引用本文： 劉聰, 蔣銳沅, 茅乃權, 王守峰, 蘇劉福. 氣腔播散對非小細胞肺癌預后水平影響的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(5): 642-650. doi: 10.7507/1007-4848.202011025 復制
雖然近些年肺癌治療方式有了突破性的進展，如靶向治療和免疫治療等，并且取得了較為滿意的效果，但其仍是世界上病死率最高且最為常見的惡性腫瘤[1]。隨著對肺癌腫瘤細胞的形態學、組織病理學及免疫組織化學等臨床病理學特征的深入研究，目前已經發現了很多可以預測預后和指導治療的病理學特征和生物學指標。2015 年 Kadota 等[2]首次提出氣腔播散（spread through air spaces，STAS）的概念，同年世界衛生組織肺腫瘤組織學分類提出，STAS 是指在肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）中，癌細胞以微乳頭、實性細胞簇或單個癌細胞的形式離開原發灶，通過氣腔在腫瘤的主病灶邊界向正常組織擴散[3]。然而，近些年的研究表明根據病理特征對 STAS 的進一步分類有所不同。在 Shiono 等[4]的研究中，STAS 的等級根據散布的細胞或者簇的數量進行分組，1～4 個癌細胞或者簇為低 STAS，>4 個癌細胞或者簇分至高 STAS 組。STAS 的另一種分類由 Warth 等[5]提出，他們根據 STAS 與原發灶之間的距離分為 2 組，將距腫瘤主病灶不超過 3 個肺泡位置的實性細胞簇定義為局限性 STAS，將距離腫瘤主病灶超過 3 個肺泡以上的實性細胞簇稱為廣泛性 STAS。另一項研究[6]則通過半定量分析也提出了類似的 STAS 分類方式。目前經典的判斷腫瘤浸潤的標準主要有：（1）癌細胞呈非貼壁形式生長：乳頭狀、微乳頭、腺泡狀、實性；（2）出現肺間質浸潤；（3）侵犯脈管和胸膜[7]。而 STAS 并不屬于以上幾種浸潤標準，越來越多的研究[2, 4, 8-10]表明 STAS 是 ADC 的一種新的浸潤方式。Kadota 等[2]認為 STAS 是 ADC 并行肺葉局部切除術患者的不良預后因素，但不是肺葉切除術患者的不良預后因素。其次有研究[8-10]認為在肺鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SQCC）患者，STAS 也是影響預后的不良預后因素，而另有一些研究[6, 8, 11]表明 STAS 的存在對于肺癌患者 5 年總生存期（overall survival，OS）和無復發生存期（recurrence free survival，RFS）預后更差。因此，我們將采用系統評價方法，探討 STAS 作為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 預后指標的潛在作用。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，均為英文文獻。
1.1.2 研究對象
NSCLC且與STAS相關的患者，接受了根治性手術切除，并經術后病理診斷。
1.1.3 結局指標
5年OS和/或RFS。
1.1.4 排除標準
（1）來自原發癌以外器官的轉移性癌；（2）接受術前新輔助放化療或手術切除不完全的患者；（3）非臨床研究或研究資料不足，無法評估風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science數據庫，檢索時限為建庫至 2022 年 2 月。英文關鍵詞包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary cancers、cancer of lung、non-small cell lung cancer、STAS、spread through air space、spread through air spaces等。并手動搜索了原始文章和相關文章的參考文獻以保證查全率。
1.3 數據提取與質量評價
為了驗證提取數據的準確性，由2名研究者（劉聰/蔣銳沅）獨立篩選文獻，從符合條件的研究中獨立提取數據，使用標準化的數據匯編形式，分歧通過討論解決。對于所有納入的研究，收集了以下信息：第一作者、出版年、地區、樣本量、性別、年齡、患有 STAS 的患者、手術方式、病理類型、臨床分期。紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于評估研究質量，NOS 由 3 部分構成：選擇（0～4 分），可比性（0～2 分），結果評估（0～3 分）。NOS 得分≥7 分被視為高質量的研究。具體的檢索流程圖見圖 1。
圖1
文獻篩選檢索流程圖
OS：總生存期；RFS：無復發生存期；
1.4 統計學分析
