表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶的活性在腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移和耐藥中發揮關鍵作用。研究表明，存在體細胞驅動基因EGFR突變的非小細胞肺癌患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）敏感并可因此獲益。盡管如此，EGFR-TKIs相關不良事件仍不容忽視。腹瀉、痤瘡樣皮疹和甲溝炎等是發生率較高的不良事件；間質性肺病盡管發生率較低，一旦發生嚴重威脅患者生命安全，且其發病機制目前尚不清楚。現有文獻中關于EGFR-TKIs相關間質性肺病潛在機制的動物實驗和臨床研究證據十分有限。基于此，本文綜述了EGFR-TKIs與間質性肺病的相關性。同時，本文也討論了細胞毒性藥物或免疫治療藥物和EGFR-TKIs聯合應用與EGFR-TKI相關間質性肺病的研究進展，旨在為今后臨床上EGFR-TKIs相關間質性肺病的預防和治療提供參考依據。
肺癌是目前全球范圍內人類死亡最主要的原因之一[1]，其病理類型主要包括小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。在我國，肺癌主要以NSCLC為主，并以其高轉移性為主要特征。近年來，靶向治療的快速發展極大改善了晚期NSCLC患者的預后[2]，特別是針對存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺腺癌晚期患者，目前已有三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）獲批上市[3-4]。盡管目前EGFR-TKIs為NSCLC患者帶來了更長的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和更高的生活質量[5]，發揮著巨大的抗腫瘤作用， 但其同時也會損害正常肺上皮細胞的生長和遷移，并影響細胞因子的釋放，募集炎癥細胞進而導致組織損傷。研究[6-7]顯示，EGFR-TKIs相關的致命事件的主要原因是肺損傷和肝損傷，其中間質性肺病（Interstitial lung disease，ILD）被認為是EGFR-TKIs治療后一種嚴重的并發癥[8]，仍然會有1/3出現此類并發癥的患者在接受了吸氧、抗生素、糖皮質激素和機械通氣等治療后發生死亡。因此，ILD是EGFR-TKI治療相關最危及生命的不良事件，然而， EGFR-TKIs治療和ILD之間的關系及可能分子機制目前尚不清楚。本文通過回顧總結相關文獻，并分析EGFR-TKIs使用與NSCLC患者不良事件發生的相關性及可能機制，旨在為今后預防EGFR-TKIs相關ILD提供參考依據。
2 EGFR-TKIs相關ILD概述
最初認為以EGFR-TKIs等為代表的靶向抗癌藥物是安全的，只有較少患者出現嚴重不良事件；但是在后來的臨床觀察中發現每一代EGFR-TKIs都可能導致嚴重的不良事件。皮疹、甲溝炎和腹瀉是第一代和第二代EGFR-TKIs的最常見的不良事件[9-10]。第一代和第二代EGFR-TKIs不僅會抑制突變型EGFR，同樣也抑制野生型EGFR，并且表達EGFR的正常組織也會受到損害，自從具有選擇性抑制突變型的第三代EGFR-TKIs奧西替尼問世以來，其所致的不良事件明顯較前兩代藥物緩解[11]。吉非替尼是第一個被批準用于NSCLC治療的EGFR-TKIs，隨著該藥在臨床上的廣泛應用，發現吉非替尼可能會引起一種致死性ILD，即嚴重的急性呼吸窘迫綜合征，并且其它幾代EGFR-TKIs也可引起該疾病，因此ILD被認為是不可忽視的不良事件；見表1[11-14]。與其它藥物誘導的ILD一樣，EGFR-TKIs誘導ILD的分子機制至今尚不明確，對此臨床上大多采取經驗性糖皮質激素治療。已有多個臨床和觀察研究評估EGFR-TKIs相關ILD危險因素，其中包括男性、年齡≥55歲、美國東部腫瘤協作組體能狀態評分≥2、存在對側肺癌轉移、1年內接受過放療、吸煙史、確診后的早期治療、既往有間質性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、合并有心臟疾病、正常肺面積<50%[15-18]。與既往無間質性肺炎病史的患者（3.8%）相比，既往有病史患者中吉非替尼誘導ILD的發生率顯著升高（13.9%）[19]。
