引用本文： 柳林, 張勇, 王霄霖, 束余聲. pT1b 期食管鱗狀細胞癌開放手術與微創食管切除術后預后分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(2): 225-232. doi: 10.7507/1007-4848.202004056 復制
我國是食管癌的高發國家，其發病率和死亡率分別居全球惡性腫瘤的第 7 位和第 6 位[1]，約占全球新發和死亡病例的 43.0% 和 37.0%[2]。與西方國家以食管腺癌為主不同的是，我國食管癌病理類型約 90% 為鱗狀細胞癌[3]。目前對于早期可切除食管癌患者而言，首選的治療方案是外科手術切除及系統的淋巴結清掃[4]。傳統食管癌手術流程復雜、創傷較大、患者術后并發癥多、恢復時間長。微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）具有比傳統開放手術（open esophagectomy，OE）創傷更小、術后并發癥更少等優勢，因此被大部分學者所接受并廣泛應用于臨床，但仍有一部分學者對 MIE 的長期療效持懷疑態度[5]。目前，關于評價 MIE 長期療效的隨機對照試驗較少，且國外的研究病例多數以食管腺癌為主，對我國食管癌診療的參考價值有限，因此我們需要對更多行 MIE 治療的食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者的長期療效進行研究。
腫瘤浸潤深度是影響食管癌患者遠期預后的重要獨立危險因素[6]。腫瘤局限于黏膜內 T1a 期的食管癌患者淋巴結轉移率較低，而侵犯至黏膜下層的 T1b 期的食管癌患者中有 11%～20.9% 可能會出現淋巴結轉移[7]。因此，對于 T1b 期的患者最佳治療方案應為手術治療[8]。pT1 期食管癌患者術后的 5 年生存率接近 70%[9]，患者良好的預后往往也伴隨著其對于術后生活質量更高的期望，因此，本研究納入 pT1b 期 ESCC 患者，探討 MIE 與 OE 近期臨床療效及遠期預后之間的差異，為早期食管癌患者手術方式的選擇提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015～2018 年于蘇北人民醫院胸外科行手術治療并且術后病理確診為 pT1b 期 ESCC 患者的臨床資料。根據手術方式將其中行微創食管 McKeown 手術的患者歸為 MIE 組，行開放食管 McKeown 手術的患者歸為 OE 組。納入標準：（1）術前經胃鏡及病理活檢已確診為 ESCC；（2）術前經 CT、彩色超聲及正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查確診為無肺、肝、腦等遠處轉移，無相關手術禁忌；（3）術前未接受過新輔助放化療；（4）所有手術由同一組醫師完成，手術方式為微創或開放的 McKeown 手術；（5）術后病理診斷為 T1b 期的 ESCC；（6）臨床病理資料完整并獲得完整隨訪。排除標準：（1）MIE 術中中轉開胸的病例；（2）伴有其它惡性腫瘤的病例；（3）伴有嚴重心、肺等功能障礙病例；（4）失訪或隨訪過程中因非食管腫瘤原因死亡的病例；（5）非治愈性切除（非 R0 切除）病例。術后病理分期參照第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）食管癌 TNM 分期[10]。OE 組行開放食管癌 McKeown 手術共 76 例，其中男 55 例、女 21 例，平均年齡（63.3±5.6）歲；MIE 組行胸腹腔鏡聯合食管癌 McKeown 手術共 86 例，其中男 60 例、女 26 例，平均年齡（64.7±6.1）歲。
1.2 手術方法
MIE 組：（1）常規全身麻醉下行雙腔氣管插管，術中行左側單肺通氣。患者取左側臥位并前傾 20°～30°，于右側腋后線第 8 肋間取 1 cm 切口，置入 Trocar 及胸腔鏡作為觀察孔，操作孔分別位于腋前線第 3 肋間、肩胛骨外側緣第 5 肋間和腋中線第 5 肋間。胸腔鏡下探查胸腔粘連情況和腫瘤的形態及外侵情況，初步判斷腫瘤是否可以切除。打開縱隔胸膜，游離奇靜脈弓，兩端予以絲線結扎并用 Hem-o-lok 夾閉后切斷奇靜脈弓，從食管正常部位開始，將胸廓入口至食管膈肌裂孔之間的食管及食管旁淋巴結完整游離，游離食管過程中注意盡量避免胸導管的損傷。清掃全縱隔淋巴結，包括上下氣管旁淋巴結、雙側喉返神經旁淋巴結、隆突下淋巴結及食管旁淋巴結等，檢查胸腔無出血、漏氣后于觀察孔留置胸腔引流管 1 根；（2）患者轉仰臥位且頭高腳低約 20°，取臍上切口約 1 cm 作為觀察孔，放置 Trocar 建立人工氣腹后置入腹腔鏡，取右側肋緣下鎖骨中線處切口、劍突下切口、雙側腹直肌外側緣平臍切口為操作孔，探查腹腔內粘連及淋巴結情況。超聲刀游離胃大彎側及小彎側網膜，離斷胃左動脈、胃網膜左動脈、胃后動脈及胃短動脈等，保留胃網膜右血管弓，完整游離胃及腹段食管并清掃腹腔淋巴結。將劍突下切口延長至 5～8 cm，于食管胃連接處切斷食管，使用直線型切割縫合器切除賁門及部分胃體，裁剪出寬約 4～6 cm 的管胃，可吸收縫線漿肌層加固并包埋縫切口；（3）患者轉至右側抬高約 60°，于左側胸鎖乳突肌前緣取 5 cm 左右切口，逐層分離顯露出頸段食管，將食管由左頸部切口處提出，用導引管將管胃通過食管裂孔及后縱隔食管床拉出左頸部切口，調整位置以防管胃扭轉，于管胃頂部取約 2.5 cm 切口，切斷食管后行胃食管雙層手工吻合術，放置胃管及營養管。胸腔鏡下再次檢查是否有胸腔出血并觀察管胃位置，腔鏡下縫合上縱隔胸膜，縫合切口并留置頸部、胸腔、腹腔引流管各 1 根。
