引用本文： 聶洪鑫, 楊思豪, 劉洪剛, 蔡高平, 晁棟, 孟輝. 圍術期食管癌術后食管胃吻合口瘺的危險因素及預測模型的建立. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 586-592. doi: 10.7507/1007-4848.202102002 復制
我國是全球食管癌的高發國家，約占世界總發病率的 53.7%[1]。目前，以外科為主的綜合治療仍然是早、中期食管癌患者的首選治療方案，而吻合口瘺（anastomotic leakage，AL）作為食管癌術后最嚴重的并發癥之一，嚴重影響了手術療效、遠期預后，并且死亡率也比較高。2020 年中國食管癌調查數據庫顯示我國食管癌術后 AL 的發生率約為 4.6%[2]，與之前相比雖有所下降，但仍無法完全避免，個別中心術后 AL 的發病率仍然較高。本研究總結食管癌術后食管胃吻合口瘺（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的獨立危險因素并建立預測模型，以期為臨床防治EGAL提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析我院 2013 年 1 月—2020 年 10 月期間收治的行食管癌手術患者的臨床資料。納入標準：（1）臨床資料可查閱；（2）具有食管癌手術指征，無手術相關禁忌證；（3）術后病理報告明確證實為食管惡性腫瘤。排除標準：（1）行結腸代食管手術者；（2）術中死亡。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
通過我院數字化電子病歷資料系統，記錄患者性別、年齡、既往病史、體重指數（body mass index，BMI）、基礎疾病史、住院時間、術前白蛋白、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、手術方式、吻合方式、腫瘤位置、腫瘤分期、術后是否使用纖維支氣管鏡吸痰或探查氣道、術后是否輸血、術后前 3 d 是否常規補充白蛋白、術后是否發生 AL、乳糜胸以及其他并發癥。所有研究因素的記錄時間截點均以病歷資料中 AL 發生前的具體情況為準。食管癌的分期及分段參照 2017 年國際抗癌聯盟食管癌 TNM 分期標準第 8 版。
1.2.2 分組及吻合口瘺診斷標準
以食管癌術后是否發生 EGAL 為結局指標，將患者分為兩組，吻合口瘺組（EGAL組）與非吻合口瘺組（Non-EGAL 組）。診斷AL的具體標準[3]：AL的臨床表現包括（1）頸部AL：頸部壓痛，皮膚紅腫，皮下氣腫，有腐臭膿液流出，拆開縫線可發現食物殘渣等，部分可伴有發熱癥狀等；（2）胸內AL：持續高熱，咳出大量濃痰，胸痛劇烈，呼吸困難，術側液氣胸，部分可出現中毒性休克。符合以下任何一條和/或AL的臨床表現即可確診：（1）將頸部切口拆開可見瘺口；（2）胸部 X 線片或胸部 CT 檢查可見術側包裹性積液或液氣胸；（3）食管造影檢查見造影劑外溢；（4）內鏡下發現瘺口；（5）口服美藍發現引流管有藍色液體外流；（6）胸腔引流管引流出食物殘渣或惡臭性液體可作為間接診斷證據。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 20.0 對數據進行統計學分析，對于個別定性資料的缺失值用眾數插補處理，定量資料的缺失值用均數插補處理；正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）描述，計數資料用頻數和率描述；單因素分析計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；針對單因素分析中差異有統計學意義的因素采用多因素 logistic 回歸分析進行檢驗，并根據多因素分析結果，采用 R 3.6.1 軟件建立 nomogram 臨床預測模型。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第 940 醫院醫學倫理委員會審批，審批編號：2020KYLL148。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者303例，其中男267例、女36例，年齡（62.30±7.36）歲。4 例患者行新輔助化療。所有患者均在靜脈聯合氣管插管全身麻醉下行手術治療，其中行左側開胸一切口（Sweet 術式）248 例，胸腹腔鏡聯合頸-胸-腹三切口（McKeown術式）55 例；手工全層吻合 20 例，圓形器械吻合283 例。手術后常規轉入我科重癥監護室并予以補液、抗感染、營養支持等對癥治療，72 h 后根據患者各項生命體征及具體恢復情況決定是否轉入普通病房。
