引用本文： 施浩, 王首正, 謝涌泉. 未來已來：經導管主動脈瓣置換術在中低危患者的臨床應用現狀和前景. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(11): 1060-1062. doi: 10.7507/1007-4848.201909009 復制
自 1986 年第 1 例主動脈瓣狹窄球囊擴張術及 1989 年全球首例經導管主動脈瓣置換術（TAVR）在動物上成功植入后，主動脈瓣的介入器械及技術獲得“逆襲”式的發展，并于 2002 年完成第 1 例 TAVR 手術。以 Edwards SAPIEN 球囊擴張瓣膜發展為例，從最初的外科瓣膜原型發展到帶“裙邊”的支架瓣膜，輸送系統也從 24F 逐漸改善為 14～18F，從操作簡易性和瓣膜穩定性、并發癥可能性等方面均進步明顯。同期，自膨脹瓣膜也獲得長足進步，從 2004 年第 1 個自膨脹瓣膜上市，目前已有第 3 代的可回收自膨脹瓣膜。也有報道經導管的機械瓣膜，但相關問題仍在研究中。目前我國自主專利的 Venus A-Valve 瓣膜于 2017 年上市，近期另一種國產帶裙邊設計的自膨式瓣膜 Vitaflow 將在國內上市。
1 TAVR 適應證的發展歷程
1.1 高危/無法手術患者
2014 年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）瓣膜病管理指南中提到的瓣膜病患者危險分層。根據美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分系統，將 STS<4% 定義為外科手術低危，4%～8% 為中危，>8% 為高危。從 2010 年針對外科主動脈瓣置換術（SAVR）無法手術患者的隨機試驗 PARTNER 1b 開始，PARTNER 分別于 2011 年發布了針對 SAVR 高危患者的 PARTNER 1a、2016 年針對中危患者的 PARTNER 2 S3，直至今年針對低危患者的 PARTNER 3。同時，應用 CoreValve 的隨機試驗也在 2014 年發布了針對中危患者的 Pivotal 試驗結果，并于今年發布了針對低危患者的 Evolut R 研究結果。作為 TAVR 的里程碑研究，PARTNER 1 的早期研究結果使得ACC/AHA指南將 TAVR 列為無法手術的嚴重主動脈瓣狹窄患者可接受的治療方式[1]，美國 FDA 分別于 2011 年和 2012 年將第一代 SAPIEN 瓣膜批準用于不能手術和高危患者。PARTNER 1 的 5 年隨訪結果也顯示，在高危患者中與 SAVR 預后相似，在不適合手術的嚴重主動脈狹窄患者中其預后優于以往的標準治療[2]。針對高危及有外科禁忌的癥狀性主動脈瓣重度狹窄患者行 TAVR 治療已被國內外普遍接受并實施。
1.2 中危患者
在使用最新一代瓣膜 SAPIEN 3 及 SAPIEN XT 的 PARTNER 2 研究中[3]，納入 1 076 例瓣膜置換手術中危患者和 583 例不適合手術或高危的患者。在手術高危/不適手術患者中， TAVR 顯示出 30 d 低死亡率（2.2%）及低卒中率以及優良的臨床結局。在中危組患者中，TAVR 顯示出 30 d 極低死亡率（1.1%）及致殘性卒中率（1.0%），同時 SAPIEN 3 導致的嚴重瓣膜反流罕見（0.1%）。無論是在死亡還是致殘性卒中方面，TAVR 在中危患者中的表現均不劣于 SAVR。使用 SAPIEN 3 治療患者，中度及重度瓣周漏發生率分別為 3.7% 與 0.1%[3]。