SPSS 21.0 軟件用于一般數據分析，Stata 15.0 軟件用于 Meta 分析。直接從每項研究中提取了 HR 和 95%CI，HR>1 則表明存在 STAS 的肺癌患者的預后較差。Q 檢驗和 I2 用于檢測不同研究的異質性，若 P≤0.10 且 I2>50% 表明存在較明顯異質性，則使用隨機效應模型計算合并效應；若 P>0.10 且 I2≤50% 表明異質性較小，則使用固定效應模型計算合并效應。根據研究地區、中位年齡、手術方式、病理類型及臨床分期進行亞組分析，以了解異質性的來源。Begg 檢驗和 Egger 檢驗用以評估發表偏倚[12-13]。雙側 P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 合格研究的選擇和納入研究基本特征
初步檢索出 161 篇文獻，根據納入和排除標準，最終納入了 13 篇文獻[2, 6, 8-11, 14-20]，共 16 項研究，4 647 例患者。所有研究均為回顧性隊列研究，有 10 項研究[2, 6, 10-11, 14, 16, 18-19]僅包含Ⅰ期肺癌，有 1 項研究[17]僅包含Ⅲ期肺癌，而有 5 項研究[8-9, 15, 20]包含了Ⅰ～Ⅲ期肺癌。就病理類型而言，ADC 和 SQCC 為最常見的兩種組織類型。所有研究闡明了 STAS 與 RFS 和（或）OS 之間的關聯。12 項研究的NOS得分為 7 分，余 4 項研究為 6 分。所納入研究的具體基本信息如表 1。
表1
納入16個研究的基本特征
2.2 氣腔播散和無復發生存期
RFS 合并效應值共納入 16 項研究，13篇文獻[2, 6, 8-11, 14-20]，共 4 647 例患者。STAS 的存在與更短的 RFS 相關［HR=1.89，95%CI（1.61，2.23），P<0.001］；見圖 2。盡管異質性檢驗結果提示異質性不明顯（I2=28.5%，P=0.138），我們仍根據以下幾項納入研究的相關臨床特征進行了亞組分析，以獲得更多的見解；見表 2。值得注意的是，根據手術方式進行的亞組分析結果表明，在進行肺葉局部切除術的患者中 STAS 的存在與較短的 RFS 存在顯著相關［HR=3.29，95%CI（2.06，5.25），I2=0.0%］；同樣，根據組織病理學類型進行的亞組分析表明，組織病理學類型為 ADC 的患者中 STAS 的存在與較短的 RFS 相關［HR=2.24，95%CI（1.73，2.91），I2=27.5%］。敏感性分析用以評估 RFS 的穩定性，研究結果表明減少任何一項研究并不會對合并的HR產生重大影響，漏斗圖可以簡單而直觀地看出是否有發表偏倚，不對稱的漏斗圖提示了潛在的發表偏倚；見圖 3。因此我們進一步進行了 Begg 檢驗和 Egger 檢驗，提示有統計學意義（Begg 檢驗：P=0.005，Egger 檢驗：P<0.001）。使用了剪補法評估發表偏倚，在補充 5 篇文獻后漏斗圖對稱，無發表偏倚，但是剪補前后效應值和置信區間都變化較大，表明可能存在發表偏倚。
圖2
氣腔播散與無復發生存期相關性的 Meta 分析
表2
氣腔播散與無復發生存期相關性的亞組分析
圖3
氣腔播散與無復發生存期相關性的漏斗圖
2.3 氣腔播散和總生存期
OS 合并效應值納入 10 項研究，8篇文獻[6, 8-9, 11, 14-15, 18, 20]，共2 968 例患者。結果顯示 STAS 的存在與更短的 OS 相關［HR=2.25，95%CI（1.79，2.84），P<0.001］；見圖 4。異質性檢驗表明異質性不明顯（I2=27.5%，P=0.191），同樣根據研究地區、中位年齡、手術方式、病理類型、臨床分期進行了亞組分析；見表 3。根據手術方式進行的亞組分析表明，在進行肺葉局部切除術的患者中 STAS 的存在與較短的 OS 相關［HR=3.80，95%CI（2.25，6.42），I2=0.0%］，而在進行肺葉切除術的患者中未顯示顯著差異［HR=1.66，95%CI（1.13，2.44），I2=0.0%］。同樣，根據組織病理學類型進行的亞組分析表明，病理組織學類型為 ADC 的患者中 STAS 的存在與較短的 OS 存在相關［HR=2.69，95%CI（1.87，3.87），I2=38.1%］，而在 SQCC 的患者中差異無統計學意義［HR=1.75，95%CI（1.26，2.44），I2=0.0%］。同樣進行了敏感性分析，結果提示單項研究不影響合并的 HR。合并效應值后做出的漏斗圖不對稱；見圖 5。進一步進行了 Begg 檢驗和 Egger 檢驗（Begg 檢驗：P=0.075，Egger 檢驗：P=0.001），兩者不一致時以 Egger 檢驗為準，而在補充 3 篇文獻后漏斗圖對稱，無發表偏倚，但是剪補前后效應值和置信區間都變化較大，表明可能存在發表偏倚。
圖4
氣腔播散與總生存期相關性的 Meta 分析
表3
氣腔播散與總生存期相關性的亞組分析
圖5
氣腔播散與總生存期相關性的漏斗圖
3 討論