3 EGFR-TKI相關ILD的臨床前研究
EGFR-TKIs所導致的藥物性ILD的機制尚不清楚，可能由于EGFR-TKIs通過阻斷EGFR磷酸化，進而阻止損傷的肺上皮細胞再生和增殖，這種EGFR激活對損傷修復機制的干擾可能使EGFR-TKI誘導的致命性ILD。在NSCLC患者中，既往有肺纖維化病史、體能狀態評分較差和既往有胸部放療史均被認為是EGFR-TKIs所致ILD的獨立危險因素[20]。此外，吉非替尼誘導的ILD與男性、吸煙史以及間質性肺炎的發生呈顯著相關[19]。從這些危險因素可以推測，肺部慢性炎癥狀態可能與EGFR-TKIs誘導ILD的發生有關。盡管在臨床前研究和臨床研究中已經有許多報道，但大多數EGFR-TKIs誘導的ILD發病機制仍尚不清楚。
3.1 博萊霉素誘導的肺纖維化模型
Suzuki等[21]采用博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型來檢測EGFR-TKIs在肺組織中的作用，并發現吉非替尼用于小鼠的治療可以增強博萊霉素誘導的纖維化。同時接受博萊霉素誘導和吉非替尼治療的實驗組小鼠，與僅接受博萊霉素誘導組和空白對照組的小鼠相比，觀察到更為嚴重的肺纖維化和膠原沉積。雖然EGFR-TKIs通過抑制EGFR酪氨酸激酶增強纖維化的機制尚不清楚，但EGFR-TKIs可能促進肺泡上皮細胞凋亡或抑制上皮細胞分化和肺血管生成。與之相反，Ishii等[22]發現吉非替尼可以預防C57BL/6小鼠模型中博萊霉素誘導的肺纖維化。免疫組織化學染色顯示，吉非替尼治療組抑制了成纖維細胞的EGFR磷酸化，并顯著降低了博萊霉素誘導的成纖維細胞增殖。除了小鼠品種不同外，兩組研究的實驗方法之間并沒有顯著差異，但這兩個實驗結果之間存在差異的原因尚不清楚。
一項使用博萊霉素誘導雄性Sprague-Dawley大鼠肺纖維化模型的研究[23]表明，二甲雙胍可以通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號轉導而減輕吉非替尼誘導的肺纖維化。二甲雙胍用于治療Ⅱ型糖尿病，通過一磷酸腺苷活化激酶信號轉導減少糖的生成，同時增加糖尿病患者肌肉細胞對葡萄糖的攝取，從而降低葡萄糖和胰島素水平[24]。研究結果顯示氣管內注射博萊霉素3周后出現纖維化，而吉非替尼治療會使肺纖維化加重。因此，二甲雙胍減輕了吉非替尼誘導的肺纖維化和膠原沉積，這種作用可能與二甲雙胍介導的TGF-β信號的激活減少有關。在此背景下，TGF-β激活下游產生的IL-6可能與急性肺損傷的發生有關[25]。與野生型小鼠相比，IL-6缺陷小鼠在注射博萊霉素后表現出炎癥細胞（如巨噬細胞和中性粒細胞）聚集的減弱[26]。此外，EGFR-TKIs治療增加了癌細胞中IL-6的分泌，表明肺損傷加重[27]。
3.2 萘誘導的肺纖維化模型
萘作為一種芳香烴，具有Clara細胞選擇性細胞毒性。Clara細胞，也被稱為Club細胞，是肺小氣道上皮中主要的分泌細胞，通過調節免疫、減輕氧化應激和降低外源物質的代謝，從而發揮重要的肺保護作用[28]。研究[29]發現，通過向C57BL/6J小鼠腹腔內注射萘，然后在第7 d和1第4 d給予吉非替尼灌胃，單獨使用萘在第7 d可引起肺組織內中性粒細胞浸潤，但在第14 d時未見明顯的中性粒細胞浸潤，而經萘處理后再給予吉非替尼治療，中性粒細胞募集加重，急性肺損傷甚至延長至第14 d。在第14 d，萘誘導+吉非替尼治療組小鼠獲得的細支氣管上皮細胞中有17個基因比單獨使用萘的小鼠增加了3倍以上。這些基因與中性粒細胞隔離、急性炎癥和氣道重塑有關，如S100AB、S100A6和StefinA3。上述結果顯示，EGFR信號的抑制促進氣道上皮細胞修復過程中促炎因子的表達。