SAPIEN 3 的上述優良表現可能與瓣膜裝置的改進有關：（1）裙邊密封設計，降低術后瓣周漏發生率，同時降低了對術后擴張的需要，反過來可以減少卒中的發生；（2）SAPIEN 3 輸送系統更大的主動屈曲導致更少的主動脈弓損傷，而卒中的發生與輸送過程中碎片脫落相關。（3）SAPIEN 3 輸送系統更容易且穩定，簡化手術的同時也可控制瓣膜的同軸性和準確定位，一定程度上改善了預后[5]。另外，SAPIEN 3 輸送系統的尺寸也小于上一代瓣膜，降低了嚴重血管并發癥的發生率。正因為其出色的治療效果，2016 年 8 月，美國 FDA 將 SAPIEN 3 連同 SAPIEN XT 一起批準用于中等手術風險的患者。2017 年 ACC/AHA 瓣膜病指南將 TAVR 手術的適應人群擴大到了中危患者（Ⅱa，B）[5]。2017 年歐洲心臟學會（ESC）瓣膜病指南更是將中危的重度主動脈瓣狹窄患者行經股動脈 TAVR 的推薦級別升為Ⅰ類推薦[7]。
1.3 低危患者
TAVR 能否進一步擴大適應證？近期的 PARTNER 3 和 Evolut R 研究給出了初步答案。針對低危患者的 PARTNER 3 試驗顯示[7]，使用 SAPIEN 3 進行的 TAVR 顯著降低了主要終點（1 年時死亡、卒中和再住院）的發生率：1 年復合事件的發生率（TAVR 8.5% vs. SAVR 15.1%），全因死亡率（SAVR 2.5% vs. TAVR 1.0%），致殘性卒中（SAVR 2.9% vs. TAVR 1.0%），再住院率（SAVR 11.0% vs. TAVR 7.3%）。使用自膨脹瓣膜 CoreValve Evolut 的 Evolut 試驗顯示，與手術相比，TAVR 治療的主要終點（24 個月時的任何原因死亡和致殘性卒中的復合終點）具有非劣效性，1 年時致殘性卒中和心力衰竭住院發生率顯著降低[8]。2018 年 EuroPCR 期間，Lars Sondergaard 分享了 Notion 試驗的 6 年隨訪結果，TAVR 與 SAVR 的全因死亡率無明顯區別（TAVR 42.5% vs. SAVR 37.7%），而 TAVR 瓣膜的有效開口面積更大，跨瓣壓差也更小。兩組的生物瓣失功率相當，發生率均較低。因此，FDA 于 2019 年 8 月 16 日擴大了 TAVR 的適應證，批準 SAPIEN 3、SAPIEN 3 Ultra、CoreValve Evolut R 和 CoreValve Evolut PRO 可用于外科手術低危的嚴重主動脈瓣狹窄患者。至此，TAVR 的適應證已經覆蓋了整個風險范圍，包括不適合手術的患者、高危、中危以及低危患者。
2 TAVR 面臨的問題
然而，上述針對 TAVR 設計的試驗入組者均為 70 歲以上老年人，而且隨訪時間不夠，與手術植入的瓣膜相比，經導管心臟瓣膜的長期耐久性尚未確定。盡管 PARTNER 1 的 5 年結果顯示，TAVR 與 SAVR 相比，瓣膜功能無明顯退化，但更長期的研究及生物力學研究提示，SAPIEN 瓣膜有可能在 8～10 年出現功能退化。尤其對于訴求更長生存期的年輕患者，良好的瓣膜耐久性在選擇手術方式時顯得更為重要，而目前所有試驗并未給出 TAVR 瓣膜裝置在年輕患者中的表現數據。FDA 已要求制造商繼續對隨機試驗中的患者進行隨訪 10 年，進一步監測 TAVR 的安全性和有效性及瓣膜的耐久性。目前在研的 PARTNER 3 及 Evolut R 研究隨訪期均為 10 年，預計將于 2027～2028 年完成隨訪，NOTION 研究也被獲批延長隨訪期至 10 年。
