近年來，免疫檢查點抑制劑已經改變了多種惡性腫瘤的治療，目前針對特異性靶點的免疫治療在黑色素瘤、肺癌等多個腫瘤中都發揮著重要作用。惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種具有侵襲性的惡性腫瘤，目前治療手段雖涵蓋手術、化療以及放療等，但臨床療效有限，進展期患者預后不佳。隨著程序性死亡受體 1/程序性死亡-配體 1及細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 等單克隆抗體的應用，MPM 患者有了更多的治療選擇。相對于傳統化療手段，免疫治療可能有縮小腫瘤以及提高生存效益的效果。本文將總結目前在 MPM 中免疫治療的臨床試驗，從單藥免疫治療及聯合免疫治療兩方面來闡述目前免疫治療在 MPM 的應用及進展。
引用本文： 陳香, 張亞杰, 李鶴成. 免疫治療在惡性胸膜間皮瘤中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 935-938. doi: 10.7507/1007-4848.202012052 復制
惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種罕見的由胸膜腔中間皮細胞引起的惡性腫瘤，病因主要是接觸石棉、電離輻射等[1-3]。MPM 治療手段及療效有限，治愈率及生存率較低[4-5]，且多數患者因為診斷延誤，在診治時疾病已經進展甚至發生轉移，因此 MPM 安全有效的治療十分重要。對于早期 MPM，可以在進行術前評估后，選擇胸膜切除術/剝脫術或胸膜全肺切除術進行手術治療[6]。而對于ⅢB/Ⅳ期以及無法進行手術切除的患者，系統性化療則是一種選擇。研究發現免疫治療在 MPM 中也發揮著重要作用，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[7]推薦在后續全身治療中，可以選擇納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博利珠單抗作為首選方案。
針對 MPM 的免疫治療主要通過阻斷抑制性檢查點受體的單克隆抗體，即程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡-配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）及細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4），從而激活免疫系統，引發有效的腫瘤特異性免疫反應。
1 單藥免疫治療
PD-1 是一種重要的免疫抑制分子，與PD-L1結合后可下調淋巴細胞的激活，而針對 PD-1/PD-L1 的靶向藥物則可以通過抑制 PD-1 和配體的相互作用，從而激活免疫反應，并觸發抗腫瘤活性[8]。研究[9-12]表明 PD-L1 表達與 MPM 的預后不良相關，幾乎所有具有肉瘤樣分化的 MPM 均表達 PD-L1。在 2016 年，Zalcman 等[13]就發現了培美曲塞+順鉑±貝伐單抗（pemetrexed+cisplatin±bevacizumab，PC/PCB）化療方案可以明顯提高 MPM 患者的生存效益，但對于一些不能耐受化療以及對化療不敏感的患者，迫切需要其它有效的治療措施。
對于 PC/PCB 一線化療藥物無反應的 MPM 患者，NCCN 指南建議使用納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博利珠單抗進行治療，甚至可作為后續全身治療方案的選擇之一。2017 年，在包含 25 例 PD-L1 陽性惡性 MPM 患者的Ⅰb 期 KEYNOTE-028 臨床試驗中，Alley 等[14]發現帕博利珠單抗可能具有抗腫瘤活性，其疾病控制率（disease control rate，DCR）高達 72%，其中 5 例患者獲得部分緩解，12 例病情穩定，中位總體生存期（median overall survival，mOS）及中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為 18 個月及 5.4 個月，并且沒有任何死亡或因不良反應需停止試驗的報道。