研究[30]發現，多種EGFR配體通過TNF-α轉換酶（TACE，也稱為去整合素和金屬蛋白酶結構域包含蛋白17）發揮作用，TACE在胞外結構域脫落的過程中可將EGFR配體從細胞表面分離并釋放出來。TACE介導的EGFR配體釋放被認為是EGFR活化的關鍵。來自人肺上皮細胞系BEAS-2B的細胞通過TACE裂解肝素結合（HB）-EGFR而使得TNF誘導的EGFR反式激活，并可保護其免受TNF誘導的凋亡[31]。這些發現表明，在富含細胞因子的急性損傷反應環境中，EGFR、TNF信號和肺上皮細胞存活之間存在重要關系。此外，敲除TNF基因對博萊霉素誘導的肺纖維化有保護作用。EGFR-TKI通過抑制蛋白激酶B（AKT）和細胞外信號調節激酶（ERK）1/2以及激活p38 MAP激酶來破壞富含TNF條件下細胞存活的平衡；見圖1[31-34]。綜上所述，EGFR-TKIs雖然適用于具有EGFR突變的NSCLC患者，但選擇EGFR-TKIs治療時應注意慢性阻塞性肺疾病、肺炎以及炎性因子富集的情況。
4 EGFR-TKIs相關性ILD的臨床研究
現從以下幾個方面總結臨床研究中EGFR-TKIs相關ILD的情況：（1）EGFR-TKIs單一療法；（2）EGFR-TKIs與其它化療藥物或抗血管生成藥物的聯合治療；（3）EGFR-TKIs與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的聯合治療。
4.1 EGFR-TKIs單藥治療
到目前為止，已進行大量EGFR-TKI的臨床試驗，在試驗中也對其不良事件進行了詳細研究，其中許多臨床研究[12-13]報告了ILD的發生。EGFR-TKIs單藥治療導致ILD的總發生率約為1.1%～2.2%。3級及以上ILD（癥狀嚴重或需要吸氧的病例）的發生率約為0.6%～1.0%，5級（死亡率）不良事件的發生率為0.2%～0.5%；見表2。ILD是導致EGFR-TKI治療相關死亡的最常見原因，且各代EGFR-TKIs之間的ILD發生率并沒有顯著差異[12-13]。
表2
ILD與EGFR-TKI治療相關性的Meta分析
Suh等[35]比較了日本和其它國家的研究數據發現日本患者的ILD發病率明顯較高，所有級別的ILD發病率分別為4.8%和0.6%（P<0.001），3級以上的ILD發病率分別為2.5%和0.4%（P<0.001），5級不良事件發病率分別為1.0%和0.2%（P<0.001）。在比較亞洲國家之間（排除日本人）的發病率時，沒有觀察到顯著差異。目前正從蛋白質組學[37]和遺傳多樣性（NEJ022A）方面分析日本人群中ILD高發病率的原因，盡管現在尚未闡明其潛在原因。
4.2 EGFR-TKIs與化療藥物或血管生成抑制劑的聯合治療
已有臨床研究報道了有關EGFR-TKIs聯合其它化療藥物使用時ILD的發病率。Hosomi等[38]發現，接受卡鉑（CBDCA）+培美曲塞（PEM）+吉非替尼治療的患者ILD的發生率在所有級別均為6.5%，在≥3級ILD發生率為2.4%，在日本，吉非替尼單藥治療所有級別的ILD發生率為3.5%，3級以上的ILD發生率為0.6% （NEJ009） 。Noronha等[39]將CBDCA+PEM+吉非替尼給藥患者的ILD發生率與單獨使用吉非替尼組的ILD發生率進行了相似的比較，發現二者之間無顯著差異。
在接受血管生成抑制劑和EGFR-TKIs聯合治療的患者中，研究了厄洛替尼+貝伐單抗[40]和厄洛替尼+雷莫蘆單抗[41]中ILD的發生率，與厄洛替尼單藥治療相比，所有患者的ILD發生率均無明顯增加。
