隨著低劑量螺旋 CT 對早期肺癌篩查的發展及普及，臨床中磨玻璃結節型肺癌的患者越來越多。對于早期肺癌，根治性手術仍是目前最重要的治療方式，然而傳統的解剖性肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術并不適合所有的早期肺癌患者，在臨床應用中仍面對如何確定肺葉切除方式及是否進行縱隔淋巴結清掃、如何確定淋巴結的清掃范圍等問題，如何優化臨床決策，避免肺癌外科的過度治療與治療不足，使患者在診療過程中最大程度地獲益，這是擺在我們面前的一個重要問題。
引用本文： 馬俊杰, 葉挺, 張揚, 陳海泉. 肺癌外科的過度治療與治療不足. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(7): 753-756. doi: 10.7507/1007-4848.202101097 復制
肺癌目前是我國以及世界范圍之內發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]，目前對于早期肺癌，根治性手術仍是最重要的治療方式。1995 年，Ginsberg 等[3]開展了肺葉切除對比亞肺葉切除的隨機對照試驗，奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。然而，隨著低劑量螺旋 CT 對早期肺癌篩查的發展及普及，磨玻璃結節型肺癌的檢出率大大提高，對部分磨玻璃結節型肺癌患者來說解剖性肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術是否存在過度治療？如何避免肺癌手術的過度治療與治療不足，如何選擇合適的手術方式，將是我們面臨的重要的問題。
1 肺癌外科治療的發展
對于早期肺癌，根治性手術仍是目前治愈肺癌最重要的治療手段。1933 年，Graham 醫生首次采用全肺切除術治療肺癌開啟了外科治療肺癌的先河，但是全肺切除并發癥多，對患者的心肺功能要求高，術后對患者的心肺功能影響大。隨著時代的發展，肺癌的手術方式也在不停地變化。1960 年，Cahan[4]提出了解剖性肺葉切除治療肺癌，并詳細介紹了各肺葉切除手術，及系統性縱隔淋巴結清掃。1976 年，Naruke 醫生繪制了肺門和縱隔的淋巴結圖譜，詳細描述了肺癌淋巴結轉移的規律，并在隨后的研究中證實了縱隔淋巴結清掃對于 N2（縱隔淋巴結）轉移的患者，能夠顯著延長生存[5-6]。1995 年，Ginsberg[3]的研究奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。目前國內外肺癌臨床診療指南中推薦早期肺癌的標準術式仍是解剖性肺葉切除（1 類推薦證據）[7]。
2 肺癌外科的過度治療
目前臨床中可能存在對肺癌的過度治療，主要體現在肺葉切除方式及是否進行縱隔淋巴結清掃。日本 JCOG0804 研究[8]的結論是對于早期肺癌行亞肺葉切除，總體 5 年無病生存率為 99.7%。而亞肺葉切除術是否能成為早期肺癌的首選手術方式，目前仍處于進一步臨床研究階段，具有代表性的日本 JCOG0802/WJOG4607L 以及北美的 CALGB140503 兩項關于早期肺癌亞肺葉切除與肺葉切除的前瞻性多中心隨機對照研究均已完成入組，并已有關于圍術期的結果報道，沒有發現這兩種手術方式之間手術并發癥的發生率或死亡率差異有統計學意義，目前正等待長期隨訪的結果。Graham 提出的全肺切除術在當時是對肺癌治療的一種有效手段，但對大部分患者是過度治療；Cahan 提出的解剖性肺葉切除，現在看來對部分磨玻璃結節型肺癌患者也可能是過度治療。