本 Meta 分析納入 16 項研究，共 4 647 例患者，存在 STAS 的患者為 1 424 例（30.6%），結果表明在 NSCLC 患者中，STAS 的存在與更短的 5 年 RFS 顯著相關；另外，其中 10 項研究表明存在 STAS 的 NSCLC 患者在接受手術治療后仍有著較短的 5 年 OS。考慮到所有這些因素，手術治療的 NSCLC 患者中 STAS 的存在可能是對復發的危險因素，并對臨床決策提供指導。在我們所納入的研究中，來自 3 項研究[2, 14, 19]的 1 254 例肺葉切除術組患者中，有 364 例患者存在 STAS，而 STAS 患者與非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短［HR=1.58，95%CI（1.11，2.24）］。事實上，Kadota 等[2]認為在接受肺葉切除術的患者中 STAS 對預后的影響仍存在爭議，他們認為 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺葉局部切除術的患者的不良預后因素，但對接受肺葉切除術的患者的影響不顯著。此外，Kadota 等[21]的另一項研究表明局限性肺葉切除與傳統肺葉切除術相比，局部復發的風險顯著更高，但兩者遠處復發差異無統計學意義，即 STAS 可能對局部復發的風險影響最大。Eguchi 等[22]認為在 T1 期 ADC 且 STAS 陽性的患者中，肺葉切除術較局部切除術可取得更好的預后，更適合早期 ADC 且 STAS 陽性的患者。然而，在 Dai 等[11]的研究中，行肺葉切除術的患者中，STAS 仍對復發和生存產生不利影響，其認為 STAS 陽性且腫瘤大小在 2～3 cm 的 ADC 患者比 STAS 陽性（或陰性）Ⅰb 期患者的預后更差，表明 STAS 可能是一個升級病理分期的危險因素。以上報道的研究對象均為 ADC 患者，在研究對象為Ⅰ期 SQCC 的研究中，無論手術方式為肺葉切除術或局限性肺葉切除術的患者中，STAS 均與較差的 RFS 相關，但對 OS 的影響在局限性肺葉切除術中更為明顯[9]。在無論病理分期的 SQCC 患者中，STAS 也被證明是造成更差預后的危險因素，但對不同類型手術的影響在不同研究中不一致[8-10]。在我們納入的研究中，3 項研究[8-10]對象為 SQCC 患者的研究同樣認為 STAS 與復發及預后相關。Lu 等[8]的研究中約 1/3 的 SQCC 患者存在 STAS，且與肺癌的特定結局相關，即 STAS 是最有預后價值的 SQCC 組織學發現之一。Yanagawa 等[9]認為 STAS 是造成Ⅰ期 SQCC 患者更短的 5 年 RFS 和 OS 的不良預后因素，但對Ⅱ期和Ⅲ期 SQCC 并接受手術治療的患者的預后影響不具有統計學意義。Kadota 等[10]認為 STAS 與侵襲性病理行為有關，例如淋巴結轉移發生率增加、病理分期提高、淋巴管侵犯增多，并發現 STAS 患者發生局部區域和遠處復發的風險顯著增加，且被證明是影響 RFS 在 SQCC 中最重要的預后因子之一。我們認為，不管何種手術方式，STAS 是復發的獨立危險因素。來自 3 項研究的 423 例肺葉局部切除術組患者中，有 120 例患者存在 STAS，而這些 STAS 患者與非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短［HR=3.29，95%CI（2.06，5.25）］。另外，Travis 等[23]的研究表明，STAS 陽性患者中，以微乳頭和實性癌巢成分為主的病灶進行限制性肺葉切除的預后較差，而以游離癌細胞成分為主的預后則相對較好。
早在2002年一項研究[24]報道了在ADC中發現的微乳頭狀癌成分，認為該成分無論在原發灶或轉移灶均存在，并且與既往發現的任何病理組織學類型不同，被證實該成分的存在可能會造成ADC通過氣道向正常肺泡中傳播和提高腫瘤發生轉移的風險。在 2011 年，國際肺癌研究協會對 ADC 進行了新的分類，建議將微乳頭為主的 ADC 作為一種新的病理組織學亞型，因為其可能會對預后產生不良影響[7]。2013 年，Onozato 等[25]提出“腫瘤島（tumor islands）”的概念，定義為肺泡內分離的大量聚集的癌細胞，腫瘤島具有高度侵襲性，與主要腫瘤病灶的距離間隔為幾個肺泡以上，但腫瘤島與主要腫瘤病灶仍相連，并且與組織學模式、吸煙和 KRAS 基因陽性突變顯著相關，也與早期 ADC 的不良預后相關。2015 年，Kadota 等[2]首次提及 STAS，認為 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺葉局部切除術的患者的不良預后因素，但不包括肺葉切除術患者組。Ren 等[14]認為對于術后病理分期為Ⅰa 期的 ADC 患者，STAS 是造成不良預后的危險因素，且 STAS 偶爾會存在于殘留的肺段中。