4.3 EGFR-TKIs與ICIs的聯合治療
ICIs與化療藥物的聯合應用已被證明是有效的。在此背景下，PD-1抗體的一期臨床試驗，度伐單抗和奧希替尼聯合應用[42-43]。當奧希替尼聯合度伐單抗3或10 mg/kg時，所有級別的ILD發生率高達22%，級別≥3的ILD發生率為8.7%；但由于ILD的報告增加，研究者終止了臨床試驗（TATTON）。雖然該試驗的樣本量較小；但可以推斷出EGFR-TKIs和ICIs的聯合治療可能增加ILD的發病率，所以，臨床上應該慎重選用聯合治療方案；見表3。
表3
EGFR-TKIs聯合治療中ILD的發生率［n/N（%）］
5 EGFR-TKIs相關性ILD的診斷和治療
5.1 診斷
EGFR-TKIs相關性ILD，是由EGFR-TKIs誘發的一種罕見且致命的不良事件[44]。該診斷基于EGFR-TKIs治療期間的臨床觀察、影像學檢查中肺部的炎癥浸潤以及腫瘤進展、心臟疾病或其它肺部并發癥（如傳染性肺炎）的排除診斷[45-46]。
EGFR-TKIs誘發的ILD的臨床癥狀包括咳嗽、發熱、勞力性呼吸困難等呼吸系統癥狀，但這些都是非特異性癥狀，因此很難將ILD與其它呼吸系統疾病區分開來。胸部聽診和外周水腫等雖然可能有助于排除心源性肺水腫的診斷，但大多數體格檢查和臨床表現也是非特異性的[45-46]。
一般來說，胸部X線片是肺部疾病（包括ILD）影像學檢查的首要步驟。但很多患者的檢查結果都是非特異性的，甚至有些早期X線片幾乎是正常的。胸部的高分辨率CT（HRCT）是ILD檢查診斷的第二步[45-46]，該檢查結果可以提供關于正常肺組織的信息和異常肺組織的信息，這可能與ILD的組織學類型相關[47]。Endo等[48]分析了由吉非替尼引起的急性ILD病例的影像學數據和臨床表現，并根據胸部X線片和隨機對照試驗提出了4種影像學模式；見表4。此外，該報告顯示了這4種類型的發病率，它們分別對應相應的高死亡率ILD分型[48]。所以在使用EGFR-TKIs治療前應該常規進行HRCT檢查，以便能夠盡早發現與ILD相關的早期肺部異常，如既往存在的肺纖維化等[19]。雖然，在EGFR-TKIs治療期間進行HRCT檢查有助于發現與ILD相關的早期變化，然而HRCT的評估并不全面，因為EGFR-TKIs誘發的ILD在HRCT上的表現結果類似于其它肺部非特異性疾病，如傳染性非典型肺炎、巨細胞病毒和2019 新型冠狀病毒的感染[49]。此外，在接受EGFR-TKIs治療后，患者可能會出現免疫功能低下，從而增加癌癥晚期的感染風險，更容易誤診。
表4
四種基于胸部X線片和HRCT的吉非替尼所致急性ILD放射影像學分型[48]
5.2 治療
目前尚無專門針對EGFR-TKIs相關的ILD的治療指南，但ILD患者在臨床上已經廣泛使用糖皮質激素來控制嚴重的肺部炎癥，出現了嚴重呼吸衰竭的患者還需要額外給予吸氧等支持治療[45-46]。在EGFR-TKIs誘導的ILD的NSCLC患者中，EGFR-TKIs與糖皮質激素聯合治療雖然有一定的療效[50]，但療效僅限于輕型ILD患者，其中非彌漫性肺泡損傷類型對糖皮質激素治療反應較好。當中等劑量的糖皮質激素治療EGFR-TKIs誘導的ILD無效時，可以通過大劑量的糖皮質激素治療來改善這些患者的病情[51]，例如可以使用靜脈注射甲基強的松龍500 mg/d，最大劑量不超過1g/d，療程為3 d。此后，逐漸減少至維持量（每天口服強的松龍0.5～1 g/kg）即可，根據不同患者的情況，建議口服強的松龍劑量為每周減少5～10 mg。