系統性淋巴結清掃目前已被證實能夠顯著延長 N2 期患者的生存，但在 N0 期（無淋巴結轉移）的早期患者中其必要性仍有爭議。Izbicki 等[9]在一項淋巴結采樣與系統性淋巴結清掃的隨機對照臨床研究中發現，系統性淋巴結清掃僅延長有淋巴結轉移患者的無復發生存，并不能降低無淋巴結轉移患者的局部復發率，且對生存也無顯著影響，對于臨床縱隔淋巴結陰性非小細胞肺癌患者，淋巴結采樣替代淋巴結清掃，甚至可能帶來臨床效益[10]。過度的淋巴結清掃真的沒有害嗎？在動物實驗[11]中發現，縱隔淋巴結清掃可能抑制腫瘤免疫應答并加速腫瘤生長，反而對患者預后帶來潛在的威脅。而另一方面，不必要的系統性淋巴結清掃不僅增加手術難度和延長手術時間，同時也會增加出血、支氣管肺損傷、神經損傷及淋巴管損傷的發生率，較大的副損傷引起并發癥及偏低的臨床效益亦是一大問題[12]。另有文獻[13]報道，在病理Ⅰ期的老年肺癌患者中，縱隔淋巴結清掃與心律失常和更差的預后相關，所以系統性縱隔淋巴結清掃并不適合所有患者。因此，如何在保證腫瘤學預后的前提下，避免對 N0 期早期肺癌患者進行縱隔淋巴結清掃以減少手術創傷、降低術后并發癥發生率是肺癌外科面臨的新挑戰。
3 肺癌外科的治療不足
臨床中對肺癌的治療不足，主要體現在如何確定淋巴結的清掃范圍、如何減少臨床早期肺癌患者縱隔淋巴結清掃的手術創傷。我們 2012 年的研究[14]報道了患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤的組織學類型是 T1 期非小細胞肺癌 N2 轉移的獨立預測因子，并建立了預測淋巴結轉移的列線圖，但遺憾的是不能預測縱隔淋巴結零轉移。目前還有兩種思路，一種是用系統性淋巴結采樣代替淋巴結清掃。多項臨床研究[15]發現，對于早期非小細胞肺癌，淋巴結采樣與清掃兩組患者的腫瘤學預后沒有明顯差別。Wang 等[16]在一項對比系統性清掃及采樣的 Meta 分析中回顧了 9 項研究發現，淋巴結采樣的圍術期并發癥的發生率更低。但采樣可能會低估 4% 的縱隔淋巴結轉移率。因此，淋巴結采樣目前還無法成為早期肺癌的標準治療。
另一種思路為選擇性淋巴結清掃，即對部分淋巴結轉移概率較小的患者不進行淋巴結清掃，該技術的關鍵在于發現 N0 期的準確預測指標。術中探查淋巴結是否轉移的敏感性和特異性低，目前已基本被放棄。通過 CT 及正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）對淋巴結分期的準確性也不理想，其中，CT 的陽性預測值為 0.16～0.88，陰性預測值約為 0.54～0.83，約 38% 通過 CT 分期為Ⅰ期的患者術后會升期。PET-CT 的陽性預測值為 0.4～1.0，陰性預測值 0.71～1.0，但是敏感度僅 50%～70%[17-18]，且在我國目前費用仍較高，普及有一定難度。Flores 等[19]于 2017 年報道了 607 例經 CT 篩查發現并且行手術切除的臨床Ⅰa 期非小細胞肺癌的病理情況，發現在 CT 影像上表現為亞實性結節（包括純磨玻璃結節以及含有部分實性成分的混合磨玻璃結節）的縱隔淋巴結轉移率不足 1%（1/151）。我們的研究[20]發現實性成分比例（CTR）≤50% 的磨玻璃病變沒有縱隔淋巴結轉移。此外，Meng 等[21]發現在上葉腫瘤主要轉移到上縱隔淋巴結，而跳躍轉移到下縱隔的概率較低，據此，有學者[22-23]提出了根據腫瘤的位置以及術中哨站淋巴結的冰凍病理結果進行選擇性淋巴結清掃的策略。但亦有文獻[24-25]報道肺葉特異性的選擇性淋巴結清掃術后病理縱隔淋巴結轉移的患者比例低于系統性淋巴結清掃（9.0% vs. 13.1%，P=0.01），說明該方案也存在一定的缺陷。