Shiono 等[16]則認為在接受肺癌完全切除的病理Ⅰ期患者中，STAS 患者傾向于發生局部復發和肺轉移。以上研究均針對的是早期 ADC 患者，而 Terada 等[17]則將研究對象放在Ⅲ（N2）期 ADC 患者上，他們的數據顯示 STAS 陽性率為 60.5%（46/76），相比于其它研究對象為Ⅰ期 ADC 患者的 STAS 陽性率更高，并表明 STAS 浸潤模式的存在是Ⅲ期（N2）ADC 復發的重要危險因素。值得一提的是，在一篇最近的研究中，提到 STAS 與隱匿性淋巴結轉移（occult lymph node metastasis，ONM）的關系，Vaghjiani 等[26]認為在Ⅰa 期 ADC 患者中，ONM 因為很小且經常位于肺內淋巴結而很難被發現，特別是肺葉局部切除術患者中，但 STAS 可以有效預測 ONM 在Ⅰa 期 ADC 患者的存在，并可以根據手術切除范圍和手術類型對復發風險進行分層。
盡管近年來對 STAS 的研究不斷深入，也存在著一些尚有爭議的問題。比如一些在手術或病理切片過程中的混雜因素可能會造成 STAS 的誤診，“經刀表面傳播（spread through a knife surface）”就是其中之一，既人為造成的來自肺組織的疏松組織碎片切片[27]。Blaauwgeers 等[27]評估了第一次使用清潔刀切割的組織塊和先前使用過的刀切割的組織塊中的腫瘤簇，發現在隨后的標本中，氣腔中存在疏松的組織碎片的頻率更高。鋸齒狀或線形邊緣的存在表明腫瘤簇是 STAKS 而不是 STAS 的可能性更大。然而，Kadota 等[2]和 Warth 等[5]證明 STAS 不是人為造成的并給出判定 STAS 和人為造成的標準。但到目前為止，還沒有任何被廣泛接受的理論來解釋 STAS 存在與發展的機制。其次，關于STAS的診斷絕大多數是通過術后病理確定的，對于術前和術中有效可靠的檢測STAS的方法暫未明確，在我們能搜尋的有限的研究中，我們發現部分通過影像學及術中快速病理對STAS進行檢測的研究，在一項納入47例STAS患者［男性，占61.7%；平均年齡（56±8）歲］和143例無STAS患者［男性，占58%；平均年齡（53±11）歲］的研究[28]中，STAS組更常觀察到更高的腫瘤實性成分比（consolidation tumor ratio，CTR）、存在針刺、衛星病灶、玻璃帶征、胸膜附著等。被證實CTR是預測微小肺腺癌STAS存在的最佳CT征象，玻璃帶征是新發現具有潛在價值的指示器。值得一提的是，一項大型單臂驗證性臨床試驗（JCOG0804），基于先前JCOG0201研究結果（外周型小肺癌可以根據CTR判斷浸潤性，CTR≤0.25定義為影像學非浸潤型）[29]，研究對象為經薄層CT評估最大腫瘤直徑≤2.0 cm且CTR≤0.25的以磨玻璃樣陰影為主的周圍型肺癌患者，評估入組患者接受亞肺葉切除術的有效性和安全性，主要研究終點是RFS，結果表明5年RFS為99.7%［90%CI（98.3，99.9%）］，達到主要終點，沒有局部復發，即CT診斷為 CTR≤0.25且≤3個可接受亞肺葉切除的周圍型N0肺癌，足夠切緣的亞肺葉切除可提供很好的局部控制和RFS[30]。但亞肺葉切除術能否成為早期肺癌的首選手術方案，目前仍需要進一步臨床研究，最為值得關注的是日本另一項隨機對照臨床試驗（JCOG0802/WJOG4607L），比較了亞肺葉切除和肺葉切除對JCOG0201[29]定義下的放射學浸潤性肺癌的影響，目前已完成入組，正等待長期隨訪的結果，而最終結果將于今年確認，此項結果可能將重新定義周圍型早期肺癌的標準術式。另外，如先前的研究顯示，行手術切除的患者中，STAS是造成更差RFS和/或OS的不良預后因素，但對于STAS陽性患者在手術治療后是否需要二次手術或進一步的輔助治療目前沒有相關研究。
需要強調的是，我們的研究首先因為樣本量有限、樣本錯誤可能導致統計誤差；其次，因為沒有原始數據，我們無法分析 STAS 與病理組織學亞型、免疫組織化學、常見基因突變等的關系；第三，我們研究的對象為 NSCLC 患者，今后需對小細胞肺癌患者進行進一步分析以完善我們的結論；最后，大多數納入研究為陽性結果，我們可能會錯過一些取得陰性結果的研究或者暫未發表的文章，這會對我們的研究造成不可避免的發表偏倚。
綜上，我們的研究表明 STAS 是導致 NSCLC 患者術后 5 年 OS 和 RFS 更短的不良預后因素，其中在病理類型為 ADC、早期肺癌等方面影響顯著，另外無論外科手術方案為肺葉切除或局部切除的患者中，STAS 的存在均對預后造成更差影響，但在地區、年齡等方面無明顯差異。總之，STAS 是 NSCLC 患者外科手術治療的重要預后指標之一，應該給予足夠的重視并記錄在病理報告中，用以指導綜合治療及評估患者預后。今后需要更多的設計合理且規模較大的研究來完善結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉聰負責論文設計、實施研究、數據整理與 分析、論文撰寫與修改；蔣銳沅負責論文審閱與修改；王守峰負責實施研究；蘇劉福負責數據整理與分析；茅乃權負責論文設計。