IL-6在炎癥過程中起關鍵作用，并與嚴重的急性呼吸窘迫綜合征的發展有關[52]。一項臨床前研究[27]表明，EGFR-TKIs在降低了癌細胞的存活率的同時，也增加了癌細胞產生IL-6的能力，即EGFR-TKIs可以通過促進癌細胞產生IL-6進而誘導ILD的發生。因此，抑制IL-6的活性可能會對EGFR-TKIs誘導的ILD有一定的緩解。重組抗人IL-6受體單克隆抗體托珠單抗（tocilizumab）先已廣泛用于治療巨細胞性關節炎等自身免疫性疾病[53]。同時，tocilizumab還在在急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）感染引起的重度呼吸衰竭患者中取得較好的臨床療效[54-55]。以上結果表明，用tocilizumab治療EGFR-TKIs誘導的ILD可能是有效的。
除了先前批準的糖皮質激素作為特發性肺纖維化的唯一治療方法外，吡非尼酮和尼達尼布最近也被批準用于臨床治療特發性肺纖維化。其中，尼達尼布還被證實可以防止急性特發性肺纖維化的惡化[56]。目前，這些抗纖維化藥物的適應癥僅限于特發性肺纖維化，并且這些藥物對因手術和化療引起的既往有特發性肺纖維化的肺癌患者的死亡是否有預防作用還在研究中[57-58]。Kanayama等[57]根據手術風險評分將100例有手術指征的患者分為三組，并回顧性的研究了吡非尼酮給藥組和對照組特發性肺纖維化急性加重的發病率，結果表明吡非尼酮對各組急性加重期均有保護作用。到目前為止，雖然只有一些病例研究報道了抗纖維化藥物對EGFR-TKIs相關ILD的影響，但已經開始對EGFR-TKIs相關ILD進行臨床研究，最終結果將有助于開發一種基于EGFR-TKIs的更安全的治療方案。
6 結論與展望
盡管EGFR-TKIs誘導的ILD發生率很低，只有1.1%～2.2%，但每一代 EGFR-TKIs都可以引起該致命性疾病，且占所有EGFR-TKIs治療相關死亡病例的58%。吸煙、間質性肺炎 、慢性阻塞性肺疾病等危險因素都可以導致肺部慢性炎癥，而且炎癥因子可能參與了EGFR-TKIs誘導的ILD的發生和發展。了解EGFR與炎癥因子的相互關系，或許可以為克服EGFR-TKIs誘導的ILD提供一種新的的治療策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：高明朗責查閱文獻、數據整理與分析、文章初稿撰寫與修改；鄧宇、賴凱對文章的相關內容進行指導和修正；耿慶、李寧負責文章選題、設計與審校。
肺癌是目前全球范圍內人類死亡最主要的原因之一[1]，其病理類型主要包括小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。在我國，肺癌主要以NSCLC為主，并以其高轉移性為主要特征。近年來，靶向治療的快速發展極大改善了晚期NSCLC患者的預后[2]，特別是針對存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺腺癌晚期患者，目前已有三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）獲批上市[3-4]。盡管目前EGFR-TKIs為NSCLC患者帶來了更長的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和更高的生活質量[5]，發揮著巨大的抗腫瘤作用， 但其同時也會損害正常肺上皮細胞的生長和遷移，并影響細胞因子的釋放，募集炎癥細胞進而導致組織損傷。研究[6-7]顯示，EGFR-TKIs相關的致命事件的主要原因是肺損傷和肝損傷，其中間質性肺病（Interstitial lung disease，ILD）被認為是EGFR-TKIs治療后一種嚴重的并發癥[8]，仍然會有1/3出現此類并發癥的患者在接受了吸氧、抗生素、糖皮質激素和機械通氣等治療后發生死亡。因此，ILD是EGFR-TKI治療相關最危及生命的不良事件，然而， EGFR-TKIs治療和ILD之間的關系及可能分子機制目前尚不清楚。本文通過回顧總結相關文獻，并分析EGFR-TKIs使用與NSCLC患者不良事件發生的相關性及可能機制，旨在為今后預防EGFR-TKIs相關ILD提供參考依據。
2 EGFR-TKIs相關ILD概述