那么，如何來選擇淋巴結的清掃方式呢？我們于 2013 年在國際上首次報道了原位腺癌、微浸潤腺癌、貼壁生長為主的腺癌患者不存在淋巴結轉移[26]，也就是說對于這部分患者不需要進行縱隔淋巴結清掃。我們在前期的研究[27]中發現，在區分原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌上，術中冰凍病理的準確性高達 96.1%，因而可以用來指導手術方式的選擇，該研究結果刊登在 2016 年《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）上并于同期配發述評文章，被認為是早期肺癌個體化治療的重要進展。隨后的研究[22]發現術中冰凍病理不但能夠指導肺組織的切除，同時還能指導淋巴結的清掃，從而使部分患者避免了淋巴結清掃或采樣。我們進一步回顧性分析了 2 749 例接受系統性縱隔淋巴結清掃的浸潤性非小細胞肺癌（排除原位腺癌/微浸潤腺癌/貼壁亞型為主的浸潤性腺癌）患者，從病灶亞肺段的位置和病理結構來判斷是否存在淋巴結轉移，為個體化淋巴結清掃或采樣打下了理論基礎，也為更多的前瞻性研究提供了基礎[23]。
4 小結
隨著外科技術的發展，胸外科手術已經從“開大刀”的時代，進入了腔鏡微創的時代。如何避免肺癌手術的過度治療與治療不足，如何選擇合適的手術方式，我們在國際上率先提出了以器官微創為核心的“微創手術 3.0”理念[28]，微創不單單是切口的大小，更是要看怎樣使患者“活得更長，活得更好”，良性病變不能當成惡性病變來治療，早期病變不能當成晚期病變來手術，還要選擇合適的時機手術，盡量不要讓手術改變患者的人生軌跡和職業生涯。根據腫瘤大小、腫瘤位置、術中冰凍病理結果選擇合適的手術方式，盡可能地保留正常肺組織；盡可能地保留正常淋巴結，對部分患者采取淋巴結采樣或者不進行淋巴結清掃，保留正常的肺門及縱隔結構對今后可能的再次手術帶來很大的方便。循證醫學臨床數據證據級別都比較高，被廣泛應用于指南制定，但是不是適合所有的人群呢？統計學差異不等于臨床獲益，我們強調有效性而非普遍性，個體化診療的時代是否到來要靠我們大家共同的努力。
隨著低劑量螺旋 CT 在體檢中的普及，肺部腫瘤或磨玻璃結節在我國呈現持續的高發狀態。是否所有的肺癌患者均需要解剖性肺葉切除？是否都需要縱隔淋巴結清掃？如何避免肺癌外科的過度治療與治療不足，使患者在診療過程中最大程度地獲益？是擺在我們面前的一個很重要的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬俊杰負責資料的整理與文章的撰寫；葉挺、張揚負責資料的收集與分析；陳海泉負責文章的指導、審閱與修正。
肺癌目前是我國以及世界范圍之內發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]，目前對于早期肺癌，根治性手術仍是最重要的治療方式。1995 年，Ginsberg 等[3]開展了肺葉切除對比亞肺葉切除的隨機對照試驗，奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。然而，隨著低劑量螺旋 CT 對早期肺癌篩查的發展及普及，磨玻璃結節型肺癌的檢出率大大提高，對部分磨玻璃結節型肺癌患者來說解剖性肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術是否存在過度治療？如何避免肺癌手術的過度治療與治療不足，如何選擇合適的手術方式，將是我們面臨的重要的問題。
1 肺癌外科治療的發展
對于早期肺癌，根治性手術仍是目前治愈肺癌最重要的治療手段。1933 年，Graham 醫生首次采用全肺切除術治療肺癌開啟了外科治療肺癌的先河，但是全肺切除并發癥多，對患者的心肺功能要求高，術后對患者的心肺功能影響大。隨著時代的發展，肺癌的手術方式也在不停地變化。1960 年，Cahan[4]提出了解剖性肺葉切除治療肺癌，并詳細介紹了各肺葉切除手術，及系統性縱隔淋巴結清掃。1976 年，Naruke 醫生繪制了肺門和縱隔的淋巴結圖譜，詳細描述了肺癌淋巴結轉移的規律，并在隨后的研究中證實了縱隔淋巴結清掃對于 N2（縱隔淋巴結）轉移的患者，能夠顯著延長生存[5-6]。1995 年，Ginsberg[3]的研究奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。目前國內外肺癌臨床診療指南中推薦早期肺癌的標準術式仍是解剖性肺葉切除（1 類推薦證據）[7]。