OE 組：除胸腹部操作采用開放切口完成外，其余步驟均與 MIE 組一致。
1.3 觀察指標
觀察指標包括：（1）術前資料：性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置；（2）術中資料：手術方式、手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數目；（3）術后資料：腫瘤分化程度、淋巴結轉移、脈管癌栓、住院時間、術后并發癥（包括肺部感染、吻合口瘺、乳糜胸、二次手術）。
1.4 術后隨訪
術后通過門診及電話等方式對患者進行隨訪，以患者接受手術的時間為隨訪起點，以患者因食管癌死亡和腫瘤復發為研究終點，隨訪截止日期為 2019 年 12 月 31 日。患者出院后 3 年內每 3 個月門診或電話隨訪一次，3～5 年內的患者每 6 個月門診或電話隨訪一次。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 25.0 統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；符合偏態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。對分類資料采用 Pearson 卡方檢驗、連續校正檢驗或 Fisher 確切概率法進行檢驗。生存資料采用 Kaplan-Meier 法計算和繪制生存曲線，并使用 log-rank 檢驗對兩組生存曲線進行比較，用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析篩選出影響患者預后的獨立危險因素。P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
兩組患者一般資料之間差異無統計學意義，資料具有可比性；見表1。
表1
兩組患者一般資料的比較［例（%）］
2.2 手術相關臨床資料
兩組患者共 162 例，其中 21 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率 13.0%。MIE 組在術中出血量［（119.8±70.0）mL vs.（210.5±136.2）mL， P<0.001］和術中清掃淋巴結數目［（19.1±7.4）枚 vs. （13.8±5.9）枚，P<0.001］上較 OE 組具有明顯的優勢，但手術時間明顯較 OE 組長［（240.0±52.4）min vs.（179.5±35.7）min，P<0.001］。MIE 組患者術后肺部感染的發生率明顯低于 OE 組（9.3% vs. 21.1%，P=0.036）。兩組患者其余指標相比差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者術中術后資料比較［
/例（%）］
2.3 生存資料
隨訪時間為 7～61（37.5±14.6）個月，至隨訪結束時共有 19 例患者死亡。全組患者術后 1 年、3 年、5 年總生存率（overall survival，OS）分別為 97.5%、88.8% 和 82.9%。31 例患者出現復發轉移，術后 1 年、3 年、5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為 95.1%、80.9% 和 75.6%。MIE 組的術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 94.7%、87.4% 和 81.0%；MIE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 92.1%、77.4% 和 72.2%。Log-rank 檢驗比較兩組的 OS（P=0.594）和 DFS（P=0.362）生存曲線，差異無統計學意義；見圖1、圖2。
圖1
MIE 組和 OE 組患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲線
圖2
MIE 組和 OE 組患者 DFS 的 Kaplan-Meier 曲線
2.4 OS 的預后因素分析
單因素分析結果表明：兩組患者的飲酒史（P=0.034）、淋巴結轉移（P<0.001）、肺部感染（P=0.011）、吻合口瘺（P<0.001）和乳糜胸（P<0.001）對患者術后 OS 的影響具有統計學意義；見表3。
表3
臨床病理因素對 OS 及 DFS 影響的單因素分析
將上述通過單因素分析篩選出的 P<0.1 的影響因子納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析，結果顯示淋巴結轉移［HR=6.025，95%CI（2.350，15.451），P<0.001］、吻合口瘺［HR=6.183，95%CI（1.847，20.701），P=0.003］和乳糜胸［HR=4.320，95%CI（1.088，17.160），P=0.038］是影響患者 OS 的獨立危險因素；見表4。
表4
OS 和 DFS 的 Cox 比例風險回歸多因素分析結果
2.5 DFS 的預后因素分析
單因素分析結果表明：兩組患者的淋巴結轉移（P<0.001）、吻合口瘺（P<0.001）、乳糜胸（P=0.011）和脈管癌栓（P=0.003）對患者術后 DFS 的影響具有統計學意義；見表3。