2.2 圍術期結果
303 例食管癌手術患者住院時間（23.67±13.80）d。術后共有 46 例（15.2%）發生 AL，術后AL 發生時間（9.33±3.52）d，其中 2 例合并消化道大出血死亡，1 例合并多器官衰竭死亡，7 例患者家屬放棄治療辦理出院，其余患者經積極治療后順利出院。EGAL 組住院時間（44.07±19.37）d。
2.3 影響食管癌術后吻合口瘺發生的單因素分析
針對食管癌患者圍術期的臨床資料進行單因素分析，結果顯示以下影響因素與食管癌術后 EGAL 的發生顯著相關（P≤0.05）：（1）術前影響因素：高血壓、慢性支氣管炎、吸煙史、糖尿病、飲酒史、消化道潰瘍、凝血功能異常；見表 1；（2）術中影響因素：手術方式、麻醉方式、手術時間、淋巴結清掃數量、術中胸腔引流管數量、吻合位置和方式、腫瘤位置；見表 2；（3）術后影響因素：術后貧血、病理分型、術后前 3 d 未補充白蛋白、術后白蛋白<35 g/L、術后前 3 d 總胸腔引流量、術后輸血、使用纖維支氣管鏡、肺部感染、乳糜胸；見表 3。
表1
食管癌術后 EGAL 術前影響因素的單因素分析（例/
）
表2
食管癌術后 EGAL 術中影響因素的單因素分析（例/
）
表3
食管癌術后 EGAL 術后影響因素的單因素分析（例/
）
2.4 影響食管癌術后吻合口瘺發生的多因素分析
將單因素分析中差異具有統計學意義的因素納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、腫瘤位置、術后前 3 d 未補充白蛋白、術后肺部感染、術后使用纖維支氣管鏡是食管癌術后 EGAL 發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 4。
表4
食管癌術后 EGAL 影響因素的多因素分析結果
2.5 預測模型 nomogram 的建立
將高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、腫瘤位置等 11 個獨立危險因素作為術后 EGAL 的預測因子，采用 R 3.6.1 軟件計算其受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）為 0.954［95%CI（0.924，0.975）］，表明預測價值較高；見圖 1。同時建立 nomogram 預測模型幫助臨床醫生直觀地根據危險因素總得分預測 EGAL 的發生風險；見圖 2。
圖1
預測模型受試者工作特征曲線
AUC：曲線下面積
圖2
食管癌術后食管胃吻合口瘺的預測模型
根據患者的具體情況，圖中每項危險因素的參數軸上找到各自的對應點，向上繪制一條垂直線，與分數軸線交叉，確定各項危險因素對應的分數（每項危險因素最高分數為 100），計算這 11 項危險因素的分數總和，即總得分，在總得分軸線上確定總得分的對應位置，并向下繪制一條垂直線，與預測風險軸線交叉，即可確定該患者食管癌術后發生食管胃吻合口瘺的風險高低
3 討論
如何盡可能地避免食管癌術后 EGAL 的發生一直是胸外科領域研究的重要難題。近年來，外科吻合技術不斷推陳出新，食管癌圍術期的治療策略與護理質量也在持續優化改進。雖然 EGAL 的發生率已有所降低，但未能更進一步地改善，這可能與各中心主刀醫生的手術操作能力、臨床管理以及對 EGAL 影響因素的認知不同有關。國內外關于食管癌術后 EGAL 危險因素的探討尚未達成共識，本研究通過回顧性分析 EGAL 的危險因素，構建 nomogram 臨床預測模型，將其作為一種可視化評估 EGAL 發生風險的預測工具，幫助臨床醫生精準識別 EGAL 高風險個體，有一定的臨床指導意義。