2 肺癌外科的過度治療
目前臨床中可能存在對肺癌的過度治療，主要體現在肺葉切除方式及是否進行縱隔淋巴結清掃。日本 JCOG0804 研究[8]的結論是對于早期肺癌行亞肺葉切除，總體 5 年無病生存率為 99.7%。而亞肺葉切除術是否能成為早期肺癌的首選手術方式，目前仍處于進一步臨床研究階段，具有代表性的日本 JCOG0802/WJOG4607L 以及北美的 CALGB140503 兩項關于早期肺癌亞肺葉切除與肺葉切除的前瞻性多中心隨機對照研究均已完成入組，并已有關于圍術期的結果報道，沒有發現這兩種手術方式之間手術并發癥的發生率或死亡率差異有統計學意義，目前正等待長期隨訪的結果。Graham 提出的全肺切除術在當時是對肺癌治療的一種有效手段，但對大部分患者是過度治療；Cahan 提出的解剖性肺葉切除，現在看來對部分磨玻璃結節型肺癌患者也可能是過度治療。
系統性淋巴結清掃目前已被證實能夠顯著延長 N2 期患者的生存，但在 N0 期（無淋巴結轉移）的早期患者中其必要性仍有爭議。Izbicki 等[9]在一項淋巴結采樣與系統性淋巴結清掃的隨機對照臨床研究中發現，系統性淋巴結清掃僅延長有淋巴結轉移患者的無復發生存，并不能降低無淋巴結轉移患者的局部復發率，且對生存也無顯著影響，對于臨床縱隔淋巴結陰性非小細胞肺癌患者，淋巴結采樣替代淋巴結清掃，甚至可能帶來臨床效益[10]。過度的淋巴結清掃真的沒有害嗎？在動物實驗[11]中發現，縱隔淋巴結清掃可能抑制腫瘤免疫應答并加速腫瘤生長，反而對患者預后帶來潛在的威脅。而另一方面，不必要的系統性淋巴結清掃不僅增加手術難度和延長手術時間，同時也會增加出血、支氣管肺損傷、神經損傷及淋巴管損傷的發生率，較大的副損傷引起并發癥及偏低的臨床效益亦是一大問題[12]。另有文獻[13]報道，在病理Ⅰ期的老年肺癌患者中，縱隔淋巴結清掃與心律失常和更差的預后相關，所以系統性縱隔淋巴結清掃并不適合所有患者。因此，如何在保證腫瘤學預后的前提下，避免對 N0 期早期肺癌患者進行縱隔淋巴結清掃以減少手術創傷、降低術后并發癥發生率是肺癌外科面臨的新挑戰。
3 肺癌外科的治療不足
臨床中對肺癌的治療不足，主要體現在如何確定淋巴結的清掃范圍、如何減少臨床早期肺癌患者縱隔淋巴結清掃的手術創傷。我們 2012 年的研究[14]報道了患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、腫瘤的組織學類型是 T1 期非小細胞肺癌 N2 轉移的獨立預測因子，并建立了預測淋巴結轉移的列線圖，但遺憾的是不能預測縱隔淋巴結零轉移。目前還有兩種思路，一種是用系統性淋巴結采樣代替淋巴結清掃。多項臨床研究[15]發現，對于早期非小細胞肺癌，淋巴結采樣與清掃兩組患者的腫瘤學預后沒有明顯差別。Wang 等[16]在一項對比系統性清掃及采樣的 Meta 分析中回顧了 9 項研究發現，淋巴結采樣的圍術期并發癥的發生率更低。但采樣可能會低估 4% 的縱隔淋巴結轉移率。因此，淋巴結采樣目前還無法成為早期肺癌的標準治療。