雖然近些年肺癌治療方式有了突破性的進展，如靶向治療和免疫治療等，并且取得了較為滿意的效果，但其仍是世界上病死率最高且最為常見的惡性腫瘤[1]。隨著對肺癌腫瘤細胞的形態學、組織病理學及免疫組織化學等臨床病理學特征的深入研究，目前已經發現了很多可以預測預后和指導治療的病理學特征和生物學指標。2015 年 Kadota 等[2]首次提出氣腔播散（spread through air spaces，STAS）的概念，同年世界衛生組織肺腫瘤組織學分類提出，STAS 是指在肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）中，癌細胞以微乳頭、實性細胞簇或單個癌細胞的形式離開原發灶，通過氣腔在腫瘤的主病灶邊界向正常組織擴散[3]。然而，近些年的研究表明根據病理特征對 STAS 的進一步分類有所不同。在 Shiono 等[4]的研究中，STAS 的等級根據散布的細胞或者簇的數量進行分組，1～4 個癌細胞或者簇為低 STAS，>4 個癌細胞或者簇分至高 STAS 組。STAS 的另一種分類由 Warth 等[5]提出，他們根據 STAS 與原發灶之間的距離分為 2 組，將距腫瘤主病灶不超過 3 個肺泡位置的實性細胞簇定義為局限性 STAS，將距離腫瘤主病灶超過 3 個肺泡以上的實性細胞簇稱為廣泛性 STAS。另一項研究[6]則通過半定量分析也提出了類似的 STAS 分類方式。目前經典的判斷腫瘤浸潤的標準主要有：（1）癌細胞呈非貼壁形式生長：乳頭狀、微乳頭、腺泡狀、實性；（2）出現肺間質浸潤；（3）侵犯脈管和胸膜[7]。而 STAS 并不屬于以上幾種浸潤標準，越來越多的研究[2, 4, 8-10]表明 STAS 是 ADC 的一種新的浸潤方式。Kadota 等[2]認為 STAS 是 ADC 并行肺葉局部切除術患者的不良預后因素，但不是肺葉切除術患者的不良預后因素。其次有研究[8-10]認為在肺鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SQCC）患者，STAS 也是影響預后的不良預后因素，而另有一些研究[6, 8, 11]表明 STAS 的存在對于肺癌患者 5 年總生存期（overall survival，OS）和無復發生存期（recurrence free survival，RFS）預后更差。因此，我們將采用系統評價方法，探討 STAS 作為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 預后指標的潛在作用。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，均為英文文獻。
1.1.2 研究對象
NSCLC且與STAS相關的患者，接受了根治性手術切除，并經術后病理診斷。
1.1.3 結局指標
5年OS和/或RFS。
1.1.4 排除標準
（1）來自原發癌以外器官的轉移性癌；（2）接受術前新輔助放化療或手術切除不完全的患者；（3）非臨床研究或研究資料不足，無法評估風險比（hazard ratio，HR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science數據庫，檢索時限為建庫至 2022 年 2 月。英文關鍵詞包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary cancers、cancer of lung、non-small cell lung cancer、STAS、spread through air space、spread through air spaces等。并手動搜索了原始文章和相關文章的參考文獻以保證查全率。
1.3 數據提取與質量評價
為了驗證提取數據的準確性，由2名研究者（劉聰/蔣銳沅）獨立篩選文獻，從符合條件的研究中獨立提取數據，使用標準化的數據匯編形式，分歧通過討論解決。對于所有納入的研究，收集了以下信息：第一作者、出版年、地區、樣本量、性別、年齡、患有 STAS 的患者、手術方式、病理類型、臨床分期。紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于評估研究質量，NOS 由 3 部分構成：選擇（0～4 分），可比性（0～2 分），結果評估（0～3 分）。NOS 得分≥7 分被視為高質量的研究。具體的檢索流程圖見圖 1。
圖1
文獻篩選檢索流程圖
OS：總生存期；RFS：無復發生存期；
1.4 統計學分析