將上述通過單因素分析篩選出的 P<0.1 的影響因子納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析，發現淋巴結轉移［HR=3.589，95%CI（1.700，7.575），P=0.001］、吻合口瘺［HR=3.318，95%CI（1.499，7.345），P=0.003］、乳糜胸［HR=3.555，95%CI（1.058，11.952），P=0.040］和脈管癌栓［HR=3.834，95%CI（1.433，10.253），P=0.007］是影響患者 DFS 的獨立危險因素；見表4。
3 討論
T1b 期食管癌淋巴結轉移率明顯高于 T1a 期，Dubecz 等[11]對 1 225 例患者進行了回顧性研究，認為 T1a 期 ESCC 淋巴結轉移率為 6.9%，而 T1b 期則為 20%；并且 T1b 期腫瘤的外侵不明顯，外科手術切除率高[12]，所以對于 T1b 期患者應采取以手術為主的綜合性治療。本研究結果表明微創手術相比于開放手術，術中出血量更少、術中清掃的淋巴結數目更多、術后肺部感染的發生率更低，但手術花費的時間較長，兩組患者的遠期療效之間差異無統計學意義。
手術時間和術中出血量是評價手術的重要指標，本研究的結果表明 MIE 組的術中出血量較 OE 組少，但手術時間明顯要比 OE 組要長，這與 Yibulayin 等[13]的結果相同。Mu 等[14]對 548 例食管癌患者的回顧性研究發現，行微創 McKeown 術式的患者術中失血量明顯少于行開放 McKeown 術式的患者（100 mL vs. 200 mL，P=0.001），這與我們的結果（119.8 mL vs. 210.5 mL，P<0.001）相似。因為微創手術用腔鏡孔代替開放手術的長切口，減少了對胸腹部肌肉和血管的損傷，并且胸腔鏡能夠放大術野，使得胸腔和腹腔內的臟器和解剖結構更加清晰，因此術者能夠更加清楚地辨認血管、神經和淋巴管，避免手術中不必要的損傷，有效減少術中出血量。MIE 組的手術時間較 OE 組明顯要長，這主要與微創食管癌手術本身繁瑣的步驟相關[15]，另外由于 OE 組的手術醫師可分為兩組（開胸組和開腹組）同時操作，縮短了開放手術的時間。
清掃淋巴結數目作為腫瘤根治性研究中重要的評價指標一直受到廣大胸外科醫師的關注，本研究的結果表明 MIE 組的術中清掃淋巴結數目平均為 19.1 枚，明顯多于 OE 組的 13.8 枚（P<0.001），這與 Lin 等[16]的研究結果相同。《中國食管癌規范化診療指南》[17]中提出對胸腹腔二野清掃的淋巴結總數應不少于 12 枚，本研究中無論是 MIE 組還是 OE 組均達到要求。茅騰等[18]的研究結果認為腔鏡組患者淋巴結清掃數量略少于開放組，而 Mu 等[14]則認為微創組的淋巴結清掃數目與開放組差異無統計學意義。隨著腔鏡技術的不斷發展和術者手術經驗的累積[19]，微創手術清掃的淋巴結數目會逐漸增多，最終達到甚至超過開放手術。
術后住院時間是衡量患者術后康復狀況的重要指標，Biere 等[20]在 2012 年開展的一項多中心隨機對照研究（traditional invasive vs. minimally invasive esophagectomy，TIME）表明 MIE 組的術后住院時間比 OE 組更短（11 d vs. 14 d，P=0.044）。Seesing 等[21]從荷蘭的上消化道癌癥數據庫中篩選出 1 727 例患者，經過傾向性評分匹配后分析認為相比較于 OE 組，MIE 組的住院時間更短（13 d vs. 14 d，P=0.001）。王文憑等[22]的研究也認為微創手術具有術中出血量少、術后并發癥少、術后住院時間短等優勢。雖然在本研究中并未觀察到該結果，MIE 組和 OE 組的術后住院時間（14.3 d vs. 13.6 d，P=0.503）差異無統計學意義，但術后住院時間與國外的數據非常接近，兩組住院時間相似主要與微創手術開展初期的經驗不足，對患者住院觀察更為謹慎有關。
我們的研究結果顯示微創手術相對于開放手術在術后肺部感染發生率上表現出了明顯的優勢，MIE 組術后肺部感染的發生率為 9.3%，顯著低于 OE 組的 21.1%（P=0.036）。Biere 等[20]開展的 TIME 試驗表明相比較于 OE 組，MIE 組的術后肺部感染發生率顯著降低（12% vs. 34%，P=0.005），這與本研究的結果一致。上海胸科醫院學者[23]此前曾報道過他們的微創手術術后肺炎發生率為 13.5%，與本研究結果也相近。Lv 等[24]發表的 Meta 分析也認為 MIE 組患者比 OE 組術后呼吸并發癥更少。手術創傷的大小與患者術后肺部感染之間有著密切的聯系，由于微創手術不需要切斷胸部肌肉和膈肌，避免了開放手術術中對于肺組織的反復牽拉和擠壓，減少了炎癥因子的釋放和氣道分泌物的產生；并且較小的損傷和疼痛也會減輕對患者術后呼吸鍛煉和咳嗽咳痰的影響，從而有效降低了術后感染的發生率。但關于 MIE 手術對肺部感染發生率的影響目前仍存在一些爭議，有一部分學者[25]認為 MIE 組雖然出血量減少和住院時間縮短，但在降低肺部感染方面與 OE 組相比并沒有顯著的優勢。Takeuchi 等[26]的研究利用日本國家癌癥數據庫篩選出 5 354 例行食管切除術的患者，結果表明 MIE 組的術后并發癥發生率明顯高于 OE 組（44.3% vs. 40.8%，P=0.016）。