3.1 食管胃吻合口瘺危險因素分析
EGAL 因圍術期的多種因素作用而發生。高血壓已被公認為是各類外科手術并發癥的潛在誘導因素之一，本研究多因素分析結果顯示高血壓與 EGAL 的發生顯著相關，這可能與高血壓患者外周血管阻力增加、微循環障礙影響局部血流灌注有關，血管壁鈣化嚴重時易引起吻合口周圍血供及氧供不充分[4]，增加了 EGAL 的發生風險，這與 Luo 等[5]的研究結論一致。圍術期應嚴格控制患者血壓，并做好術前各方面的預見性評估和管理工作。有研究[6]表明術前內鏡檢查發現消化道合并潰瘍的患者，需警惕術后 EGAL 的發生，此類患者食管與胃的黏膜表面損傷程度嚴重，組織彈性降低、質地較脆弱，承受吻合縫線的牽拉力較薄弱，同時潰瘍表面的幽門螺旋桿菌侵襲胃黏膜并影響其周圍血供，增加了胃泌素釋放、胃酸及胃蛋白酶原的分泌，使吻合口缺乏適宜的愈合環境[7]。此外，本研究結果表明慢性支氣管炎、術后肺部感染、術后使用纖維支氣管鏡是食管癌術后 EGAL 的獨立危險因素。合并慢性支氣管炎的患者，本身術后發生肺部感染的可能性較高，一方面因術后頻繁地用力咳嗽、咳痰而加大了吻合口的牽拉力，另一方面，此類患者術中、術后短期內肺的氧合功能也相對受限，肺部彌散功能受損，器官或組織輕或重度缺氧，甚至出現呼吸衰竭，多方面因素共同作用影響組織愈合[8-9]。術后痰液粘稠、量多不易清除或探查氣道時常需要使用纖維支氣管鏡輔助排痰，纖維支氣管鏡易刺激咽喉、聲帶，使患者發生劇烈嗆咳，操作不當可誤入食管內直接對頸部吻合口造成機械性損傷，纖維支氣管鏡吸引時的負壓也會引起頸部吻合口的黏膜淤血、水腫導致 EGAL 的發生[10]。建議患者術前通過吹氣球加強呼吸鍛煉或適宜的對癥治療改善氣道功能[9]，降低術后肺部感染發生率，減少痰液分泌，盡可能讓患者主動排痰，減少纖維支氣管鏡的使用，如有需要應注意規范操作。
此外，多因素分析結果顯示手術方式、吻合方式、淋巴結清掃數量、腫瘤位置（上段腫瘤）是食管癌術后發生 EGAL 的獨立危險因素。隨著微創技術的快速推廣，食管癌的手術質量也顯著提高，具有創傷小、疼痛輕、恢復快等特點，但操作難度大，學習曲線也相對較長。本研究中與傳統開胸手術相比，腔鏡術后發生吻合口瘺的風險更高。這可能與腔鏡手術時采用“冷兵器”操作和選擇頸部吻合有關，頸部吻合口瘺的發生率為 23.4%（25/107），顯著高于胸內吻合（10.7%，21/196），常需要制作管狀胃將其提到較高的吻合位置導致吻合張力增加，對術后咽喉部劇烈咳嗽的瞬間高壓沖擊更敏感，同樣增加了吻合口的牽拉力[11]。另一個不利因素是腔鏡手術時間較長，有研究[12]表明當手術時間>4.5 h 時，術中出血量、體液喪失增加，術后出現心、肺并發癥的風險顯著增高，不利于機體組織愈合。盡管頸部瘺的發生率更高，但與胸內瘺相比更容易處理，死亡風險較低，仍是當前食管癌根治術吻合位置的首選。雖然開胸手術的切口較大，但術中不用更改體位，避免了血壓、心率異常波動，而且便于操作，手術時間大大縮短，降低了意外風險的發生。開胸、腔鏡手術各有利弊，主刀醫生應根據自己掌握的技術來選擇相應的手術方式。本研究中圓形器械吻合占大多數，可顯著降低吻合口瘺的發生率，而手工吻合對吻合技術的要求較高，特別是手工分層吻合，與全層吻合相比分層吻合有助于食管、胃斷端的組織愈合，并降低術后 EGAL 及遠期吻合狹窄的發生，但手法不當時極易造成黏膜缺損或潰瘍從而發生 EGAL，特別是作為再生能力最強的黏膜層組織，愈合依靠良好的黏膜對合。結扎過緊易導致吻合口黏膜撕裂，結扎松弛縫合不緊密，都會導致 EGAL 的發生。與中、下段腫瘤位置相比，上段腫瘤為了保證 R0切除，向上切除高度增加，管狀胃頸部吻合張力更大，EGAL 的發生風險更高。本研究結果提示 EGAL 組淋巴結清掃數量明顯多于 Non-EGAL 組，這可能是由于淋巴結清掃范圍越大、數量越多，手術風險也相應增加，特別是三野淋巴結清掃時，手術創面損傷較大，一定程度上也會影響吻合口周圍的血液灌注[13]，不利于組織愈合。