SPSS 21.0 軟件用于一般數據分析，Stata 15.0 軟件用于 Meta 分析。直接從每項研究中提取了 HR 和 95%CI，HR>1 則表明存在 STAS 的肺癌患者的預后較差。Q 檢驗和 I2 用于檢測不同研究的異質性，若 P≤0.10 且 I2>50% 表明存在較明顯異質性，則使用隨機效應模型計算合并效應；若 P>0.10 且 I2≤50% 表明異質性較小，則使用固定效應模型計算合并效應。根據研究地區、中位年齡、手術方式、病理類型及臨床分期進行亞組分析，以了解異質性的來源。Begg 檢驗和 Egger 檢驗用以評估發表偏倚[12-13]。雙側 P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 合格研究的選擇和納入研究基本特征
初步檢索出 161 篇文獻，根據納入和排除標準，最終納入了 13 篇文獻[2, 6, 8-11, 14-20]，共 16 項研究，4 647 例患者。所有研究均為回顧性隊列研究，有 10 項研究[2, 6, 10-11, 14, 16, 18-19]僅包含Ⅰ期肺癌，有 1 項研究[17]僅包含Ⅲ期肺癌，而有 5 項研究[8-9, 15, 20]包含了Ⅰ～Ⅲ期肺癌。就病理類型而言，ADC 和 SQCC 為最常見的兩種組織類型。所有研究闡明了 STAS 與 RFS 和（或）OS 之間的關聯。12 項研究的NOS得分為 7 分，余 4 項研究為 6 分。所納入研究的具體基本信息如表 1。
表1
納入16個研究的基本特征
2.2 氣腔播散和無復發生存期
RFS 合并效應值共納入 16 項研究，13篇文獻[2, 6, 8-11, 14-20]，共 4 647 例患者。STAS 的存在與更短的 RFS 相關［HR=1.89，95%CI（1.61，2.23），P<0.001］；見圖 2。盡管異質性檢驗結果提示異質性不明顯（I2=28.5%，P=0.138），我們仍根據以下幾項納入研究的相關臨床特征進行了亞組分析，以獲得更多的見解；見表 2。值得注意的是，根據手術方式進行的亞組分析結果表明，在進行肺葉局部切除術的患者中 STAS 的存在與較短的 RFS 存在顯著相關［HR=3.29，95%CI（2.06，5.25），I2=0.0%］；同樣，根據組織病理學類型進行的亞組分析表明，組織病理學類型為 ADC 的患者中 STAS 的存在與較短的 RFS 相關［HR=2.24，95%CI（1.73，2.91），I2=27.5%］。敏感性分析用以評估 RFS 的穩定性，研究結果表明減少任何一項研究并不會對合并的HR產生重大影響，漏斗圖可以簡單而直觀地看出是否有發表偏倚，不對稱的漏斗圖提示了潛在的發表偏倚；見圖 3。因此我們進一步進行了 Begg 檢驗和 Egger 檢驗，提示有統計學意義（Begg 檢驗：P=0.005，Egger 檢驗：P<0.001）。使用了剪補法評估發表偏倚，在補充 5 篇文獻后漏斗圖對稱，無發表偏倚，但是剪補前后效應值和置信區間都變化較大，表明可能存在發表偏倚。
圖2
氣腔播散與無復發生存期相關性的 Meta 分析
表2
氣腔播散與無復發生存期相關性的亞組分析
圖3
氣腔播散與無復發生存期相關性的漏斗圖
2.3 氣腔播散和總生存期
OS 合并效應值納入 10 項研究，8篇文獻[6, 8-9, 11, 14-15, 18, 20]，共2 968 例患者。結果顯示 STAS 的存在與更短的 OS 相關［HR=2.25，95%CI（1.79，2.84），P<0.001］；見圖 4。異質性檢驗表明異質性不明顯（I2=27.5%，P=0.191），同樣根據研究地區、中位年齡、手術方式、病理類型、臨床分期進行了亞組分析；見表 3。根據手術方式進行的亞組分析表明，在進行肺葉局部切除術的患者中 STAS 的存在與較短的 OS 相關［HR=3.80，95%CI（2.25，6.42），I2=0.0%］，而在進行肺葉切除術的患者中未顯示顯著差異［HR=1.66，95%CI（1.13，2.44），I2=0.0%］。同樣，根據組織病理學類型進行的亞組分析表明，病理組織學類型為 ADC 的患者中 STAS 的存在與較短的 OS 存在相關［HR=2.69，95%CI（1.87，3.87），I2=38.1%］，而在 SQCC 的患者中差異無統計學意義［HR=1.75，95%CI（1.26，2.44），I2=0.0%］。同樣進行了敏感性分析，結果提示單項研究不影響合并的 HR。合并效應值后做出的漏斗圖不對稱；見圖 5。進一步進行了 Begg 檢驗和 Egger 檢驗（Begg 檢驗：P=0.075，Egger 檢驗：P=0.001），兩者不一致時以 Egger 檢驗為準，而在補充 3 篇文獻后漏斗圖對稱，無發表偏倚，但是剪補前后效應值和置信區間都變化較大，表明可能存在發表偏倚。
圖4
氣腔播散與總生存期相關性的 Meta 分析
表3
氣腔播散與總生存期相關性的亞組分析
圖5
氣腔播散與總生存期相關性的漏斗圖
3 討論