兩組患者中共 21 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率 13.0%，這與 Qi 等[7]的報道相似。Kim 等[27]對 197 例 T1 期 ESCC 患者的臨床病理特征進行回顧性分析，發現 T1a 和 T1b 期患者淋巴結轉移率分別為 6.25% 和 29.3%；段曉峰等[28]的報道則認為 T1b 期淋巴結轉移率為 22.6%，各中心統計的結果存在一定的差異。本研究結果表明 162 例患者總的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 97.5%、88.8% 和 82.9%，MIE 組的術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 94.7%、87.4% 和 81.0%，用 log-rank 檢驗兩組間差異無統計學意義（P=0.594）。因此，我們認為 MIE 在 OS 方面可以取得和 OE 相同的遠期療效，TIME 試驗[29]2017 年公布的 3 年隨訪結果也和我們得出了一致的結論，MIE 組和 OE 組的 3 年 OS 分別為 50.5% 和 40.4%，由于本研究限定了 T1b 期的病理分期，故生存率要優于該結果。Qi 等[7]隨訪了 2009～2014 年間行食管切除術的 258 例 T1b 期 ESCC 患者，研究結果表明其術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 93.5%、80.5% 和 64.7%，與以往的研究相比，食管癌術后長期生存率有了顯著的提高。Guo 等[19]的一項納入了 1 549 例患者的 Meta 分析數據顯示 MIE 組和 OE 組 5 年生存率沒有顯著差異，甚至 MIE 組在 2 年生存率上表現出了一定的優勢，并且將這樣的優勢歸因于 MIE 相對更少的術后并發癥和更好的生活質量[30]。
Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示淋巴結轉移、吻合口瘺和乳糜胸是影響患者總生存期的獨立危險因素。Ruteg?rd 等[31]開展的一項前瞻性研究結果表明與未發生吻合口瘺的患者相比，發生吻合口瘺的患者相對死亡風險顯著增加。Kofoed 等[32]收集了 2003～2011 年間在丹麥行食管切除術的患者，在排除術后 8 周內死亡患者后，術后發生吻合口瘺患者的 5 年生存率明顯低于未發生吻合口瘺的患者（23% vs. 36%，P=0.009），這與我們觀察到的結果相一致。1 年后 Kofoed 等[33]又發表了另一項研究成果，結果表明發生吻合口瘺的患者 5 年 DFS 也明顯低于未發生吻合口瘺的患者 (27% vs. 39%，P=0.017）。目前的研究仍無法完全闡明吻合口瘺與生存負相關的機制，結合文獻報道，我們考慮該結果可能主要與腫瘤的復發有關，由于吻合口瘺的病理應激引起的普遍負性免疫影響，可能增加了患者癌癥復發的風險；另外發生吻合口瘺后患者的身體機能受損，也可能潛在地影響了患者的生存期。
淋巴結轉移陽性的患者面臨著更高的腫瘤復發轉移幾率，相應的患者遠期預后也隨之變差。van der Schaaf 等[34]的報道也得出了一致的結論，出現淋巴結轉移會導致 5 年 OS 的大幅度下降。H?lscher 等[35]的研究結果表明出現淋巴結轉移的患者 5 年 OS 為 45%，明顯低于未出現淋巴結轉移患者的 82%，也與我們的研究結果相符。
關于乳糜胸對患者遠期預后的影響文獻上較少提及，我們分析可能與發生乳糜胸患者術后的免疫功能低下及營養狀態較差有關。另外，由于發生乳糜胸的陽性例數較少，可能存在一定的統計學偏倚。
本研究結果表明 162 例患者總的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 95.1%、80.9% 和 75.6%，MIE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 92.1%、77.4% 和 72.2%，log-rank 檢驗結果表明兩組間差異無統計學意義（P=0.362）。因此，我們認為 MIE 在 DFS 方面也可以取得和 OE 相同的遠期療效，Straatman 等[29]的隨機對照試驗 3 年隨訪結果和我們的結論相符。Mu 等[36]隨訪并回顧性分析了 511 例食管癌患者，研究結果表明接受微創手術的患者比接受開放手術的患者有更高的 3 年 DFS（82.8% vs. 65.3%，P=0.058），但差異無統計學意義，而我們的研究結果也得出了類似的結論。
Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示淋巴結轉移、吻合口瘺、乳糜胸和脈管癌栓是影響患者 DFS 的獨立危險因素，與 OS 的多因素分析結果相比，脈管癌栓是新出現的獨立危險因素。Li 等[37]和 Dubecz 等[11]的研究成果均證明了脈管癌栓與淋巴結轉移之間的相關性，甚至有國內學者[38]認為脈管癌栓可以提示淋巴結微轉移的存在，這些研究成果均支持了我們的結論。Tachezy 等[39]的研究也得出了相似的結論，他們認為脈管癌栓會導致患者較差的預后。因此，我們認為有脈管癌栓的 ESCC 患者更容易出現腫瘤復發。
本研究為單中心的回顧性研究，由于研究限定在 T1b 期的食管癌所造成的樣本量較小，以及排除一部分失訪患者所導致的統計學偏倚，可能導致本研究存在一定的局限性；另外，本研究中未涉及術后淋巴結陽性患者的輔助治療情況，對生存分析的結果也可能造成了一定的影響，接下來將對這部分術后淋巴結陽性的患者進行進一步的分析研究。