盡管經導管瓣膜在不同危險程度分級的人群中的試驗在死亡率、卒中、瓣膜血流動力學等方面取得了良好的成績，但 TAVR 術后的起搏器植入率一直沒有明顯改善，這可能與 TAVR 無法回避的機械壓迫有關。一項入選 17 139 例患者的 Meta 分析顯示使用 SAPIEN 瓣膜的永久起搏器置入率為 4%～24%，而 CoreValve 的植入率則為 14.7%～26.7%[9]。這與 SAPIEN 瓣較 CoreValve 瓣更短、嵌入左室流出道部分較少，因而發生傳導阻滯概率更低有關。盡管 TAVR 器械不斷更新，但 TAVR 術后出現傳導異常需要置入永久起搏器仍是主要并發癥之一，而且高于 SAVR。PARTNER 2 研究中 SAPIEN 3 術后新的永久起搏器植入比率（1 年 TAVR 9.9% vs. SAVR 8.9%）稍高于早期 SAPIEN 瓣膜的結果（1 年 TAVR 5.7% vs. SAVR 5.0%），這在 PARTNER 3 中未得到明顯改觀。這與 SAPIEN 3 的支架結構比以前的系列要長、最終置入的位置可能更低、增加了傳導系統損傷的可能有關。而新一代 Evolut R 雖已將起搏器的發生率較前一代產品明顯降低（從 25% 降至 17% 以下），但在 Evolut 試驗中 24 個月的起搏器植入率仍遠高于 SAVR（17.4% vs. 6.1%）。Husser 等[10]的研究顯示，SAPIEN 3 的植入深度和超大尺寸是植入永久起搏器的獨立風險預測因子，據此提示選擇不太大的瓣膜及偏高位置可能會降低起搏器植入率。采用這種策略，一項對歐洲 101 例中危患者的 30 d 早期預后分析表明，SAPIEN 3 術后需植入心臟起搏器的發生率降至 4.0%[12]。因此，盡管術后永久起搏器植入率并未因為瓣膜的改進而有質的改善，但可通過手術策略的改進降低起搏器植入率。另一方面，也有研究顯示，植入永久起搏器并不影響 TAVR 患者的預后。因此，筆者認為，對于以改善預后及減少術后并發癥為主要訴求的老年及中高危患者人群，TAVR 術后的高起搏器植入率不應成為影響治療選擇的障礙。但隨著適應證的不斷放寬以及手術人群的年輕化，低危或年輕患者對于生活質量的要求更高，因此在謹慎選擇 TAVR 作為治療方案的同時，也應優先考慮起搏器植入率更低的產品或手術策略。
3 TAVR 在中國
無論是 PARTNER 3 還是 Evolut TAVR 試驗，兩者使用的都是新一代瓣膜，國內目前并未上市。而目前國內上市的只有國產自膨瓣，在這種情況下，處理病情復雜的病例，臨床面臨的挑戰更大。另外，主動脈瓣二葉瓣畸形被排除在 PARTNER 3 試驗之外，此種患者的主動脈瓣鈣化一般較重，術后可能面臨更高的瓣周漏風險。我國的二葉瓣畸形比例較高，VENUS A 研究提示，我國二葉瓣畸形占所有患者的 33%，遠遠高于國外 10% 以下的比例，type 0 的二葉瓣比例也更高。患者年齡較歐美國家更趨于年輕化，且鈣化程度更為嚴重，術后瓣周漏的發生率也可能高于歐美國家。2017 年 Yoon 等[12]報道了一組使用 SAPIEN 瓣膜針對中危主動脈瓣二葉瓣畸形的 TAVR 術后 1 年隨訪結果。盡管 30 d 全因死亡率與 PARTNER 2 中數據相仿，但重度瓣周漏、起搏器植入率、卒中的發生率均更高。況且該組患者使用的是球囊擴張瓣膜，目前并無針對二葉瓣畸形的自膨瓣試驗結果或隨訪數據。因此，PARTNER 3 尤其是 Evolut 的結果與策略能否完全適用于我國國情，仍缺乏我們自己的數據支持。
縱觀 TAVR 的發展歷程，不難得出結論，TAVR 由最初的高危/不能手術患者的替代方案，適應證逐步向中低危人群擴展。盡管在瓣膜耐久性、起搏器植入率等方面仍需更全面的隨訪數據、更完善的瓣膜裝置及手術策略等，但 TAVR 終將在爭論與質疑中不斷改良并完善。筆者作為從事心臟專科的醫生，也需要從根本上重視這項技術，開始像新型的復合技術心臟科醫生方向進行轉變。在面對重度主動脈瓣狹窄/反流的患者時，將 TAVR 納入治療決策中，最終目的是從各種治療中綜合考慮并選擇最佳方案治療更多的患者，實現患者利益的最大化。
