏倚。
總之，在 VSD、ASD、PDA 三種簡單先心病的治療中，與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵治療的并發癥率更高，而手術成功率及術后殘余分流率差異無統計學意義。但與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵治療手術適應癥更廣、無電離輻射、受年齡限制較小。由于本文為基于回顧性研究的 Meta 分析，因此證據等級較低，為進一步闡明兩種治療方式在簡單先心病中治療的優缺點還需設計大樣本的隨機對照研究。
先天性心臟病（先心病）是兒童最為常見的先天性畸形，在我國，先心病在出生缺陷疾病中居于首位，每年新增約 20 萬例[1]。在微創手術出現以前，先心病的治療方式主要為開胸手術修補。1976 年，King 等[2]報道了第 1 例經導管微創封堵房間隔缺損（ASD），至此，Amplatzer 封堵器經導管封堵逐漸成為治療繼發性房間隔缺損的標準術式。同時經導管介入封堵也被用于室間隔缺損（VSD）及動脈導管未閉（PDA）的微創治療。近年來，隨著微創技術的發展，超聲引導下經胸微創封堵也逐漸應用于簡單先心病，如 ASD、VSD、PDA 等疾病的治療。與傳統的經導管介入封堵療效相似，經胸微創封堵的成功率及安全性已得到相關研究證實[3-6]。同時，經胸微創封堵一般為超聲引導，具有無電離輻射的優點。本研究采用 Meta 分析的方法對相關研究數據進行合成，對經胸微創封堵與經導管介入封堵治療先天性心臟病的療效進行綜合評價，提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
納入同時滿足以下所有標準的研究：① 研究類型：隨機對照研究、隊列研究（前瞻性或回顧性）、病例對照研究；② 研究對象：單純先心病患者，包括 ASD、VSD 及 PDA，不合并其他需開胸手術的復雜先天性心臟畸形；③ 研究結果：應包含至少包含手術成功率、術后并發癥及術后殘余分流中的一種結局指標；④ 干預措施：比較經胸微創封堵與經導管介入封堵治療先心病的療效。研究需詳細記錄手術方式，其中經胸微創封堵為經左胸或右胸作小切口，于心臟或大血管表面作荷包縫合，在經胸或經食管超聲引導下應用封堵器進行心內缺損的封堵。經導管介入封堵為經皮穿刺外周大血管，在 X 線透視及超聲輔助下沿導管傳送封堵器至相應心內缺損部位行心內缺損的封堵。
1.2 排除標準
排除符合以下任意一條標準的研究：① 個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄；② 重復研究或研究數據不全；來自于同一中心的多個研究，存在數據重復；③ 探討單一治療方式療效的研究；④ 微創小切口直視手術修補心內畸形的相關研究。
1.3 檢索策略
由兩名評價員獨立檢索英文或中文公開發表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、the Cochrane library、維普、萬方、CNKI 的相關文獻為文獻信息來源。檢索時間不限，檢索語言為英語及漢語。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯系獲取，以完善納入研究的數據。使用主題詞結合自由詞，英文檢索詞包括 intervention、transcatheter、transthoracic device closure、transthoracic device occlusion、congenital heart disease 等。中文檢索詞包括經胸封堵、經導管介入、先心病等。根據已納入文獻中的參考文獻進行文獻追溯，符合納入標準的文獻予以納入。
1.4 數據提取
由兩名評價者獨立提取納入研究中的數據，并進行核對，若有意見分歧則與第 3 位評價者商討。收集提取的數據如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究時間、研究地區；② 研究的一般情況：先心病類型、心內缺損大小、治療方式、納入研究的人數及性別、手術對象的年齡、體重、手術方式、隨訪時間；③ 研究的結局指標：封堵成功率、即刻及長期殘余分流率、并發癥率。術后并發癥包括心臟穿孔、肺部感染、肺不張、胸腔及心包積液等，一過性心律失常不包含在內。手術成功定義為封堵器成功置于心內缺損處，未出現封堵器脫落等情況。即刻殘余分流定義為置入封堵器后即刻觀察到的殘余分流。長期殘余分流定義為出院后隨訪中仍觀察到的殘余分流。