綜上所述，我們認為 MIE 可以達到與 OE 相同的遠期療效，并且術中出血量更少、淋巴結清掃數目更多、術后肺部感染發生率更低，雖然花費的手術時間較長，但仍然是早期食管癌患者更加理想的手術方式。
利益沖突：無。
作者貢獻：柳林負責論文設計、數據整理與分析和論文初稿撰寫；張勇負責數據整理與分析；王霄霖、束余聲負責論文設計、審閱、修改。
我國是食管癌的高發國家，其發病率和死亡率分別居全球惡性腫瘤的第 7 位和第 6 位[1]，約占全球新發和死亡病例的 43.0% 和 37.0%[2]。與西方國家以食管腺癌為主不同的是，我國食管癌病理類型約 90% 為鱗狀細胞癌[3]。目前對于早期可切除食管癌患者而言，首選的治療方案是外科手術切除及系統的淋巴結清掃[4]。傳統食管癌手術流程復雜、創傷較大、患者術后并發癥多、恢復時間長。微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）具有比傳統開放手術（open esophagectomy，OE）創傷更小、術后并發癥更少等優勢，因此被大部分學者所接受并廣泛應用于臨床，但仍有一部分學者對 MIE 的長期療效持懷疑態度[5]。目前，關于評價 MIE 長期療效的隨機對照試驗較少，且國外的研究病例多數以食管腺癌為主，對我國食管癌診療的參考價值有限，因此我們需要對更多行 MIE 治療的食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者的長期療效進行研究。
腫瘤浸潤深度是影響食管癌患者遠期預后的重要獨立危險因素[6]。腫瘤局限于黏膜內 T1a 期的食管癌患者淋巴結轉移率較低，而侵犯至黏膜下層的 T1b 期的食管癌患者中有 11%～20.9% 可能會出現淋巴結轉移[7]。因此，對于 T1b 期的患者最佳治療方案應為手術治療[8]。pT1 期食管癌患者術后的 5 年生存率接近 70%[9]，患者良好的預后往往也伴隨著其對于術后生活質量更高的期望，因此，本研究納入 pT1b 期 ESCC 患者，探討 MIE 與 OE 近期臨床療效及遠期預后之間的差異，為早期食管癌患者手術方式的選擇提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015～2018 年于蘇北人民醫院胸外科行手術治療并且術后病理確診為 pT1b 期 ESCC 患者的臨床資料。根據手術方式將其中行微創食管 McKeown 手術的患者歸為 MIE 組，行開放食管 McKeown 手術的患者歸為 OE 組。納入標準：（1）術前經胃鏡及病理活檢已確診為 ESCC；（2）術前經 CT、彩色超聲及正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查確診為無肺、肝、腦等遠處轉移，無相關手術禁忌；（3）術前未接受過新輔助放化療；（4）所有手術由同一組醫師完成，手術方式為微創或開放的 McKeown 手術；（5）術后病理診斷為 T1b 期的 ESCC；（6）臨床病理資料完整并獲得完整隨訪。排除標準：（1）MIE 術中中轉開胸的病例；（2）伴有其它惡性腫瘤的病例；（3）伴有嚴重心、肺等功能障礙病例；（4）失訪或隨訪過程中因非食管腫瘤原因死亡的病例；（5）非治愈性切除（非 R0 切除）病例。術后病理分期參照第 8 版美國癌癥聯合委員會（AJCC）食管癌 TNM 分期[10]。OE 組行開放食管癌 McKeown 手術共 76 例，其中男 55 例、女 21 例，平均年齡（63.3±5.6）歲；MIE 組行胸腹腔鏡聯合食管癌 McKeown 手術共 86 例，其中男 60 例、女 26 例，平均年齡（64.7±6.1）歲。
1.2 手術方法
MIE 組：（1）常規全身麻醉下行雙腔氣管插管，術中行左側單肺通氣。患者取左側臥位并前傾 20°～30°，于右側腋后線第 8 肋間取 1 cm 切口，置入 Trocar 及胸腔鏡作為觀察孔，操作孔分別位于腋前線第 3 肋間、肩胛骨外側緣第 5 肋間和腋中線第 5 肋間。胸腔鏡下探查胸腔粘連情況和腫瘤的形態及外侵情況，初步判斷腫瘤是否可以切除。打開縱隔胸膜，游離奇靜脈弓，兩端予以絲線結扎并用 Hem-o-lok 夾閉后切斷奇靜脈弓，從食管正常部位開始，將胸廓入口至食管膈肌裂孔之間的食管及食管旁淋巴結完整游離，游離食管過程中注意盡量避免胸導管的損傷。清掃全縱隔淋巴結，包括上下氣管旁淋巴結、雙側喉返神經旁淋巴結、隆突下淋巴結及食管旁淋巴結等，檢查胸腔無出血、漏氣后于觀察孔留置胸腔引流管 1 根；（2）患者轉仰臥位且頭高腳低約 20°，取臍上切口約 1 cm 作為觀察孔，放置 Trocar 建立人工氣腹后置入腹腔鏡，取右側肋緣下鎖骨中線處切口、劍突下切口、雙側腹直肌外側緣平臍切口為操作孔，探查腹腔內粘連及淋巴結情況。超聲刀游離胃大彎側及小彎側網膜，離斷胃左動脈、胃網膜左動脈、胃后動脈及胃短動脈等，保留胃網膜右血管弓，完整游離胃及腹段食管并清掃腹腔淋巴結。將劍突下切口延長至 5～8 cm，于食管胃連接處切斷食管，使用直線型切割縫合器切除賁門及部分胃體，裁剪出寬約 4～6 cm 的管胃，可吸收縫線漿肌層加固并包埋縫切口；（3）患者轉至右側抬高約 60°，于左側胸鎖乳突肌前緣取 5 cm 左右切口，逐層分離顯露出頸段食管，將食管由左頸部切口處提出，用導引管將管胃通過食管裂孔及后縱隔食管床拉出左頸部切口，調整位置以防管胃扭轉，于管胃頂部取約 2.5 cm 切口，切斷食管后行胃食管雙層手工吻合術，放置胃管及營養管。胸腔鏡下再次檢查是否有胸腔出血并觀察管胃位置，腔鏡下縫合上縱隔胸膜，縫合切口并留置頸部、胸腔、腹腔引流管各 1 根。