Quispel-Janssen 等[15]的試驗則在 34 例使用納武利尤單抗的復發性 MPM 患者中獲得 47% 的 DCR，雖 mPFS（2.6 個月）不高，但其 mOS（11.8 個月）是非常可觀的，6 個月 OS 率為 74%，1 年 OS 率為 50%，表明了納武利尤單抗具有良好的抗癌活性。隨后，在納武利尤單抗與安慰劑對比的雙盲隨機試驗中，日本學者[16]共納入了 34 例患者，通過每 2 周靜脈注射 240 mg 納武利尤單抗來評估它在晚期或轉移性 MPM 的療效及有效性，發現單獨使用納武利尤單抗治療總體緩解率可達 29%，DCR 達 68%，其mOS 及 mPFS 分別為 17.3 個月及 6.1 個月，且在組織學亞型分析中發現非上皮樣亞型患者的 OS 及 PFS 延長。此外，在試驗中 PD-L1 陽性和 PD-L1 陰性患者均對納武利尤單抗有反應，但并沒有具體指出 PD-L1 表達之間的反應或生存差異，這可能是未來 MPM 免疫治療對照試驗研究的關鍵領域。Hassan 等[17]的Ⅰb 期試驗中也表明了針對 PD-L1 的阿維魯單抗具有持久的臨床活性和長期的疾病控制能力，DCR 達 58%，mOS 為 10.7 個月。近來，DREAM 試驗[18]評估了晚期惡性胸膜間皮瘤患者在 PC 一線化療期間和后續給予抗 PD-L1 抗體度伐利尤單抗的活性，57% 的患者在 6 個月存活且病情無進展。而 Cantini 等[19]則回顧性分析了納武利尤單抗在已治療 MPM 患者的作用，盡管此試驗中 mOS 較短、DCR 較低，但其表明 PD-L1 陽性與客觀反應率改善相關（36% vs. 9%，P=0.05），與 OS 及 PFS 無關。因此 MPM 患者進行免疫治療是否需要依據 PD-L1/PD-1 表達結果來選擇，還需更多研究來驗證。
CTLA-4 是在 T 細胞上表達的一種共抑制受體，通過競爭性結合 CD80（B7-1）和 CD86（B7-2）配體，可下調 T 細胞活化的幅度。阻斷 CTLA-4 可使 CD4+T 細胞活性增強以及抑制調節性 T 細胞免疫反應，誘導抗腫瘤免疫力[20]。Calabrò 等分別在 2013 年[21]及 2015 年[22]通過兩項單臂臨床試驗證明了抗 CTLA-4 抗體具有令人激動的臨床療效，且對于預治療的晚期惡性間皮瘤患者具有可接受的安全性及耐受性。而在 DETERMIE[23]的大樣本量多中心雙盲隨機臨床試驗中，569 例復發性 MPM 患者被給予替西木單抗或安慰劑治療，但這項研究未達到 OS 的研究終點，且結果顯示免疫治療組與安慰劑組之間無明顯的生存效益改善（mOS 7.7 個月 vs. 7.3 個月，P=0.41）；見表1。Calabrò 的兩個試驗與 DETERMIE 的結果有差異，可能的原因是前兩個都是小的單中心、單臂試驗，這些結果并沒有在多中心、隨機研究中轉化為積極的結果。相反，在單臂試驗中，檢查點抑制劑治療的經驗增加和患者在治療過程中的綜合管理，也可能是造成結果差異的部分原因。
表1
惡性胸膜間皮瘤的單藥免疫治療試驗
2 聯合免疫治療
針對 PD-1 和 CTLA-4 的免疫治療對 MPM 均發揮著作用，是否可以通過聯合免疫治療的方法實現 1+1>2 的療效？先前的研究[24-25]已經證明將 aPD-1 和 aCTLA-4 療法聯合使用可能會產生協調作用。Scherpereel 等[26]及 Disselhorst 等[27]的臨床試驗表明對于已經接受過培美曲塞+順鉑化療后的患者，納武利尤單抗+伊匹單抗雙藥聯合治療在復發性 MPM 具有良好的作用，其 DCR 分別為 52% 及 68%。此外，在 IFCT-1501 MAPS2 研究中納武利尤單抗組中有 40% 可實現 12 周 DCR。因此 NCCN 指南中將“納武利尤單抗±伊匹單抗”作為后續治療的首選方案，且證據水平由 2B 提升到 2A[7]。