1.5 文獻質量評價
由兩名評價員分別獨立對納入的文獻進行評價，若存在意見分歧，則第 3 位評價員參與，最終納入文獻的評分取兩位評價者評分均值。評價標準參考 Newcastle-Ottawa 病例對照研究質量評價標準[7]。質量評價的內容包括：① “選擇”：是否恰當的確定了研究病例、病例的代表性、選擇研究的對照、確定研究的對照；② “可比性”：研究設計或分析時考慮病例與對照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的調查、調查病例與對照暴露因素的方法是否相同、無應答率。NOS 評分最高分為 9 分，6 分及 6 分以上的為高質量研究，6 分以下的為低質量研究。
1.6 統計學分析
采用 Revman（version 5.3，Denmark）軟件對納入的數據進行合成，P<0.05 為差異有統計學意義。采用 Cochrane’s Q 檢驗及I2 統計量進行異質性分析，采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同質性，采用固定效應模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表異質性，采用隨機效應模型。納入研究間若存在異質性，則采用亞組分析及敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。如果排除相關文獻后，Meta 分析合成結果與排除前結果無差異，則證明原合成結果較為穩健。對計數資料，采用比值比（OR）進行分析；對連續性資料，則采用加權均數差（WMD）進行分析。本研究的 Meta 分析針對先心病類型的不同，采用亞組分析合成相應數據。采用漏斗圖分析納入研究的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據檢索策略所得 1 409 篇文獻，其中 PubMed 936 篇，Embase 124 篇，Cochrane Library 37 篇，Medline 30 篇，CNKI 242 篇，萬方 3 篇，維普 37 篇，手工檢索獲得 3 篇。剔除重復文獻 101 篇后獲得文獻 1 308 篇；初篩排除個案報道、綜述或系統綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻 1 287 篇，獲得文獻 21 篇；認真閱讀全文后，排除文獻 9 篇，最終納入 12 項研究。文獻檢索結果及流程見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程
2.2 納入文獻的基本特征
最終納入本次研究的文獻共 12 篇[8-19]，所有研究均為為回顧性研究。其中共納入病例 1 423 例，其中經胸封堵組 552 例，經導管介入封堵組 871 例。所有先心病患兒術前心臟畸形類型及心內缺損的大小均由超聲心動圖診斷，所有納入的 12 篇研究均詳細闡明了手術方法。納入共三種類型的簡單先心病患兒，分為繼發性 ASD、單純性 VSD 及 PDA，均未合并其他心內畸形，封堵器由經胸/食管心臟超聲或 X 光透視引導下置入。其中 8 項研究[8-15]記錄了繼發性 ASD 的治療，2 項研究16, 17記錄了 VSD 的治療，2 項研究18, 19記錄了 PDA 的治療（表 1）。術前肺動脈壓力情況及心內缺損大小見表 2。在胡振奎等[16]的研究中，VSD 類型主要包括膜部 VSD 68 例、脊上型 VSD 10 例、隔瓣后型 VSD 8 例、肌部 VSD 1 例；在陳妙月等[17]的研究中，VSD 類型主要包括干下型 VSD 1 例（微創封堵組）、嵴內型 VSD 4 例、膜部 VSD 137 例、肌部 VSD 2 例。所有納入的研究均未報道手術相關死亡的病例。
納入的非隨機對照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 隊列研究質量評分見表 1。所有納入的 12 篇研究中，9 篇為高質量研究，3 篇為低質量研究。其中 3 篇低質量均未提及隨訪時間及失訪人數的相關數據。只有當漏斗圖納入的研究大于 9 篇時，漏斗圖評價發表偏倚的結果才較為準確，因此在我們的研究中，有手術成功率及并發癥率的 meta 分析納入了 12 篇[8-19]及 11 篇[8, 9, 11-19]研究，因此我們以手術成功率及并發癥率的漏斗圖評價發表偏倚；見圖 2 及圖 3。漏斗圖總體結果基本對稱，但就本文納入的三種先心病分別來看則漏斗圖分布不對稱，由于考慮到三種先心病的差異性，考慮仍存在一定的發表偏倚。