本 Meta 分析納入 16 項研究，共 4 647 例患者，存在 STAS 的患者為 1 424 例（30.6%），結果表明在 NSCLC 患者中，STAS 的存在與更短的 5 年 RFS 顯著相關；另外，其中 10 項研究表明存在 STAS 的 NSCLC 患者在接受手術治療后仍有著較短的 5 年 OS。考慮到所有這些因素，手術治療的 NSCLC 患者中 STAS 的存在可能是對復發的危險因素，并對臨床決策提供指導。在我們所納入的研究中，來自 3 項研究[2, 14, 19]的 1 254 例肺葉切除術組患者中，有 364 例患者存在 STAS，而 STAS 患者與非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短［HR=1.58，95%CI（1.11，2.24）］。事實上，Kadota 等[2]認為在接受肺葉切除術的患者中 STAS 對預后的影響仍存在爭議，他們認為 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺葉局部切除術的患者的不良預后因素，但對接受肺葉切除術的患者的影響不顯著。此外，Kadota 等[21]的另一項研究表明局限性肺葉切除與傳統肺葉切除術相比，局部復發的風險顯著更高，但兩者遠處復發差異無統計學意義，即 STAS 可能對局部復發的風險影響最大。Eguchi 等[22]認為在 T1 期 ADC 且 STAS 陽性的患者中，肺葉切除術較局部切除術可取得更好的預后，更適合早期 ADC 且 STAS 陽性的患者。然而，在 Dai 等[11]的研究中，行肺葉切除術的患者中，STAS 仍對復發和生存產生不利影響，其認為 STAS 陽性且腫瘤大小在 2～3 cm 的 ADC 患者比 STAS 陽性（或陰性）Ⅰb 期患者的預后更差，表明 STAS 可能是一個升級病理分期的危險因素。以上報道的研究對象均為 ADC 患者，在研究對象為Ⅰ期 SQCC 的研究中，無論手術方式為肺葉切除術或局限性肺葉切除術的患者中，STAS 均與較差的 RFS 相關，但對 OS 的影響在局限性肺葉切除術中更為明顯[9]。在無論病理分期的 SQCC 患者中，STAS 也被證明是造成更差預后的危險因素，但對不同類型手術的影響在不同研究中不一致[8-10]。在我們納入的研究中，3 項研究[8-10]對象為 SQCC 患者的研究同樣認為 STAS 與復發及預后相關。Lu 等[8]的研究中約 1/3 的 SQCC 患者存在 STAS，且與肺癌的特定結局相關，即 STAS 是最有預后價值的 SQCC 組織學發現之一。Yanagawa 等[9]認為 STAS 是造成Ⅰ期 SQCC 患者更短的 5 年 RFS 和 OS 的不良預后因素，但對Ⅱ期和Ⅲ期 SQCC 并接受手術治療的患者的預后影響不具有統計學意義。Kadota 等[10]認為 STAS 與侵襲性病理行為有關，例如淋巴結轉移發生率增加、病理分期提高、淋巴管侵犯增多，并發現 STAS 患者發生局部區域和遠處復發的風險顯著增加，且被證明是影響 RFS 在 SQCC 中最重要的預后因子之一。我們認為，不管何種手術方式，STAS 是復發的獨立危險因素。來自 3 項研究的 423 例肺葉局部切除術組患者中，有 120 例患者存在 STAS，而這些 STAS 患者與非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短［HR=3.29，95%CI（2.06，5.25）］。另外，Travis 等[23]的研究表明，STAS 陽性患者中，以微乳頭和實性癌巢成分為主的病灶進行限制性肺葉切除的預后較差，而以游離癌細胞成分為主的預后則相對較好。
早在2002年一項研究[24]報道了在ADC中發現的微乳頭狀癌成分，認為該成分無論在原發灶或轉移灶均存在，并且與既往發現的任何病理組織學類型不同，被證實該成分的存在可能會造成ADC通過氣道向正常肺泡中傳播和提高腫瘤發生轉移的風險。在 2011 年，國際肺癌研究協會對 ADC 進行了新的分類，建議將微乳頭為主的 ADC 作為一種新的病理組織學亞型，因為其可能會對預后產生不良影響[7]。2013 年，Onozato 等[25]提出“腫瘤島（tumor islands）”的概念，定義為肺泡內分離的大量聚集的癌細胞，腫瘤島具有高度侵襲性，與主要腫瘤病灶的距離間隔為幾個肺泡以上，但腫瘤島與主要腫瘤病灶仍相連，并且與組織學模式、吸煙和 KRAS 基因陽性突變顯著相關，也與早期 ADC 的不良預后相關。2015 年，Kadota 等[2]首次提及 STAS，認為 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺葉局部切除術的患者的不良預后因素，但不包括肺葉切除術患者組。Ren 等[14]認為對于術后病理分期為Ⅰa 期的 ADC 患者，STAS 是造成不良預后的危險因素，且 STAS 偶爾會存在于殘留的肺段中。Shiono 等[16]則認為在接受肺癌完全切除的病理Ⅰ期患者中，STAS 患者傾向于發生局部復發和肺轉移。