本研究的手術方式多以左側開胸一切口 Sweet 術式為主，該術式對上縱隔淋巴結的清掃受限，尤其是雙側喉返神經淋巴結暴露困難無法完成清掃操作，但本研究中患者的腫瘤位置大多集中在食管下段（156 例）、中段（123 例），通過 Sweet 術式可以滿足胸、腹部的淋巴結清掃。到目前為止，術中清掃淋巴結的最佳數量尚未確定，一般認為術中至少清掃 15 個以上淋巴結[14]。此外，我們研究發現術中放置 2 根胸腔引流管有利于改善胸腔引流，減輕術后炎癥反應，尤其是胸內吻合時在縱隔內放置引流管，既可以起到發現瘺的預警作用，又可以及時引流出瘺口處的消化液、胸腔引流量，防止感染加重[15]，為修復瘺口爭取足夠的時間。早期進行營養干預即在術后前 3 d 適量補充白蛋白，有助于加速術后組織愈合，降低 EGAL 發生風險。
3.2 食管胃吻合口瘺風險預測模型
若能建立精準、高效的臨床預測模型將顯著減少 EGAL 發生。近年來不斷有研究者根據相關的臨床指標進行預測。Huang 等[16]采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸篩選出 7 個預測因子，包括性別、吸煙史、糖尿病史、術中發生心律失常、吻合方式、重建途徑、術后 C 反應蛋白水平，再通過多因素 logistic 回歸建立預測模型并制作nomogram，同時進行內部驗證，結果表明具有較好的預測效能［一致性指數為 0.690，95%CI（0.620，0.760）］。然而，本研究通過單因素、多因素 logistic 回歸分析后將差異有統計學意義的影響因素選為預測指標，是目前臨床構建預測模型較為常用的一種統計方法。有學者[17]認為與傳統方法相比，LASSO 回歸可降低數據維度，克服了在變量選擇上的不足，具有預測能力強、擬合能力好等優點。對此，我們認為未來仍需要進行更多的統計試驗進一步予以佐證。Sun 等[18]采用納入預測指標的統計方法與本研究一致，但選擇構建模型的種類不同。該研究通過建立食管癌術后發生 EGAL 的預測方程進行預測：Z=0.108×年齡+2.011×術前化療史（賦值：是=1，否=0）+3.007×切口紅腫/滲出（賦值：是=1，否=0）+2.632×胸腔積液（積液量是否>500 mL，賦值：是=1，否=0）+1.934×白細胞計數增加（術后第 6 d 或第 7 d，賦值：是=1，否=0）–12.304，Z 值≥0.745 時，提示屬于 EGAL 高危人群，一致性指數為 0.690［95%CI（0.620，0.760）］。結果顯示該模型同樣具有較好的評估作用，但缺點是此模型在具體預測時間上存在局限性，只能夠預測術后 7 d 后 EGAL 發生率，對于術后早期發生的 EGAL 無法進行預測。因為預測方程中白細胞計數是否增加，是以術后第 6 d 或第 7 d 的檢驗數值來做判定。本研究中最終納入高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、腫瘤位置、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、術后是否發生肺部感染、是否使用纖維支氣管鏡等 11 個獨立危險因素作為術后 EGAL 的預測因子，納入的指標均易獲取，從術后第 4 d 開始便可評估 EGAL 發生率，預測模型AUC為 0.954，提示預測效能較好。通過nomogram可直觀化評估 EGAL 的發生風險，針對預測風險較高的患者，及時采取預防措施，防止吻合口愈合不良進一步加重，有效避免 EGAL 發生。
綜上所述，食管癌圍術期各個階段都存在影響術后發生 EGAL 的危險因素。本研究的預測模型可有效識別 EGAL 高風險個體，及時采取相應的預防措施，盡可能從源頭上規避 EGAL 的發生，具有一定的臨床應用價值。本研究僅為我院單樣本研究，受樣本量影響，預測模型未進行外部驗證，同時病歷資料的時間跨度較大，在手術方式、手工吻合方式及淋巴結清掃等方面可能不符合當前食管癌手術相關的指南共識，且研究納入的影響因素較多，不能完全排除混雜因素，一定程度上也會影響預測模型的準確性，可能并不一定完全適用于評估其他中心的患者，未來尚需要開展多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。但這種建立預測模型的方法仍然可供臨床醫生借鑒，建立屬于自己單位的個體化預測模型，幫助降低術后并發癥發生風險。