表1
納入文獻的基本特征［例/
/中位數（范圍）］
表2
術前肺動脈壓力及心內缺損情況［
/中位數（范圍）］
圖2
手術成功率的漏斗圖
圖3
并發癥率的漏斗圖
2.3 手術成功率
共有 12 項[8-19] 研究分析了手術成功率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析。ASD 亞組、VSD 亞組、PDA 亞組及總的異質性檢驗均提示 I2=0%，因此采用固定效應模型（圖 4）。手術成功率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，手術成功率差異無統計學意義［OR=1.65，95%CI（0.92，2.98），P=0.09］。
圖4
手術成功率的 Meta 分析
2.4 并發癥率
共有 11 項[8-9, 11-19]研究分析了并發癥率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（表 3）。ASD 亞組、VSD 亞組的異質性檢驗提示 I2=0%，PDA 亞組的異質性檢驗提示 I2=92%，總的異質性為 I2=63%，因此采用隨機效應模型（圖 5）。并發癥率的 Meta 分析提示與經胸微創封堵相比，經導管介入封堵術后并發癥率較低［OR=5.62，95%CI（2.78，11.36），P<0.001］。
圖5
術后并發癥率的 Meta 分析
表3
術后并發癥
2.5 術后殘余分流
共有 7 項[9, 11-13, 17-19]研究分析了術后即刻殘余分離率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（圖 6）。ASD 亞組的異質性檢驗提示 I2=0%，PDA 亞組 I2=73%，總的異質性檢驗均提示 I2=13%，因此采用隨機效應模型。術后即刻殘余分流率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，術后即刻殘余分流率差異無統計學意義［OR=0.83，95%CI（0.41，1.71），P=0.62］。
圖6
術后即刻殘余分流的 Meta 分析
共有 6 項[9, 11, 13, 17-19]研究分析了術后長期殘余分流率，均被納入術后死亡率的 Meta 分析（圖 7）。ASD 亞組、PDA 亞組及總的異質性檢驗均提示 I2=0% 因此采用固定效應模型。術后長期殘余分流率的 Meta 分析提示經胸微創封堵與經導管介入封堵相比，術后長期刻殘余分流率差異無統計學意義［OR=0.72，95%CI（0.25，2.05），P=0.54］。
圖7
術后長期殘余分流的 Meta 分析
2.6 敏感性分析
由于術后并發癥率的 Meta 分析存在明顯異質性，因此我們引入了敏感性分析探索異質性來源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文獻直到異質性出現顯著降低。在術后并發癥率的 Meta 分析中，當排除了 Chen 等[18]的研究后，I2 下降至 11%，且最終 Meta 分析合成的結果仍然有統計學差異［OR=4.04，95%CI（2.56，6.37），P<0.001］。
3 討論
經導管介入封堵術創傷小、手術切口小且瘢痕不明顯、術后恢復快[20-21]，是微創治療先心病的理想手術方式。但其自身的局限性也非常明顯：① 經導管介入手術路徑為外周大血管，到達心內缺損路徑長并且迂曲，操作難度大，可控性差，易出現封堵器移位。由于手術過程中對外周大血管進行穿刺并置入鞘管，但在兒童患者中，由于其血管細小，通常難以穿刺或因鞘管較小難以容納大直徑封堵器，因此其應用通常被局限于年齡大于 3 歲的患兒[14, 16]。同時穿刺血管可能引起局部血管損傷，在兒童患者中甚至可引起術側下肢發育不良。② 經導管介入手術電離輻射較大，對手術醫生及患者均會產生影響，特別對處于生長發育過程中的兒童患者不利[22]。③ 經導管介入封堵術對缺損大小、缺損邊緣和缺損位置評估的準確性要求高。同時操作要求精準，需很好的把握患者血管路徑情況、導管的位置和操作力度。