而早在 2018 年，Calabrò 等[28]就對 40 例不可切除的 MPM 患者采用替西木單抗+度伐利尤單抗聯合免疫治療進行研究，發現 25例（63%）患者實現了疾病控制，mPFS 為 5.7（1.7～9.7）個月，mOS 為 16.6（13.1～20.1）個月，僅 7 例患者出現 3～4 級與治療相關的不良反應，表明雙抗療法在 MPM 患者中具有良好的臨床療效及可控的安全性。2020 年，Mankor 等[29]通過對接受單一納武單抗治療或納武利尤單抗+伊匹單抗聯合治療的 MPM 患者進行全面的免疫細胞分析，發現 aPD-1 單一療法不會誘導 T 細胞增殖，而 aPD-1/aCTLA-4 聯合治療可誘導 T 細胞增值和活化顯著增加。但由于這些 T 細胞無腫瘤特異性，所以并不會引起臨床反應。但是他們也發現治療前具有高比例的 EMRA CD8T 細胞的患者 PFS 明顯延長（mPFS：13.1 個月 vs. 3.5 個月，P=0.045），同時也表明只有在同時阻斷 aPD-1 及 CTLA-4 的情況下，才能重新激活 TEMRA（CD45RA）。因此聯合免疫療法是未來治療 MPM 的一種可以期待的治療方式之一。
此外，CheckMate 743[30]是一項正在進行的將標準化療（培美曲塞+順鉑/卡鉑）與伊匹單抗聯合納武利尤單抗進行比較的多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗，將聯合化療用于未經治療過的 MPM 患者（納武單抗 3 mg/kg，1 次/2 周+伊匹單抗 1 mg/kg，1次/6周，最長2年 vs. 化療，1 次/3 周，6 個療程），該試驗最新的結果顯示聯合免疫治療能給 MPM 患者帶來良好的生存獲益，聯合化療組的 mOS 可長達 18.1 個月，而化療組僅 14.1 個月，且死亡風險降低 26%（HR=0.74，P=0.002），2 年生存率分別為 41% 及 27%。且此試驗第一次表明聯合免疫治療對所有組織學類型的 MPM 均有效，尤其非上皮型生存獲益顯著（上皮亞組：聯合組 vs. 化療組 mOS：18.1個月 vs. 8.8 個月，HR=0.46；非上皮亞組：18.7個月 vs. 17.5 個月，HR=0.86）；見表2。該試驗證明了聯合免疫治療的可能性，這也是 MPM 治療的一大挑戰和突破。
表2
惡性胸膜間皮瘤的聯合免疫治療
3 小結
就目前研究而言，免疫治療在晚期及復發性 MPM 的治療效果中是可期待的。但由于大多數試驗還處于Ⅱ期臨床試驗階段，且多為單臂試驗，需要更多更高級別的循證醫學證據來證明免疫治療在 MPM 中應用的有效性及安全性。如果免疫治療能明確改善 MPM 患者的生存效應，將會是人類醫學的一大進步。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳香負責查閱文獻及文章撰寫；張亞杰負責文章內容調整、語言修改及潤色；李鶴成負責文章總體設想和構思。
惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種罕見的由胸膜腔中間皮細胞引起的惡性腫瘤，病因主要是接觸石棉、電離輻射等[1-3]。MPM 治療手段及療效有限，治愈率及生存率較低[4-5]，且多數患者因為診斷延誤，在診治時疾病已經進展甚至發生轉移，因此 MPM 安全有效的治療十分重要。對于早期 MPM，可以在進行術前評估后，選擇胸膜切除術/剝脫術或胸膜全肺切除術進行手術治療[6]。而對于ⅢB/Ⅳ期以及無法進行手術切除的患者，系統性化療則是一種選擇。研究發現免疫治療在 MPM 中也發揮著重要作用，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[7]推薦在后續全身治療中，可以選擇納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博利珠單抗作為首選方案。
針對 MPM 的免疫治療主要通過阻斷抑制性檢查點受體的單克隆抗體，即程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡-配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）及細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4），從而激活免疫系統，引發有效的腫瘤特異性免疫反應。
1 單藥免疫治療