利益沖突：無。
作者貢獻：聶洪鑫負責論文設計、撰寫與修改，實施研究，收集與整理數據；孟輝負責論文審閱與修改；蔡高平、楊思豪負責統計分析；劉洪剛、晁棟負責收集與整理數據。
我國是全球食管癌的高發國家，約占世界總發病率的 53.7%[1]。目前，以外科為主的綜合治療仍然是早、中期食管癌患者的首選治療方案，而吻合口瘺（anastomotic leakage，AL）作為食管癌術后最嚴重的并發癥之一，嚴重影響了手術療效、遠期預后，并且死亡率也比較高。2020 年中國食管癌調查數據庫顯示我國食管癌術后 AL 的發生率約為 4.6%[2]，與之前相比雖有所下降，但仍無法完全避免，個別中心術后 AL 的發病率仍然較高。本研究總結食管癌術后食管胃吻合口瘺（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的獨立危險因素并建立預測模型，以期為臨床防治EGAL提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性分析我院 2013 年 1 月—2020 年 10 月期間收治的行食管癌手術患者的臨床資料。納入標準：（1）臨床資料可查閱；（2）具有食管癌手術指征，無手術相關禁忌證；（3）術后病理報告明確證實為食管惡性腫瘤。排除標準：（1）行結腸代食管手術者；（2）術中死亡。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
通過我院數字化電子病歷資料系統，記錄患者性別、年齡、既往病史、體重指數（body mass index，BMI）、基礎疾病史、住院時間、術前白蛋白、美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、手術方式、吻合方式、腫瘤位置、腫瘤分期、術后是否使用纖維支氣管鏡吸痰或探查氣道、術后是否輸血、術后前 3 d 是否常規補充白蛋白、術后是否發生 AL、乳糜胸以及其他并發癥。所有研究因素的記錄時間截點均以病歷資料中 AL 發生前的具體情況為準。食管癌的分期及分段參照 2017 年國際抗癌聯盟食管癌 TNM 分期標準第 8 版。
1.2.2 分組及吻合口瘺診斷標準
以食管癌術后是否發生 EGAL 為結局指標，將患者分為兩組，吻合口瘺組（EGAL組）與非吻合口瘺組（Non-EGAL 組）。診斷AL的具體標準[3]：AL的臨床表現包括（1）頸部AL：頸部壓痛，皮膚紅腫，皮下氣腫，有腐臭膿液流出，拆開縫線可發現食物殘渣等，部分可伴有發熱癥狀等；（2）胸內AL：持續高熱，咳出大量濃痰，胸痛劇烈，呼吸困難，術側液氣胸，部分可出現中毒性休克。符合以下任何一條和/或AL的臨床表現即可確診：（1）將頸部切口拆開可見瘺口；（2）胸部 X 線片或胸部 CT 檢查可見術側包裹性積液或液氣胸；（3）食管造影檢查見造影劑外溢；（4）內鏡下發現瘺口；（5）口服美藍發現引流管有藍色液體外流；（6）胸腔引流管引流出食物殘渣或惡臭性液體可作為間接診斷證據。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 20.0 對數據進行統計學分析，對于個別定性資料的缺失值用眾數插補處理，定量資料的缺失值用均數插補處理；正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，計數資料用頻數和率描述；單因素分析計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法；針對單因素分析中差異有統計學意義的因素采用多因素 logistic 回歸分析進行檢驗，并根據多因素分析結果，采用 R 3.6.1 軟件建立 nomogram 臨床預測模型。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過中國人民解放軍聯勤保障部隊第 940 醫院醫學倫理委員會審批，審批編號：2020KYLL148。
2 結果
2.1 一般資料