與經導管介入封堵術相比，經胸微創封堵有以下優點：① 經胸微創封堵更適用于導管介入封堵困難較大的心內缺損，特別是缺損較大的、邊緣缺失的患者[14-15]。且經胸微創封堵術以肋間隙為手術入路，肋間隙通常足夠容納鞘管[23]，因此一般不受患兒年齡限制，擴大了封堵術的適應征，如 VSD 經胸微創封堵適應癥一般僅限制為大于 3 月齡。② 經胸微創封堵為經胸或經食管超聲引導，避免了電離輻射。③ 經胸微創封堵輸送鞘管粗，輸送封堵器的距離短，方便反復調整封堵器。④ 經胸微創封堵術一般在手術室中進行，如果出現大血管破裂或封堵器脫落可以迅速及時地改為開胸手術，操作更加安全。但其手術切口較導管介入稍大，且對術中麻醉要求較高。
經導管介入封堵及經胸微創封堵的有效性在既往的很多研究中都得以證實[22, 24-25]，我們的研究也得到了類似的結論。在 ASD、VSD 及 PDA 的微創治療中，我們在手術成功率及術后即刻和長期殘余分流兩方面均未觀察到統計學差異。然而在并發癥的 Meta 分析中，我們觀察到與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵的術后并發癥率更高（OR=5.62）。同時，我們發現經胸封堵的術后并發癥似乎更嚴重（表 2），常可引起胸腔或心包積液、氣胸以及肺部感染等并發癥。這可能與其操作過程中通過肋間隙入路，引起相應部位胸膜、心包刺激及損傷有關。在我們納入的研究中，經導管介入封堵組出現了 2 例封堵器移位，而經胸封堵組未觀察到類似并發癥，這也印證了前文對介入封堵局限性的描述。
在并發癥率的 Meta 分析中，由于異質性較大，我們引入了敏感性分析。我們觀察到在排除了 Chen 等[18]的研究后，I2 由 63% 下降至 11%，且最終 Meta 分析合成的結果仍然有統計學差異，表明該結果較為穩健。分析異質性來源，Chen 等[18]的研究中，經胸微創封堵組 52.4% 的患者出現了肺部感染，這可能與該研究中研究對象年齡相對較小以及經胸封堵術造成胸膜損傷后易出現肺部感染有關。同時，該研究分析了兩種手術方式對 PDA 的療效，其經胸微創封堵手術時間約為同類型研究[18]經胸微創封堵手術時間的 3 倍，這可能也與經胸微創手術的學習曲線有關。
本研究是第一篇比較經導管介入封堵及經胸微創封堵治療簡單先心病的系統評價，我們的研究依然有如下的局限性：第一，我們納入的 12 篇研究均為回顧性研究，因此本研究的質量等級較低；第二，盡管我們針對英文及中文的文獻庫進行了系統的檢索，但比較經導管介入封堵及經胸微創封堵治療先心病的研究均來源于我國，我們沒有檢索到國外類似比較這兩種手術方式治療先心病的文獻。因此該研究結論是否適用于我國以外的其他人群還需進一步證實；第三，我們所納入的 12 篇研究中的人群年齡差異較大，這可能會造成較大的異質性。但由于相關數據的缺失，我們不能基于各個年齡組行亞組分析。但這為進一步的臨床研究提供了思路，有必要開展基于年齡組的相關對照研究；第四，我們僅以手術成功率、術后殘余分流及并發癥率三個終點指標行 Meta 分析，其他指標如手術時間、住院時間可能受年代差異的影響。因為在介入封堵及經胸微創封堵手術發展的過程中，重癥監護技術及術前診斷、手術技術、麻醉等均有發展，因此手術時間、住院時間可能受到多種因素的影響。同時術后可能出現的傳導阻滯及瓣膜反流等并發癥，由于數據的缺失，我們并不能作出相應的評價；第五，在我們納入的 12 篇研究中，針對術前重要的基線指標如年齡、體重、性別及缺損大小基本未觀察到統計學差異。但對于術前是否合并肺動脈高壓等情況，超過半數研究未作說明，僅五項研究[8, 13, 17-19]記錄了術前肺動脈壓力情況。因此，我們的研究可能存在潛在的選擇偏倚。第六，在發表偏倚的評價中，漏斗圖總體結果基本對稱，但就本文納入的三種先心病分別來看，則漏斗圖分布不對稱。考慮到三種先心病自身的差異性，我們認為本研究可能存在一定的發表偏倚。
總之，在 VSD、ASD、PDA 三種簡單先心病的治療中，與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵治療的并發癥率更高，而手術成功率及術后殘余分流率差異無統計學意義。但與經導管介入封堵相比，經胸微創封堵治療手術適應癥更廣、無電離輻射、受年齡限制較小。由于本文為基于回顧性研究的 Meta 分析，因此證據等級較低，為進一步闡明兩種治療方式在簡單先心病中治療的優缺點還需設計大樣本的隨機對照研究。