利益沖突：無。
自 1986 年第 1 例主動脈瓣狹窄球囊擴張術及 1989 年全球首例經導管主動脈瓣置換術（TAVR）在動物上成功植入后，主動脈瓣的介入器械及技術獲得“逆襲”式的發展，并于 2002 年完成第 1 例 TAVR 手術。以 Edwards SAPIEN 球囊擴張瓣膜發展為例，從最初的外科瓣膜原型發展到帶“裙邊”的支架瓣膜，輸送系統也從 24F 逐漸改善為 14～18F，從操作簡易性和瓣膜穩定性、并發癥可能性等方面均進步明顯。同期，自膨脹瓣膜也獲得長足進步，從 2004 年第 1 個自膨脹瓣膜上市，目前已有第 3 代的可回收自膨脹瓣膜。也有報道經導管的機械瓣膜，但相關問題仍在研究中。目前我國自主專利的 Venus A-Valve 瓣膜于 2017 年上市，近期另一種國產帶裙邊設計的自膨式瓣膜 Vitaflow 將在國內上市。
1 TAVR 適應證的發展歷程
1.1 高危/無法手術患者
2014 年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）瓣膜病管理指南中提到的瓣膜病患者危險分層。根據美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分系統，將 STS<4% 定義為外科手術低危，4%～8% 為中危，>8% 為高危。從 2010 年針對外科主動脈瓣置換術（SAVR）無法手術患者的隨機試驗 PARTNER 1b 開始，PARTNER 分別于 2011 年發布了針對 SAVR 高危患者的 PARTNER 1a、2016 年針對中危患者的 PARTNER 2 S3，直至今年針對低危患者的 PARTNER 3。同時，應用 CoreValve 的隨機試驗也在 2014 年發布了針對中危患者的 Pivotal 試驗結果，并于今年發布了針對低危患者的 Evolut R 研究結果。作為 TAVR 的里程碑研究，PARTNER 1 的早期研究結果使得ACC/AHA指南將 TAVR 列為無法手術的嚴重主動脈瓣狹窄患者可接受的治療方式[1]，美國 FDA 分別于 2011 年和 2012 年將第一代 SAPIEN 瓣膜批準用于不能手術和高危患者。PARTNER 1 的 5 年隨訪結果也顯示，在高危患者中與 SAVR 預后相似，在不適合手術的嚴重主動脈狹窄患者中其預后優于以往的標準治療[2]。針對高危及有外科禁忌的癥狀性主動脈瓣重度狹窄患者行 TAVR 治療已被國內外普遍接受并實施。
1.2 中危患者
在使用最新一代瓣膜 SAPIEN 3 及 SAPIEN XT 的 PARTNER 2 研究中[3]，納入 1 076 例瓣膜置換手術中危患者和 583 例不適合手術或高危的患者。在手術高危/不適手術患者中， TAVR 顯示出 30 d 低死亡率（2.2%）及低卒中率以及優良的臨床結局。在中危組患者中，TAVR 顯示出 30 d 極低死亡率（1.1%）及致殘性卒中率（1.0%），同時 SAPIEN 3 導致的嚴重瓣膜反流罕見（0.1%）。無論是在死亡還是致殘性卒中方面，TAVR 在中危患者中的表現均不劣于 SAVR。使用 SAPIEN 3 治療患者，中度及重度瓣周漏發生率分別為 3.7% 與 0.1%[3]。SAPIEN 3 的上述優良表現可能與瓣膜裝置的改進有關：（1）裙邊密封設計，降低術后瓣周漏發生率，同時降低了對術后擴張的需要，反過來可以減少卒中的發生；（2）SAPIEN 3 輸送系統更大的主動屈曲導致更少的主動脈弓損傷，而卒中的發生與輸送過程中碎片脫落相關。