OE 組：除胸腹部操作采用開放切口完成外，其余步驟均與 MIE 組一致。
1.3 觀察指標
觀察指標包括：（1）術前資料：性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置；（2）術中資料：手術方式、手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數目；（3）術后資料：腫瘤分化程度、淋巴結轉移、脈管癌栓、住院時間、術后并發癥（包括肺部感染、吻合口瘺、乳糜胸、二次手術）。
1.4 術后隨訪
術后通過門診及電話等方式對患者進行隨訪，以患者接受手術的時間為隨訪起點，以患者因食管癌死亡和腫瘤復發為研究終點，隨訪截止日期為 2019 年 12 月 31 日。患者出院后 3 年內每 3 個月門診或電話隨訪一次，3～5 年內的患者每 6 個月門診或電話隨訪一次。
1.5 統計學分析
采用 SPSS 25.0 統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；符合偏態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。對分類資料采用 Pearson 卡方檢驗、連續校正檢驗或 Fisher 確切概率法進行檢驗。生存資料采用 Kaplan-Meier 法計算和繪制生存曲線，并使用 log-rank 檢驗對兩組生存曲線進行比較，用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析篩選出影響患者預后的獨立危險因素。P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
兩組患者一般資料之間差異無統計學意義，資料具有可比性；見表1。
表1
兩組患者一般資料的比較［例（%）］
2.2 手術相關臨床資料
兩組患者共 162 例，其中 21 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率 13.0%。MIE 組在術中出血量［（119.8±70.0）mL vs.（210.5±136.2）mL， P<0.001］和術中清掃淋巴結數目［（19.1±7.4）枚 vs. （13.8±5.9）枚，P<0.001］上較 OE 組具有明顯的優勢，但手術時間明顯較 OE 組長［（240.0±52.4）min vs.（179.5±35.7）min，P<0.001］。MIE 組患者術后肺部感染的發生率明顯低于 OE 組（9.3% vs. 21.1%，P=0.036）。兩組患者其余指標相比差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者術中術后資料比較［/例（%）］
2.3 生存資料
隨訪時間為 7～61（37.5±14.6）個月，至隨訪結束時共有 19 例患者死亡。全組患者術后 1 年、3 年、5 年總生存率（overall survival，OS）分別為 97.5%、88.8% 和 82.9%。31 例患者出現復發轉移，術后 1 年、3 年、5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為 95.1%、80.9% 和 75.6%。MIE 組的術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 94.7%、87.4% 和 81.0%；MIE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 92.1%、77.4% 和 72.2%。Log-rank 檢驗比較兩組的 OS（P=0.594）和 DFS（P=0.362）生存曲線，差異無統計學意義；見圖1、圖2。
圖1
MIE 組和 OE 組患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲線
圖2
MIE 組和 OE 組患者 DFS 的 Kaplan-Meier 曲線
2.4 OS 的預后因素分析
單因素分析結果表明：兩組患者的飲酒史（P=0.034）、淋巴結轉移（P<0.001）、肺部感染（P=0.011）、吻合口瘺（P<0.001）和乳糜胸（P<0.001）對患者術后 OS 的影響具有統計學意義；見表3。
表3
臨床病理因素對 OS 及 DFS 影響的單因素分析
將上述通過單因素分析篩選出的 P<0.1 的影響因子納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析，結果顯示淋巴結轉移［HR=6.025，95%CI（2.350，15.451），P<0.001］、吻合口瘺［HR=6.183，95%CI（1.847，20.701），P=0.003］和乳糜胸［HR=4.320，95%CI（1.088，17.160），P=0.038］是影響患者 OS 的獨立危險因素；見表4。
表4
OS 和 DFS 的 Cox 比例風險回歸多因素分析結果
2.5 DFS 的預后因素分析
單因素分析結果表明：兩組患者的淋巴結轉移（P<0.001）、吻合口瘺（P<0.001）、乳糜胸（P=0.011）和脈管癌栓（P=0.003）對患者術后 DFS 的影響具有統計學意義；見表3。