最初認為以EGFR-TKIs等為代表的靶向抗癌藥物是安全的，只有較少患者出現嚴重不良事件；但是在后來的臨床觀察中發現每一代EGFR-TKIs都可能導致嚴重的不良事件。皮疹、甲溝炎和腹瀉是第一代和第二代EGFR-TKIs的最常見的不良事件[9-10]。第一代和第二代EGFR-TKIs不僅會抑制突變型EGFR，同樣也抑制野生型EGFR，并且表達EGFR的正常組織也會受到損害，自從具有選擇性抑制突變型的第三代EGFR-TKIs奧西替尼問世以來，其所致的不良事件明顯較前兩代藥物緩解[11]。吉非替尼是第一個被批準用于NSCLC治療的EGFR-TKIs，隨著該藥在臨床上的廣泛應用，發現吉非替尼可能會引起一種致死性ILD，即嚴重的急性呼吸窘迫綜合征，并且其它幾代EGFR-TKIs也可引起該疾病，因此ILD被認為是不可忽視的不良事件；見表1[11-14]。與其它藥物誘導的ILD一樣，EGFR-TKIs誘導ILD的分子機制至今尚不明確，對此臨床上大多采取經驗性糖皮質激素治療。已有多個臨床和觀察研究評估EGFR-TKIs相關ILD危險因素，其中包括男性、年齡≥55歲、美國東部腫瘤協作組體能狀態評分≥2、存在對側肺癌轉移、1年內接受過放療、吸煙史、確診后的早期治療、既往有間質性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、合并有心臟疾病、正常肺面積<50%[15-18]。與既往無間質性肺炎病史的患者（3.8%）相比，既往有病史患者中吉非替尼誘導ILD的發生率顯著升高（13.9%）[19]。
3 EGFR-TKI相關ILD的臨床前研究
EGFR-TKIs所導致的藥物性ILD的機制尚不清楚，可能由于EGFR-TKIs通過阻斷EGFR磷酸化，進而阻止損傷的肺上皮細胞再生和增殖，這種EGFR激活對損傷修復機制的干擾可能使EGFR-TKI誘導的致命性ILD。在NSCLC患者中，既往有肺纖維化病史、體能狀態評分較差和既往有胸部放療史均被認為是EGFR-TKIs所致ILD的獨立危險因素[20]。此外，吉非替尼誘導的ILD與男性、吸煙史以及間質性肺炎的發生呈顯著相關[19]。從這些危險因素可以推測，肺部慢性炎癥狀態可能與EGFR-TKIs誘導ILD的發生有關。盡管在臨床前研究和臨床研究中已經有許多報道，但大多數EGFR-TKIs誘導的ILD發病機制仍尚不清楚。
3.1 博萊霉素誘導的肺纖維化模型
Suzuki等[21]采用博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型來檢測EGFR-TKIs在肺組織中的作用，并發現吉非替尼用于小鼠的治療可以增強博萊霉素誘導的纖維化。同時接受博萊霉素誘導和吉非替尼治療的實驗組小鼠，與僅接受博萊霉素誘導組和空白對照組的小鼠相比，觀察到更為嚴重的肺纖維化和膠原沉積。雖然EGFR-TKIs通過抑制EGFR酪氨酸激酶增強纖維化的機制尚不清楚，但EGFR-TKIs可能促進肺泡上皮細胞凋亡或抑制上皮細胞分化和肺血管生成。與之相反，Ishii等[22]發現吉非替尼可以預防C57BL/6小鼠模型中博萊霉素誘導的肺纖維化。免疫組織化學染色顯示，吉非替尼治療組抑制了成纖維細胞的EGFR磷酸化，并顯著降低了博萊霉素誘導的成纖維細胞增殖。除了小鼠品種不同外，兩組研究的實驗方法之間并沒有顯著差異，但這兩個實驗結果之間存在差異的原因尚不清楚。
一項使用博萊霉素誘導雄性Sprague-Dawley大鼠肺纖維化模型的研究[23]表明，二甲雙胍可以通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號轉導而減輕吉非替尼誘導的肺纖維化。二甲雙胍用于治療Ⅱ型糖尿病，通過一磷酸腺苷活化激酶信號轉導減少糖的生成，同時增加糖尿病患者肌肉細胞對葡萄糖的攝取，從而降低葡萄糖和胰島素水平[24]。研究結果顯示氣管內注射博萊霉素3周后出現纖維化，而吉非替尼治療會使肺纖維化加重。因此，二甲雙胍減輕了吉非替尼誘導的肺纖維化和膠原沉積，這種作用可能與二甲雙胍介導的TGF-β信號的激活減少有關。在此背景下，TGF-β激活下游產生的IL-6可能與急性肺損傷的發生有關[25]。與野生型小鼠相比，IL-6缺陷小鼠在注射博萊霉素后表現出炎癥細胞（如巨噬細胞和中性粒細胞）聚集的減弱[26]。此外，EGFR-TKIs治療增加了癌細胞中IL-6的分泌，表明肺損傷加重[27]。