以上研究均針對的是早期 ADC 患者，而 Terada 等[17]則將研究對象放在Ⅲ（N2）期 ADC 患者上，他們的數據顯示 STAS 陽性率為 60.5%（46/76），相比于其它研究對象為Ⅰ期 ADC 患者的 STAS 陽性率更高，并表明 STAS 浸潤模式的存在是Ⅲ期（N2）ADC 復發的重要危險因素。值得一提的是，在一篇最近的研究中，提到 STAS 與隱匿性淋巴結轉移（occult lymph node metastasis，ONM）的關系，Vaghjiani 等[26]認為在Ⅰa 期 ADC 患者中，ONM 因為很小且經常位于肺內淋巴結而很難被發現，特別是肺葉局部切除術患者中，但 STAS 可以有效預測 ONM 在Ⅰa 期 ADC 患者的存在，并可以根據手術切除范圍和手術類型對復發風險進行分層。
盡管近年來對 STAS 的研究不斷深入，也存在著一些尚有爭議的問題。比如一些在手術或病理切片過程中的混雜因素可能會造成 STAS 的誤診，“經刀表面傳播（spread through a knife surface）”就是其中之一，既人為造成的來自肺組織的疏松組織碎片切片[27]。Blaauwgeers 等[27]評估了第一次使用清潔刀切割的組織塊和先前使用過的刀切割的組織塊中的腫瘤簇，發現在隨后的標本中，氣腔中存在疏松的組織碎片的頻率更高。鋸齒狀或線形邊緣的存在表明腫瘤簇是 STAKS 而不是 STAS 的可能性更大。然而，Kadota 等[2]和 Warth 等[5]證明 STAS 不是人為造成的并給出判定 STAS 和人為造成的標準。但到目前為止，還沒有任何被廣泛接受的理論來解釋 STAS 存在與發展的機制。其次，關于STAS的診斷絕大多數是通過術后病理確定的，對于術前和術中有效可靠的檢測STAS的方法暫未明確，在我們能搜尋的有限的研究中，我們發現部分通過影像學及術中快速病理對STAS進行檢測的研究，在一項納入47例STAS患者［男性，占61.7%；平均年齡（56±8）歲］和143例無STAS患者［男性，占58%；平均年齡（53±11）歲］的研究[28]中，STAS組更常觀察到更高的腫瘤實性成分比（consolidation tumor ratio，CTR）、存在針刺、衛星病灶、玻璃帶征、胸膜附著等。被證實CTR是預測微小肺腺癌STAS存在的最佳CT征象，玻璃帶征是新發現具有潛在價值的指示器。值得一提的是，一項大型單臂驗證性臨床試驗（JCOG0804），基于先前JCOG0201研究結果（外周型小肺癌可以根據CTR判斷浸潤性，CTR≤0.25定義為影像學非浸潤型）[29]，研究對象為經薄層CT評估最大腫瘤直徑≤2.0 cm且CTR≤0.25的以磨玻璃樣陰影為主的周圍型肺癌患者，評估入組患者接受亞肺葉切除術的有效性和安全性，主要研究終點是RFS，結果表明5年RFS為99.7%［90%CI（98.3，99.9%）］，達到主要終點，沒有局部復發，即CT診斷為 CTR≤0.25且≤3個可接受亞肺葉切除的周圍型N0肺癌，足夠切緣的亞肺葉切除可提供很好的局部控制和RFS[30]。但亞肺葉切除術能否成為早期肺癌的首選手術方案，目前仍需要進一步臨床研究，最為值得關注的是日本另一項隨機對照臨床試驗（JCOG0802/WJOG4607L），比較了亞肺葉切除和肺葉切除對JCOG0201[29]定義下的放射學浸潤性肺癌的影響，目前已完成入組，正等待長期隨訪的結果，而最終結果將于今年確認，此項結果可能將重新定義周圍型早期肺癌的標準術式。另外，如先前的研究顯示，行手術切除的患者中，STAS是造成更差RFS和/或OS的不良預后因素，但對于STAS陽性患者在手術治療后是否需要二次手術或進一步的輔助治療目前沒有相關研究。
需要強調的是，我們的研究首先因為樣本量有限、樣本錯誤可能導致統計誤差；其次，因為沒有原始數據，我們無法分析 STAS 與病理組織學亞型、免疫組織化學、常見基因突變等的關系；第三，我們研究的對象為 NSCLC 患者，今后需對小細胞肺癌患者進行進一步分析以完善我們的結論；最后，大多數納入研究為陽性結果，我們可能會錯過一些取得陰性結果的研究或者暫未發表的文章，這會對我們的研究造成不可避免的發表偏倚。
綜上，我們的研究表明 STAS 是導致 NSCLC 患者術后 5 年 OS 和 RFS 更短的不良預后因素，其中在病理類型為 ADC、早期肺癌等方面影響顯著，另外無論外科手術方案為肺葉切除或局部切除的患者中，STAS 的存在均對預后造成更差影響，但在地區、年齡等方面無明顯差異。總之，STAS 是 NSCLC 患者外科手術治療的重要預后指標之一，應該給予足夠的重視并記錄在病理報告中，用以指導綜合治療及評估患者預后。今后需要更多的設計合理且規模較大的研究來完善結論。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉聰負責論文設計、實施研究、數據整理與 分析、論文撰寫與修改；蔣銳沅負責論文審閱與修改；王守峰負責實施研究；蘇劉福負責數據整理與分析；茅乃權負責論文設計。