將上述通過單因素分析篩選出的 P<0.1 的影響因子納入 Cox 比例風險回歸模型多因素分析，發現淋巴結轉移［HR=3.589，95%CI（1.700，7.575），P=0.001］、吻合口瘺［HR=3.318，95%CI（1.499，7.345），P=0.003］、乳糜胸［HR=3.555，95%CI（1.058，11.952），P=0.040］和脈管癌栓［HR=3.834，95%CI（1.433，10.253），P=0.007］是影響患者 DFS 的獨立危險因素；見表4。
3 討論
T1b 期食管癌淋巴結轉移率明顯高于 T1a 期，Dubecz 等[11]對 1 225 例患者進行了回顧性研究，認為 T1a 期 ESCC 淋巴結轉移率為 6.9%，而 T1b 期則為 20%；并且 T1b 期腫瘤的外侵不明顯，外科手術切除率高[12]，所以對于 T1b 期患者應采取以手術為主的綜合性治療。本研究結果表明微創手術相比于開放手術，術中出血量更少、術中清掃的淋巴結數目更多、術后肺部感染的發生率更低，但手術花費的時間較長，兩組患者的遠期療效之間差異無統計學意義。
手術時間和術中出血量是評價手術的重要指標，本研究的結果表明 MIE 組的術中出血量較 OE 組少，但手術時間明顯要比 OE 組要長，這與 Yibulayin 等[13]的結果相同。Mu 等[14]對 548 例食管癌患者的回顧性研究發現，行微創 McKeown 術式的患者術中失血量明顯少于行開放 McKeown 術式的患者（100 mL vs. 200 mL，P=0.001），這與我們的結果（119.8 mL vs. 210.5 mL，P<0.001）相似。因為微創手術用腔鏡孔代替開放手術的長切口，減少了對胸腹部肌肉和血管的損傷，并且胸腔鏡能夠放大術野，使得胸腔和腹腔內的臟器和解剖結構更加清晰，因此術者能夠更加清楚地辨認血管、神經和淋巴管，避免手術中不必要的損傷，有效減少術中出血量。MIE 組的手術時間較 OE 組明顯要長，這主要與微創食管癌手術本身繁瑣的步驟相關[15]，另外由于 OE 組的手術醫師可分為兩組（開胸組和開腹組）同時操作，縮短了開放手術的時間。
清掃淋巴結數目作為腫瘤根治性研究中重要的評價指標一直受到廣大胸外科醫師的關注，本研究的結果表明 MIE 組的術中清掃淋巴結數目平均為 19.1 枚，明顯多于 OE 組的 13.8 枚（P<0.001），這與 Lin 等[16]的研究結果相同。《中國食管癌規范化診療指南》[17]中提出對胸腹腔二野清掃的淋巴結總數應不少于 12 枚，本研究中無論是 MIE 組還是 OE 組均達到要求。茅騰等[18]的研究結果認為腔鏡組患者淋巴結清掃數量略少于開放組，而 Mu 等[14]則認為微創組的淋巴結清掃數目與開放組差異無統計學意義。隨著腔鏡技術的不斷發展和術者手術經驗的累積[19]，微創手術清掃的淋巴結數目會逐漸增多，最終達到甚至超過開放手術。
術后住院時間是衡量患者術后康復狀況的重要指標，Biere 等[20]在 2012 年開展的一項多中心隨機對照研究（traditional invasive vs. minimally invasive esophagectomy，TIME）表明 MIE 組的術后住院時間比 OE 組更短（11 d vs. 14 d，P=0.044）。Seesing 等[21]從荷蘭的上消化道癌癥數據庫中篩選出 1 727 例患者，經過傾向性評分匹配后分析認為相比較于 OE 組，MIE 組的住院時間更短（13 d vs. 14 d，P=0.001）。王文憑等[22]的研究也認為微創手術具有術中出血量少、術后并發癥少、術后住院時間短等優勢。雖然在本研究中并未觀察到該結果，MIE 組和 OE 組的術后住院時間（14.3 d vs. 13.6 d，P=0.503）差異無統計學意義，但術后住院時間與國外的數據非常接近，兩組住院時間相似主要與微創手術開展初期的經驗不足，對患者住院觀察更為謹慎有關。
我們的研究結果顯示微創手術相對于開放手術在術后肺部感染發生率上表現出了明顯的優勢，MIE 組術后肺部感染的發生率為 9.3%，顯著低于 OE 組的 21.1%（P=0.036）。Biere 等[20]開展的 TIME 試驗表明相比較于 OE 組，MIE 組的術后肺部感染發生率顯著降低（12% vs. 34%，P=0.005），這與本研究的結果一致。上海胸科醫院學者[23]此前曾報道過他們的微創手術術后肺炎發生率為 13.5%，與本研究結果也相近。Lv 等[24]發表的 Meta 分析也認為 MIE 組患者比 OE 組術后呼吸并發癥更少。手術創傷的大小與患者術后肺部感染之間有著密切的聯系，由于微創手術不需要切斷胸部肌肉和膈肌，避免了開放手術術中對于肺組織的反復牽拉和擠壓，減少了炎癥因子的釋放和氣道分泌物的產生；并且較小的損傷和疼痛也會減輕對患者術后呼吸鍛煉和咳嗽咳痰的影響，從而有效降低了術后感染的發生率。但關于 MIE 手術對肺部感染發生率的影響目前仍存在一些爭議，有一部分學者[25]認為 MIE 組雖然出血量減少和住院時間縮短，但在降低肺部感染方面與 OE 組相比并沒有顯著的優勢。Takeuchi 等[26]的研究利用日本國家癌癥數據庫篩選出 5 354 例行食管切除術的患者，結果表明 MIE 組的術后并發癥發生率明顯高于 OE 組（44.3% vs. 40.8%，P=0.016）。