3.2 萘誘導的肺纖維化模型
萘作為一種芳香烴，具有Clara細胞選擇性細胞毒性。Clara細胞，也被稱為Club細胞，是肺小氣道上皮中主要的分泌細胞，通過調節免疫、減輕氧化應激和降低外源物質的代謝，從而發揮重要的肺保護作用[28]。研究[29]發現，通過向C57BL/6J小鼠腹腔內注射萘，然后在第7 d和1第4 d給予吉非替尼灌胃，單獨使用萘在第7 d可引起肺組織內中性粒細胞浸潤，但在第14 d時未見明顯的中性粒細胞浸潤，而經萘處理后再給予吉非替尼治療，中性粒細胞募集加重，急性肺損傷甚至延長至第14 d。在第14 d，萘誘導+吉非替尼治療組小鼠獲得的細支氣管上皮細胞中有17個基因比單獨使用萘的小鼠增加了3倍以上。這些基因與中性粒細胞隔離、急性炎癥和氣道重塑有關，如S100AB、S100A6和StefinA3。上述結果顯示，EGFR信號的抑制促進氣道上皮細胞修復過程中促炎因子的表達。
研究[30]發現，多種EGFR配體通過TNF-α轉換酶（TACE，也稱為去整合素和金屬蛋白酶結構域包含蛋白17）發揮作用，TACE在胞外結構域脫落的過程中可將EGFR配體從細胞表面分離并釋放出來。TACE介導的EGFR配體釋放被認為是EGFR活化的關鍵。來自人肺上皮細胞系BEAS-2B的細胞通過TACE裂解肝素結合（HB）-EGFR而使得TNF誘導的EGFR反式激活，并可保護其免受TNF誘導的凋亡[31]。這些發現表明，在富含細胞因子的急性損傷反應環境中，EGFR、TNF信號和肺上皮細胞存活之間存在重要關系。此外，敲除TNF基因對博萊霉素誘導的肺纖維化有保護作用。EGFR-TKI通過抑制蛋白激酶B（AKT）和細胞外信號調節激酶（ERK）1/2以及激活p38 MAP激酶來破壞富含TNF條件下細胞存活的平衡；見圖1[31-34]。綜上所述，EGFR-TKIs雖然適用于具有EGFR突變的NSCLC患者，但選擇EGFR-TKIs治療時應注意慢性阻塞性肺疾病、肺炎以及炎性因子富集的情況。
4 EGFR-TKIs相關性ILD的臨床研究
現從以下幾個方面總結臨床研究中EGFR-TKIs相關ILD的情況：（1）EGFR-TKIs單一療法；（2）EGFR-TKIs與其它化療藥物或抗血管生成藥物的聯合治療；（3）EGFR-TKIs與免疫檢查點抑制劑（ICIs）的聯合治療。
4.1 EGFR-TKIs單藥治療
到目前為止，已進行大量EGFR-TKI的臨床試驗，在試驗中也對其不良事件進行了詳細研究，其中許多臨床研究[12-13]報告了ILD的發生。EGFR-TKIs單藥治療導致ILD的總發生率約為1.1%～2.2%。3級及以上ILD（癥狀嚴重或需要吸氧的病例）的發生率約為0.6%～1.0%，5級（死亡率）不良事件的發生率為0.2%～0.5%；見表2。ILD是導致EGFR-TKI治療相關死亡的最常見原因，且各代EGFR-TKIs之間的ILD發生率并沒有顯著差異[12-13]。
表2
ILD與EGFR-TKI治療相關性的Meta分析
Suh等[35]比較了日本和其它國家的研究數據發現日本患者的ILD發病率明顯較高，所有級別的ILD發病率分別為4.8%和0.6%（P<0.001），3級以上的ILD發病率分別為2.5%和0.4%（P<0.001），5級不良事件發病率分別為1.0%和0.2%（P<0.001）。在比較亞洲國家之間（排除日本人）的發病率時，沒有觀察到顯著差異。目前正從蛋白質組學[37]和遺傳多樣性（NEJ022A）方面分析日本人群中ILD高發病率的原因，盡管現在尚未闡明其潛在原因。