PD-1 是一種重要的免疫抑制分子，與PD-L1結合后可下調淋巴細胞的激活，而針對 PD-1/PD-L1 的靶向藥物則可以通過抑制 PD-1 和配體的相互作用，從而激活免疫反應，并觸發抗腫瘤活性[8]。研究[9-12]表明 PD-L1 表達與 MPM 的預后不良相關，幾乎所有具有肉瘤樣分化的 MPM 均表達 PD-L1。在 2016 年，Zalcman 等[13]就發現了培美曲塞+順鉑±貝伐單抗（pemetrexed+cisplatin±bevacizumab，PC/PCB）化療方案可以明顯提高 MPM 患者的生存效益，但對于一些不能耐受化療以及對化療不敏感的患者，迫切需要其它有效的治療措施。
對于 PC/PCB 一線化療藥物無反應的 MPM 患者，NCCN 指南建議使用納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博利珠單抗進行治療，甚至可作為后續全身治療方案的選擇之一。2017 年，在包含 25 例 PD-L1 陽性惡性 MPM 患者的Ⅰb 期 KEYNOTE-028 臨床試驗中，Alley 等[14]發現帕博利珠單抗可能具有抗腫瘤活性，其疾病控制率（disease control rate，DCR）高達 72%，其中 5 例患者獲得部分緩解，12 例病情穩定，中位總體生存期（median overall survival，mOS）及中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為 18 個月及 5.4 個月，并且沒有任何死亡或因不良反應需停止試驗的報道。Quispel-Janssen 等[15]的試驗則在 34 例使用納武利尤單抗的復發性 MPM 患者中獲得 47% 的 DCR，雖 mPFS（2.6 個月）不高，但其 mOS（11.8 個月）是非常可觀的，6 個月 OS 率為 74%，1 年 OS 率為 50%，表明了納武利尤單抗具有良好的抗癌活性。隨后，在納武利尤單抗與安慰劑對比的雙盲隨機試驗中，日本學者[16]共納入了 34 例患者，通過每 2 周靜脈注射 240 mg 納武利尤單抗來評估它在晚期或轉移性 MPM 的療效及有效性，發現單獨使用納武利尤單抗治療總體緩解率可達 29%，DCR 達 68%，其mOS 及 mPFS 分別為 17.3 個月及 6.1 個月，且在組織學亞型分析中發現非上皮樣亞型患者的 OS 及 PFS 延長。此外，在試驗中 PD-L1 陽性和 PD-L1 陰性患者均對納武利尤單抗有反應，但并沒有具體指出 PD-L1 表達之間的反應或生存差異，這可能是未來 MPM 免疫治療對照試驗研究的關鍵領域。Hassan 等[17]的Ⅰb 期試驗中也表明了針對 PD-L1 的阿維魯單抗具有持久的臨床活性和長期的疾病控制能力，DCR 達 58%，mOS 為 10.7 個月。近來，DREAM 試驗[18]評估了晚期惡性胸膜間皮瘤患者在 PC 一線化療期間和后續給予抗 PD-L1 抗體度伐利尤單抗的活性，57% 的患者在 6 個月存活且病情無進展。而 Cantini 等[19]則回顧性分析了納武利尤單抗在已治療 MPM 患者的作用，盡管此試驗中 mOS 較短、DCR 較低，但其表明 PD-L1 陽性與客觀反應率改善相關（36% vs. 9%，P=0.05），與 OS 及 PFS 無關。因此 MPM 患者進行免疫治療是否需要依據 PD-L1/PD-1 表達結果來選擇，還需更多研究來驗證。
CTLA-4 是在 T 細胞上表達的一種共抑制受體，通過競爭性結合 CD80（B7-1）和 CD86（B7-2）配體，可下調 T 細胞活化的幅度。阻斷 CTLA-4 可使 CD4+T 細胞活性增強以及抑制調節性 T 細胞免疫反應，誘導抗腫瘤免疫力[20]。Calabrò 等分別在 2013 年[21]及 2015 年[22]通過兩項單臂臨床試驗證明了抗 CTLA-4 抗體具有令人激動的臨床療效，且對于預治療的晚期惡性間皮瘤患者具有可接受的安全性及耐受性。而在 DETERMIE[23]的大樣本量多中心雙盲隨機臨床試驗中，569 例復發性 MPM 患者被給予替西木單抗或安慰劑治療，但這項研究未達到 OS 的研究終點，且結果顯示免疫治療組與安慰劑組之間無明顯的生存效益改善（mOS 7.7 個月 vs. 7.3 個月，P=0.41）；見表1。Calabrò 的兩個試驗與 DETERMIE 的結果有差異，可能的原因是前兩個都是小的單中心、單臂試驗，這些結果并沒有在多中心、隨機研究中轉化為積極的結果。相反，在單臂試驗中，檢查點抑制劑治療的經驗增加和患者在治療過程中的綜合管理，也可能是造成結果差異的部分原因。