另一種思路為選擇性淋巴結清掃，即對部分淋巴結轉移概率較小的患者不進行淋巴結清掃，該技術的關鍵在于發現 N0 期的準確預測指標。術中探查淋巴結是否轉移的敏感性和特異性低，目前已基本被放棄。通過 CT 及正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）對淋巴結分期的準確性也不理想，其中，CT 的陽性預測值為 0.16～0.88，陰性預測值約為 0.54～0.83，約 38% 通過 CT 分期為Ⅰ期的患者術后會升期。PET-CT 的陽性預測值為 0.4～1.0，陰性預測值 0.71～1.0，但是敏感度僅 50%～70%[17-18]，且在我國目前費用仍較高，普及有一定難度。Flores 等[19]于 2017 年報道了 607 例經 CT 篩查發現并且行手術切除的臨床Ⅰa 期非小細胞肺癌的病理情況，發現在 CT 影像上表現為亞實性結節（包括純磨玻璃結節以及含有部分實性成分的混合磨玻璃結節）的縱隔淋巴結轉移率不足 1%（1/151）。我們的研究[20]發現實性成分比例（CTR）≤50% 的磨玻璃病變沒有縱隔淋巴結轉移。此外，Meng 等[21]發現在上葉腫瘤主要轉移到上縱隔淋巴結，而跳躍轉移到下縱隔的概率較低，據此，有學者[22-23]提出了根據腫瘤的位置以及術中哨站淋巴結的冰凍病理結果進行選擇性淋巴結清掃的策略。但亦有文獻[24-25]報道肺葉特異性的選擇性淋巴結清掃術后病理縱隔淋巴結轉移的患者比例低于系統性淋巴結清掃（9.0% vs. 13.1%，P=0.01），說明該方案也存在一定的缺陷。
那么，如何來選擇淋巴結的清掃方式呢？我們于 2013 年在國際上首次報道了原位腺癌、微浸潤腺癌、貼壁生長為主的腺癌患者不存在淋巴結轉移[26]，也就是說對于這部分患者不需要進行縱隔淋巴結清掃。我們在前期的研究[27]中發現，在區分原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌上，術中冰凍病理的準確性高達 96.1%，因而可以用來指導手術方式的選擇，該研究結果刊登在 2016 年《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）上并于同期配發述評文章，被認為是早期肺癌個體化治療的重要進展。隨后的研究[22]發現術中冰凍病理不但能夠指導肺組織的切除，同時還能指導淋巴結的清掃，從而使部分患者避免了淋巴結清掃或采樣。我們進一步回顧性分析了 2 749 例接受系統性縱隔淋巴結清掃的浸潤性非小細胞肺癌（排除原位腺癌/微浸潤腺癌/貼壁亞型為主的浸潤性腺癌）患者，從病灶亞肺段的位置和病理結構來判斷是否存在淋巴結轉移，為個體化淋巴結清掃或采樣打下了理論基礎，也為更多的前瞻性研究提供了基礎[23]。
4 小結
隨著外科技術的發展，胸外科手術已經從“開大刀”的時代，進入了腔鏡微創的時代。如何避免肺癌手術的過度治療與治療不足，如何選擇合適的手術方式，我們在國際上率先提出了以器官微創為核心的“微創手術 3.0”理念[28]，微創不單單是切口的大小，更是要看怎樣使患者“活得更長，活得更好”，良性病變不能當成惡性病變來治療，早期病變不能當成晚期病變來手術，還要選擇合適的時機手術，盡量不要讓手術改變患者的人生軌跡和職業生涯。根據腫瘤大小、腫瘤位置、術中冰凍病理結果選擇合適的手術方式，盡可能地保留正常肺組織；盡可能地保留正常淋巴結，對部分患者采取淋巴結采樣或者不進行淋巴結清掃，保留正常的肺門及縱隔結構對今后可能的再次手術帶來很大的方便。循證醫學臨床數據證據級別都比較高，被廣泛應用于指南制定，但是不是適合所有的人群呢？統計學差異不等于臨床獲益，我們強調有效性而非普遍性，個體化診療的時代是否到來要靠我們大家共同的努力。
隨著低劑量螺旋 CT 在體檢中的普及，肺部腫瘤或磨玻璃結節在我國呈現持續的高發狀態。是否所有的肺癌患者均需要解剖性肺葉切除？是否都需要縱隔淋巴結清掃？如何避免肺癌外科的過度治療與治療不足，使患者在診療過程中最大程度地獲益？是擺在我們面前的一個很重要的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬俊杰負責資料的整理與文章的撰寫；葉挺、張揚負責資料的收集與分析；陳海泉負責文章的指導、審閱與修正。