共納入患者303例，其中男267例、女36例，年齡（62.30±7.36）歲。4 例患者行新輔助化療。所有患者均在靜脈聯合氣管插管全身麻醉下行手術治療，其中行左側開胸一切口（Sweet 術式）248 例，胸腹腔鏡聯合頸-胸-腹三切口（McKeown術式）55 例；手工全層吻合 20 例，圓形器械吻合283 例。手術后常規轉入我科重癥監護室并予以補液、抗感染、營養支持等對癥治療，72 h 后根據患者各項生命體征及具體恢復情況決定是否轉入普通病房。
2.2 圍術期結果
303 例食管癌手術患者住院時間（23.67±13.80）d。術后共有 46 例（15.2%）發生 AL，術后AL 發生時間（9.33±3.52）d，其中 2 例合并消化道大出血死亡，1 例合并多器官衰竭死亡，7 例患者家屬放棄治療辦理出院，其余患者經積極治療后順利出院。EGAL 組住院時間（44.07±19.37）d。
2.3 影響食管癌術后吻合口瘺發生的單因素分析
針對食管癌患者圍術期的臨床資料進行單因素分析，結果顯示以下影響因素與食管癌術后 EGAL 的發生顯著相關（P≤0.05）：（1）術前影響因素：高血壓、慢性支氣管炎、吸煙史、糖尿病、飲酒史、消化道潰瘍、凝血功能異常；見表 1；（2）術中影響因素：手術方式、麻醉方式、手術時間、淋巴結清掃數量、術中胸腔引流管數量、吻合位置和方式、腫瘤位置；見表 2；（3）術后影響因素：術后貧血、病理分型、術后前 3 d 未補充白蛋白、術后白蛋白<35 g/L、術后前 3 d 總胸腔引流量、術后輸血、使用纖維支氣管鏡、肺部感染、乳糜胸；見表 3。
表1
食管癌術后 EGAL 術前影響因素的單因素分析（例/）
表2
食管癌術后 EGAL 術中影響因素的單因素分析（例/）
表3
食管癌術后 EGAL 術后影響因素的單因素分析（例/）
2.4 影響食管癌術后吻合口瘺發生的多因素分析
將單因素分析中差異具有統計學意義的因素納入多因素 logistic 回歸分析，結果顯示高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、腫瘤位置、術后前 3 d 未補充白蛋白、術后肺部感染、術后使用纖維支氣管鏡是食管癌術后 EGAL 發生的獨立危險因素（P<0.05）；見表 4。
表4
食管癌術后 EGAL 影響因素的多因素分析結果
2.5 預測模型 nomogram 的建立
將高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、腫瘤位置等 11 個獨立危險因素作為術后 EGAL 的預測因子，采用 R 3.6.1 軟件計算其受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC）為 0.954［95%CI（0.924，0.975）］，表明預測價值較高；見圖 1。同時建立 nomogram 預測模型幫助臨床醫生直觀地根據危險因素總得分預測 EGAL 的發生風險；見圖 2。
圖1
預測模型受試者工作特征曲線
AUC：曲線下面積
圖2
食管癌術后食管胃吻合口瘺的預測模型
根據患者的具體情況，圖中每項危險因素的參數軸上找到各自的對應點，向上繪制一條垂直線，與分數軸線交叉，確定各項危險因素對應的分數（每項危險因素最高分數為 100），計算這 11 項危險因素的分數總和，即總得分，在總得分軸線上確定總得分的對應位置，并向下繪制一條垂直線，與預測風險軸線交叉，即可確定該患者食管癌術后發生食管胃吻合口瘺的風險高低
3 討論
如何盡可能地避免食管癌術后 EGAL 的發生一直是胸外科領域研究的重要難題。近年來，外科吻合技術不斷推陳出新，食管癌圍術期的治療策略與護理質量也在持續優化改進。雖然 EGAL 的發生率已有所降低，但未能更進一步地改善，這可能與各中心主刀醫生的手術操作能力、臨床管理以及對 EGAL 影響因素的認知不同有關。國內外關于食管癌術后 EGAL 危險因素的探討尚未達成共識，本研究通過回顧性分析 EGAL 的危險因素，構建 nomogram 臨床預測模型，將其作為一種可視化評估 EGAL 發生風險的預測工具，幫助臨床醫生精準識別 EGAL 高風險個體，有一定的臨床指導意義。
3.1 食管胃吻合口瘺危險因素分析