表1
惡性胸膜間皮瘤的單藥免疫治療試驗
2 聯合免疫治療
針對 PD-1 和 CTLA-4 的免疫治療對 MPM 均發揮著作用，是否可以通過聯合免疫治療的方法實現 1+1>2 的療效？先前的研究[24-25]已經證明將 aPD-1 和 aCTLA-4 療法聯合使用可能會產生協調作用。Scherpereel 等[26]及 Disselhorst 等[27]的臨床試驗表明對于已經接受過培美曲塞+順鉑化療后的患者，納武利尤單抗+伊匹單抗雙藥聯合治療在復發性 MPM 具有良好的作用，其 DCR 分別為 52% 及 68%。此外，在 IFCT-1501 MAPS2 研究中納武利尤單抗組中有 40% 可實現 12 周 DCR。因此 NCCN 指南中將“納武利尤單抗±伊匹單抗”作為后續治療的首選方案，且證據水平由 2B 提升到 2A[7]。
而早在 2018 年，Calabrò 等[28]就對 40 例不可切除的 MPM 患者采用替西木單抗+度伐利尤單抗聯合免疫治療進行研究，發現 25例（63%）患者實現了疾病控制，mPFS 為 5.7（1.7～9.7）個月，mOS 為 16.6（13.1～20.1）個月，僅 7 例患者出現 3～4 級與治療相關的不良反應，表明雙抗療法在 MPM 患者中具有良好的臨床療效及可控的安全性。2020 年，Mankor 等[29]通過對接受單一納武單抗治療或納武利尤單抗+伊匹單抗聯合治療的 MPM 患者進行全面的免疫細胞分析，發現 aPD-1 單一療法不會誘導 T 細胞增殖，而 aPD-1/aCTLA-4 聯合治療可誘導 T 細胞增值和活化顯著增加。但由于這些 T 細胞無腫瘤特異性，所以并不會引起臨床反應。但是他們也發現治療前具有高比例的 EMRA CD8T 細胞的患者 PFS 明顯延長（mPFS：13.1 個月 vs. 3.5 個月，P=0.045），同時也表明只有在同時阻斷 aPD-1 及 CTLA-4 的情況下，才能重新激活 TEMRA（CD45RA）。因此聯合免疫療法是未來治療 MPM 的一種可以期待的治療方式之一。
此外，CheckMate 743[30]是一項正在進行的將標準化療（培美曲塞+順鉑/卡鉑）與伊匹單抗聯合納武利尤單抗進行比較的多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗，將聯合化療用于未經治療過的 MPM 患者（納武單抗 3 mg/kg，1 次/2 周+伊匹單抗 1 mg/kg，1次/6周，最長2年 vs. 化療，1 次/3 周，6 個療程），該試驗最新的結果顯示聯合免疫治療能給 MPM 患者帶來良好的生存獲益，聯合化療組的 mOS 可長達 18.1 個月，而化療組僅 14.1 個月，且死亡風險降低 26%（HR=0.74，P=0.002），2 年生存率分別為 41% 及 27%。且此試驗第一次表明聯合免疫治療對所有組織學類型的 MPM 均有效，尤其非上皮型生存獲益顯著（上皮亞組：聯合組 vs. 化療組 mOS：18.1個月 vs. 8.8 個月，HR=0.46；非上皮亞組：18.7個月 vs. 17.5 個月，HR=0.86）；見表2。該試驗證明了聯合免疫治療的可能性，這也是 MPM 治療的一大挑戰和突破。
表2
惡性胸膜間皮瘤的聯合免疫治療
3 小結
就目前研究而言，免疫治療在晚期及復發性 MPM 的治療效果中是可期待的。但由于大多數試驗還處于Ⅱ期臨床試驗階段，且多為單臂試驗，需要更多更高級別的循證醫學證據來證明免疫治療在 MPM 中應用的有效性及安全性。如果免疫治療能明確改善 MPM 患者的生存效應，將會是人類醫學的一大進步。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳香負責查閱文獻及文章撰寫；張亞杰負責文章內容調整、語言修改及潤色；李鶴成負責文章總體設想和構思。