兩組患者中共 21 例出現淋巴結轉移，淋巴結轉移率 13.0%，這與 Qi 等[7]的報道相似。Kim 等[27]對 197 例 T1 期 ESCC 患者的臨床病理特征進行回顧性分析，發現 T1a 和 T1b 期患者淋巴結轉移率分別為 6.25% 和 29.3%；段曉峰等[28]的報道則認為 T1b 期淋巴結轉移率為 22.6%，各中心統計的結果存在一定的差異。本研究結果表明 162 例患者總的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 97.5%、88.8% 和 82.9%，MIE 組的術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 94.7%、87.4% 和 81.0%，用 log-rank 檢驗兩組間差異無統計學意義（P=0.594）。因此，我們認為 MIE 在 OS 方面可以取得和 OE 相同的遠期療效，TIME 試驗[29]2017 年公布的 3 年隨訪結果也和我們得出了一致的結論，MIE 組和 OE 組的 3 年 OS 分別為 50.5% 和 40.4%，由于本研究限定了 T1b 期的病理分期，故生存率要優于該結果。Qi 等[7]隨訪了 2009～2014 年間行食管切除術的 258 例 T1b 期 ESCC 患者，研究結果表明其術后 1 年、3 年、5 年 OS 分別為 93.5%、80.5% 和 64.7%，與以往的研究相比，食管癌術后長期生存率有了顯著的提高。Guo 等[19]的一項納入了 1 549 例患者的 Meta 分析數據顯示 MIE 組和 OE 組 5 年生存率沒有顯著差異，甚至 MIE 組在 2 年生存率上表現出了一定的優勢，并且將這樣的優勢歸因于 MIE 相對更少的術后并發癥和更好的生活質量[30]。
Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示淋巴結轉移、吻合口瘺和乳糜胸是影響患者總生存期的獨立危險因素。Ruteg?rd 等[31]開展的一項前瞻性研究結果表明與未發生吻合口瘺的患者相比，發生吻合口瘺的患者相對死亡風險顯著增加。Kofoed 等[32]收集了 2003～2011 年間在丹麥行食管切除術的患者，在排除術后 8 周內死亡患者后，術后發生吻合口瘺患者的 5 年生存率明顯低于未發生吻合口瘺的患者（23% vs. 36%，P=0.009），這與我們觀察到的結果相一致。1 年后 Kofoed 等[33]又發表了另一項研究成果，結果表明發生吻合口瘺的患者 5 年 DFS 也明顯低于未發生吻合口瘺的患者 (27% vs. 39%，P=0.017）。目前的研究仍無法完全闡明吻合口瘺與生存負相關的機制，結合文獻報道，我們考慮該結果可能主要與腫瘤的復發有關，由于吻合口瘺的病理應激引起的普遍負性免疫影響，可能增加了患者癌癥復發的風險；另外發生吻合口瘺后患者的身體機能受損，也可能潛在地影響了患者的生存期。
淋巴結轉移陽性的患者面臨著更高的腫瘤復發轉移幾率，相應的患者遠期預后也隨之變差。van der Schaaf 等[34]的報道也得出了一致的結論，出現淋巴結轉移會導致 5 年 OS 的大幅度下降。H?lscher 等[35]的研究結果表明出現淋巴結轉移的患者 5 年 OS 為 45%，明顯低于未出現淋巴結轉移患者的 82%，也與我們的研究結果相符。
關于乳糜胸對患者遠期預后的影響文獻上較少提及，我們分析可能與發生乳糜胸患者術后的免疫功能低下及營養狀態較差有關。另外，由于發生乳糜胸的陽性例數較少，可能存在一定的統計學偏倚。
本研究結果表明 162 例患者總的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 95.1%、80.9% 和 75.6%，MIE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 組的 1 年、3 年、5 年 DFS 分別為 92.1%、77.4% 和 72.2%，log-rank 檢驗結果表明兩組間差異無統計學意義（P=0.362）。因此，我們認為 MIE 在 DFS 方面也可以取得和 OE 相同的遠期療效，Straatman 等[29]的隨機對照試驗 3 年隨訪結果和我們的結論相符。Mu 等[36]隨訪并回顧性分析了 511 例食管癌患者，研究結果表明接受微創手術的患者比接受開放手術的患者有更高的 3 年 DFS（82.8% vs. 65.3%，P=0.058），但差異無統計學意義，而我們的研究結果也得出了類似的結論。
Cox 比例風險回歸模型多因素分析結果顯示淋巴結轉移、吻合口瘺、乳糜胸和脈管癌栓是影響患者 DFS 的獨立危險因素，與 OS 的多因素分析結果相比，脈管癌栓是新出現的獨立危險因素。Li 等[37]和 Dubecz 等[11]的研究成果均證明了脈管癌栓與淋巴結轉移之間的相關性，甚至有國內學者[38]認為脈管癌栓可以提示淋巴結微轉移的存在，這些研究成果均支持了我們的結論。Tachezy 等[39]的研究也得出了相似的結論，他們認為脈管癌栓會導致患者較差的預后。因此，我們認為有脈管癌栓的 ESCC 患者更容易出現腫瘤復發。
本研究為單中心的回顧性研究，由于研究限定在 T1b 期的食管癌所造成的樣本量較小，以及排除一部分失訪患者所導致的統計學偏倚，可能導致本研究存在一定的局限性；另外，本研究中未涉及術后淋巴結陽性患者的輔助治療情況，對生存分析的結果也可能造成了一定的影響，接下來將對這部分術后淋巴結陽性的患者進行進一步的分析研究。
綜上所述，我們認為 MIE 可以達到與 OE 相同的遠期療效，并且術中出血量更少、淋巴結清掃數目更多、術后肺部感染發生率更低，雖然花費的手術時間較長，但仍然是早期食管癌患者更加理想的手術方式。
利益沖突：無。
作者貢獻：柳林負責論文設計、數據整理與分析和論文初稿撰寫；張勇負責數據整理與分析；王霄霖、束余聲負責論文設計、審閱、修改。