（3）SAPIEN 3 輸送系統更容易且穩定，簡化手術的同時也可控制瓣膜的同軸性和準確定位，一定程度上改善了預后[5]。另外，SAPIEN 3 輸送系統的尺寸也小于上一代瓣膜，降低了嚴重血管并發癥的發生率。正因為其出色的治療效果，2016 年 8 月，美國 FDA 將 SAPIEN 3 連同 SAPIEN XT 一起批準用于中等手術風險的患者。2017 年 ACC/AHA 瓣膜病指南將 TAVR 手術的適應人群擴大到了中危患者（Ⅱa，B）[5]。2017 年歐洲心臟學會（ESC）瓣膜病指南更是將中危的重度主動脈瓣狹窄患者行經股動脈 TAVR 的推薦級別升為Ⅰ類推薦[7]。
1.3 低危患者
TAVR 能否進一步擴大適應證？近期的 PARTNER 3 和 Evolut R 研究給出了初步答案。針對低危患者的 PARTNER 3 試驗顯示[7]，使用 SAPIEN 3 進行的 TAVR 顯著降低了主要終點（1 年時死亡、卒中和再住院）的發生率：1 年復合事件的發生率（TAVR 8.5% vs. SAVR 15.1%），全因死亡率（SAVR 2.5% vs. TAVR 1.0%），致殘性卒中（SAVR 2.9% vs. TAVR 1.0%），再住院率（SAVR 11.0% vs. TAVR 7.3%）。使用自膨脹瓣膜 CoreValve Evolut 的 Evolut 試驗顯示，與手術相比，TAVR 治療的主要終點（24 個月時的任何原因死亡和致殘性卒中的復合終點）具有非劣效性，1 年時致殘性卒中和心力衰竭住院發生率顯著降低[8]。2018 年 EuroPCR 期間，Lars Sondergaard 分享了 Notion 試驗的 6 年隨訪結果，TAVR 與 SAVR 的全因死亡率無明顯區別（TAVR 42.5% vs. SAVR 37.7%），而 TAVR 瓣膜的有效開口面積更大，跨瓣壓差也更小。兩組的生物瓣失功率相當，發生率均較低。因此，FDA 于 2019 年 8 月 16 日擴大了 TAVR 的適應證，批準 SAPIEN 3、SAPIEN 3 Ultra、CoreValve Evolut R 和 CoreValve Evolut PRO 可用于外科手術低危的嚴重主動脈瓣狹窄患者。至此，TAVR 的適應證已經覆蓋了整個風險范圍，包括不適合手術的患者、高危、中危以及低危患者。
2 TAVR 面臨的問題
然而，上述針對 TAVR 設計的試驗入組者均為 70 歲以上老年人，而且隨訪時間不夠，與手術植入的瓣膜相比，經導管心臟瓣膜的長期耐久性尚未確定。盡管 PARTNER 1 的 5 年結果顯示，TAVR 與 SAVR 相比，瓣膜功能無明顯退化，但更長期的研究及生物力學研究提示，SAPIEN 瓣膜有可能在 8～10 年出現功能退化。尤其對于訴求更長生存期的年輕患者，良好的瓣膜耐久性在選擇手術方式時顯得更為重要，而目前所有試驗并未給出 TAVR 瓣膜裝置在年輕患者中的表現數據。FDA 已要求制造商繼續對隨機試驗中的患者進行隨訪 10 年，進一步監測 TAVR 的安全性和有效性及瓣膜的耐久性。目前在研的 PARTNER 3 及 Evolut R 研究隨訪期均為 10 年，預計將于 2027～2028 年完成隨訪，NOTION 研究也被獲批延長隨訪期至 10 年。