EGAL 因圍術期的多種因素作用而發生。高血壓已被公認為是各類外科手術并發癥的潛在誘導因素之一，本研究多因素分析結果顯示高血壓與 EGAL 的發生顯著相關，這可能與高血壓患者外周血管阻力增加、微循環障礙影響局部血流灌注有關，血管壁鈣化嚴重時易引起吻合口周圍血供及氧供不充分[4]，增加了 EGAL 的發生風險，這與 Luo 等[5]的研究結論一致。圍術期應嚴格控制患者血壓，并做好術前各方面的預見性評估和管理工作。有研究[6]表明術前內鏡檢查發現消化道合并潰瘍的患者，需警惕術后 EGAL 的發生，此類患者食管與胃的黏膜表面損傷程度嚴重，組織彈性降低、質地較脆弱，承受吻合縫線的牽拉力較薄弱，同時潰瘍表面的幽門螺旋桿菌侵襲胃黏膜并影響其周圍血供，增加了胃泌素釋放、胃酸及胃蛋白酶原的分泌，使吻合口缺乏適宜的愈合環境[7]。此外，本研究結果表明慢性支氣管炎、術后肺部感染、術后使用纖維支氣管鏡是食管癌術后 EGAL 的獨立危險因素。合并慢性支氣管炎的患者，本身術后發生肺部感染的可能性較高，一方面因術后頻繁地用力咳嗽、咳痰而加大了吻合口的牽拉力，另一方面，此類患者術中、術后短期內肺的氧合功能也相對受限，肺部彌散功能受損，器官或組織輕或重度缺氧，甚至出現呼吸衰竭，多方面因素共同作用影響組織愈合[8-9]。術后痰液粘稠、量多不易清除或探查氣道時常需要使用纖維支氣管鏡輔助排痰，纖維支氣管鏡易刺激咽喉、聲帶，使患者發生劇烈嗆咳，操作不當可誤入食管內直接對頸部吻合口造成機械性損傷，纖維支氣管鏡吸引時的負壓也會引起頸部吻合口的黏膜淤血、水腫導致 EGAL 的發生[10]。建議患者術前通過吹氣球加強呼吸鍛煉或適宜的對癥治療改善氣道功能[9]，降低術后肺部感染發生率，減少痰液分泌，盡可能讓患者主動排痰，減少纖維支氣管鏡的使用，如有需要應注意規范操作。
此外，多因素分析結果顯示手術方式、吻合方式、淋巴結清掃數量、腫瘤位置（上段腫瘤）是食管癌術后發生 EGAL 的獨立危險因素。隨著微創技術的快速推廣，食管癌的手術質量也顯著提高，具有創傷小、疼痛輕、恢復快等特點，但操作難度大，學習曲線也相對較長。本研究中與傳統開胸手術相比，腔鏡術后發生吻合口瘺的風險更高。這可能與腔鏡手術時采用“冷兵器”操作和選擇頸部吻合有關，頸部吻合口瘺的發生率為 23.4%（25/107），顯著高于胸內吻合（10.7%，21/196），常需要制作管狀胃將其提到較高的吻合位置導致吻合張力增加，對術后咽喉部劇烈咳嗽的瞬間高壓沖擊更敏感，同樣增加了吻合口的牽拉力[11]。另一個不利因素是腔鏡手術時間較長，有研究[12]表明當手術時間>4.5 h 時，術中出血量、體液喪失增加，術后出現心、肺并發癥的風險顯著增高，不利于機體組織愈合。盡管頸部瘺的發生率更高，但與胸內瘺相比更容易處理，死亡風險較低，仍是當前食管癌根治術吻合位置的首選。雖然開胸手術的切口較大，但術中不用更改體位，避免了血壓、心率異常波動，而且便于操作，手術時間大大縮短，降低了意外風險的發生。開胸、腔鏡手術各有利弊，主刀醫生應根據自己掌握的技術來選擇相應的手術方式。本研究中圓形器械吻合占大多數，可顯著降低吻合口瘺的發生率，而手工吻合對吻合技術的要求較高，特別是手工分層吻合，與全層吻合相比分層吻合有助于食管、胃斷端的組織愈合，并降低術后 EGAL 及遠期吻合狹窄的發生，但手法不當時極易造成黏膜缺損或潰瘍從而發生 EGAL，特別是作為再生能力最強的黏膜層組織，愈合依靠良好的黏膜對合。結扎過緊易導致吻合口黏膜撕裂，結扎松弛縫合不緊密，都會導致 EGAL 的發生。與中、下段腫瘤位置相比，上段腫瘤為了保證 R0切除，向上切除高度增加，管狀胃頸部吻合張力更大，EGAL 的發生風險更高。本研究結果提示 EGAL 組淋巴結清掃數量明顯多于 Non-EGAL 組，這可能是由于淋巴結清掃范圍越大、數量越多，手術風險也相應增加，特別是三野淋巴結清掃時，手術創面損傷較大，一定程度上也會影響吻合口周圍的血液灌注[13]，不利于組織愈合。本研究的手術方式多以左側開胸一切口 Sweet 術式為主，該術式對上縱隔淋巴結的清掃受限，尤其是雙側喉返神經淋巴結暴露困難無法完成清掃操作，但本研究中患者的腫瘤位置大多集中在食管下段（156 例）、中段（123 例），通過 Sweet 術式可以滿足胸、腹部的淋巴結清掃。到目前為止，術中清掃淋巴結的最佳數量尚未確定，一般認為術中至少清掃 15 個以上淋巴結[14]。此外，我們研究發現術中放置 2 根胸腔引流管有利于改善胸腔引流，減輕術后炎癥反應，尤其是胸內吻合時在縱隔內放置引流管，既可以起到發現瘺的預警作用，又可以及時引流出瘺口處的消化液、胸腔引流量，防止感染加重[15]，為修復瘺口爭取足夠的時間。早期進行營養干預即在術后前 3 d 適量補充白蛋白，有助于加速術后組織愈合，降低 EGAL 發生風險。
3.2 食管胃吻合口瘺風險預測模型
若能建立精準、高效的臨床預測模型將顯著減少 EGAL 發生。近年來不斷有研究者根據相關的臨床指標進行預測。Huang 等[16]采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸篩選出 7 個預測因子，包括性別、吸煙史、糖尿病史、術中發生心律失常、吻合方式、重建途徑、術后 C 反應蛋白水平，再通過多因素 logistic 回歸建立預測模型并制作nomogram，同時進行內部驗證，結果表明具有較好的預測效能［一致性指數為 0.690，95%CI（0.620，0.760）］。然而，本研究通過單因素、多因素 logistic 回歸分析后將差異有統計學意義的影響因素選為預測指標，是目前臨床構建預測模型較為常用的一種統計方法。有學者[17]認為與傳統方法相比，LASSO 回歸可降低數據維度，克服了在變量選擇上的不足，具有預測能力強、擬合能力好等優點。對此，我們認為未來仍需要進行更多的統計試驗進一步予以佐證。Sun 等[18]采用納入預測指標的統計方法與本研究一致，但選擇構建模型的種類不同。該研究通過建立食管癌術后發生 EGAL 的預測方程進行預測：Z=0.108×年齡+2.011×術前化療史（賦值：是=1，否=0）+3.007×切口紅腫/滲出（賦值：是=1，否=0）+2.632×胸腔積液（積液量是否>500 mL，賦值：是=1，否=0）+1.934×白細胞計數增加（術后第 6 d 或第 7 d，賦值：是=1，否=0）–12.304，Z 值≥0.745 時，提示屬于 EGAL 高危人群，一致性指數為 0.690［95%CI（0.620，0.760）］。結果顯示該模型同樣具有較好的評估作用，但缺點是此模型在具體預測時間上存在局限性，只能夠預測術后 7 d 后 EGAL 發生率，對于術后早期發生的 EGAL 無法進行預測。因為預測方程中白細胞計數是否增加，是以術后第 6 d 或第 7 d 的檢驗數值來做判定。本研究中最終納入高血壓、慢性支氣管炎、消化道潰瘍、腫瘤位置、手術方式、淋巴結清掃數量、吻合方式、術中胸腔引流管數量、術后是否發生肺部感染、是否使用纖維支氣管鏡等 11 個獨立危險因素作為術后 EGAL 的預測因子，納入的指標均易獲取，從術后第 4 d 開始便可評估 EGAL 發生率，預測模型AUC為 0.954，提示預測效能較好。通過nomogram可直觀化評估 EGAL 的發生風險，針對預測風險較高的患者，及時采取預防措施，防止吻合口愈合不良進一步加重，有效避免 EGAL 發生。
綜上所述，食管癌圍術期各個階段都存在影響術后發生 EGAL 的危險因素。本研究的預測模型可有效識別 EGAL 高風險個體，及時采取相應的預防措施，盡可能從源頭上規避 EGAL 的發生，具有一定的臨床應用價值。本研究僅為我院單樣本研究，受樣本量影響，預測模型未進行外部驗證，同時病歷資料的時間跨度較大，在手術方式、手工吻合方式及淋巴結清掃等方面可能不符合當前食管癌手術相關的指南共識，且研究納入的影響因素較多，不能完全排除混雜因素，一定程度上也會影響預測模型的準確性，可能并不一定完全適用于評估其他中心的患者，未來尚需要開展多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。但這種建立預測模型的方法仍然可供臨床醫生借鑒，建立屬于自己單位的個體化預測模型，幫助降低術后并發癥發生風險。
利益沖突：無。
作者貢獻：聶洪鑫負責論文設計、撰寫與修改，實施研究，收集與整理數據；孟輝負責論文審閱與修改；蔡高平、楊思豪負責統計分析；劉洪剛、晁棟負責收集與整理數據。