盡管經導管瓣膜在不同危險程度分級的人群中的試驗在死亡率、卒中、瓣膜血流動力學等方面取得了良好的成績，但 TAVR 術后的起搏器植入率一直沒有明顯改善，這可能與 TAVR 無法回避的機械壓迫有關。一項入選 17 139 例患者的 Meta 分析顯示使用 SAPIEN 瓣膜的永久起搏器置入率為 4%～24%，而 CoreValve 的植入率則為 14.7%～26.7%[9]。這與 SAPIEN 瓣較 CoreValve 瓣更短、嵌入左室流出道部分較少，因而發生傳導阻滯概率更低有關。盡管 TAVR 器械不斷更新，但 TAVR 術后出現傳導異常需要置入永久起搏器仍是主要并發癥之一，而且高于 SAVR。PARTNER 2 研究中 SAPIEN 3 術后新的永久起搏器植入比率（1 年 TAVR 9.9% vs. SAVR 8.9%）稍高于早期 SAPIEN 瓣膜的結果（1 年 TAVR 5.7% vs. SAVR 5.0%），這在 PARTNER 3 中未得到明顯改觀。這與 SAPIEN 3 的支架結構比以前的系列要長、最終置入的位置可能更低、增加了傳導系統損傷的可能有關。而新一代 Evolut R 雖已將起搏器的發生率較前一代產品明顯降低（從 25% 降至 17% 以下），但在 Evolut 試驗中 24 個月的起搏器植入率仍遠高于 SAVR（17.4% vs. 6.1%）。Husser 等[10]的研究顯示，SAPIEN 3 的植入深度和超大尺寸是植入永久起搏器的獨立風險預測因子，據此提示選擇不太大的瓣膜及偏高位置可能會降低起搏器植入率。采用這種策略，一項對歐洲 101 例中危患者的 30 d 早期預后分析表明，SAPIEN 3 術后需植入心臟起搏器的發生率降至 4.0%[12]。因此，盡管術后永久起搏器植入率并未因為瓣膜的改進而有質的改善，但可通過手術策略的改進降低起搏器植入率。另一方面，也有研究顯示，植入永久起搏器并不影響 TAVR 患者的預后。因此，筆者認為，對于以改善預后及減少術后并發癥為主要訴求的老年及中高危患者人群，TAVR 術后的高起搏器植入率不應成為影響治療選擇的障礙。但隨著適應證的不斷放寬以及手術人群的年輕化，低危或年輕患者對于生活質量的要求更高，因此在謹慎選擇 TAVR 作為治療方案的同時，也應優先考慮起搏器植入率更低的產品或手術策略。
3 TAVR 在中國
無論是 PARTNER 3 還是 Evolut TAVR 試驗，兩者使用的都是新一代瓣膜，國內目前并未上市。而目前國內上市的只有國產自膨瓣，在這種情況下，處理病情復雜的病例，臨床面臨的挑戰更大。另外，主動脈瓣二葉瓣畸形被排除在 PARTNER 3 試驗之外，此種患者的主動脈瓣鈣化一般較重，術后可能面臨更高的瓣周漏風險。我國的二葉瓣畸形比例較高，VENUS A 研究提示，我國二葉瓣畸形占所有患者的 33%，遠遠高于國外 10% 以下的比例，type 0 的二葉瓣比例也更高。患者年齡較歐美國家更趨于年輕化，且鈣化程度更為嚴重，術后瓣周漏的發生率也可能高于歐美國家。2017 年 Yoon 等[12]報道了一組使用 SAPIEN 瓣膜針對中危主動脈瓣二葉瓣畸形的 TAVR 術后 1 年隨訪結果。盡管 30 d 全因死亡率與 PARTNER 2 中數據相仿，但重度瓣周漏、起搏器植入率、卒中的發生率均更高。況且該組患者使用的是球囊擴張瓣膜，目前并無針對二葉瓣畸形的自膨瓣試驗結果或隨訪數據。因此，PARTNER 3 尤其是 Evolut 的結果與策略能否完全適用于我國國情，仍缺乏我們自己的數據支持。
縱觀 TAVR 的發展歷程，不難得出結論，TAVR 由最初的高危/不能手術患者的替代方案，適應證逐步向中低危人群擴展。盡管在瓣膜耐久性、起搏器植入率等方面仍需更全面的隨訪數據、更完善的瓣膜裝置及手術策略等，但 TAVR 終將在爭論與質疑中不斷改良并完善。筆者作為從事心臟專科的醫生，也需要從根本上重視這項技術，開始像新型的復合技術心臟科醫生方向進行轉變。在面對重度主動脈瓣狹窄/反流的患者時，將 TAVR 納入治療決策中，最終目的是從各種治療中綜合考慮并選擇最佳方案治療更多的患者，實現患者利益的最大化。
利益沖突：無。