4.2 EGFR-TKIs與化療藥物或血管生成抑制劑的聯合治療
已有臨床研究報道了有關EGFR-TKIs聯合其它化療藥物使用時ILD的發病率。Hosomi等[38]發現，接受卡鉑（CBDCA）+培美曲塞（PEM）+吉非替尼治療的患者ILD的發生率在所有級別均為6.5%，在≥3級ILD發生率為2.4%，在日本，吉非替尼單藥治療所有級別的ILD發生率為3.5%，3級以上的ILD發生率為0.6% （NEJ009） 。Noronha等[39]將CBDCA+PEM+吉非替尼給藥患者的ILD發生率與單獨使用吉非替尼組的ILD發生率進行了相似的比較，發現二者之間無顯著差異。
在接受血管生成抑制劑和EGFR-TKIs聯合治療的患者中，研究了厄洛替尼+貝伐單抗[40]和厄洛替尼+雷莫蘆單抗[41]中ILD的發生率，與厄洛替尼單藥治療相比，所有患者的ILD發生率均無明顯增加。
4.3 EGFR-TKIs與ICIs的聯合治療
ICIs與化療藥物的聯合應用已被證明是有效的。在此背景下，PD-1抗體的一期臨床試驗，度伐單抗和奧希替尼聯合應用[42-43]。當奧希替尼聯合度伐單抗3或10 mg/kg時，所有級別的ILD發生率高達22%，級別≥3的ILD發生率為8.7%；但由于ILD的報告增加，研究者終止了臨床試驗（TATTON）。雖然該試驗的樣本量較小；但可以推斷出EGFR-TKIs和ICIs的聯合治療可能增加ILD的發病率，所以，臨床上應該慎重選用聯合治療方案；見表3。
表3
EGFR-TKIs聯合治療中ILD的發生率［n/N（%）］
5 EGFR-TKIs相關性ILD的診斷和治療
5.1 診斷
EGFR-TKIs相關性ILD，是由EGFR-TKIs誘發的一種罕見且致命的不良事件[44]。該診斷基于EGFR-TKIs治療期間的臨床觀察、影像學檢查中肺部的炎癥浸潤以及腫瘤進展、心臟疾病或其它肺部并發癥（如傳染性肺炎）的排除診斷[45-46]。
EGFR-TKIs誘發的ILD的臨床癥狀包括咳嗽、發熱、勞力性呼吸困難等呼吸系統癥狀，但這些都是非特異性癥狀，因此很難將ILD與其它呼吸系統疾病區分開來。胸部聽診和外周水腫等雖然可能有助于排除心源性肺水腫的診斷，但大多數體格檢查和臨床表現也是非特異性的[45-46]。
一般來說，胸部X線片是肺部疾病（包括ILD）影像學檢查的首要步驟。但很多患者的檢查結果都是非特異性的，甚至有些早期X線片幾乎是正常的。胸部的高分辨率CT（HRCT）是ILD檢查診斷的第二步[45-46]，該檢查結果可以提供關于正常肺組織的信息和異常肺組織的信息，這可能與ILD的組織學類型相關[47]。Endo等[48]分析了由吉非替尼引起的急性ILD病例的影像學數據和臨床表現，并根據胸部X線片和隨機對照試驗提出了4種影像學模式；見表4。此外，該報告顯示了這4種類型的發病率，它們分別對應相應的高死亡率ILD分型[48]。所以在使用EGFR-TKIs治療前應該常規進行HRCT檢查，以便能夠盡早發現與ILD相關的早期肺部異常，如既往存在的肺纖維化等[19]。雖然，在EGFR-TKIs治療期間進行HRCT檢查有助于發現與ILD相關的早期變化，然而HRCT的評估并不全面，因為EGFR-TKIs誘發的ILD在HRCT上的表現結果類似于其它肺部非特異性疾病，如傳染性非典型肺炎、巨細胞病毒和2019 新型冠狀病毒的感染[49]。此外，在接受EGFR-TKIs治療后，患者可能會出現免疫功能低下，從而增加癌癥晚期的感染風險，更容易誤診。
表4
四種基于胸部X線片和HRCT的吉非替尼所致急性ILD放射影像學分型[48]
5.2 治療
目前尚無專門針對EGFR-TKIs相關的ILD的治療指南，但ILD患者在臨床上已經廣泛使用糖皮質激素來控制嚴重的肺部炎癥，出現了嚴重呼吸衰竭的患者還需要額外給予吸氧等支持治療[45-46]。在EGFR-TKIs誘導的ILD的NSCLC患者中，EGFR-TKIs與糖皮質激素聯合治療雖然有一定的療效[50]，但療效僅限于輕型ILD患者，其中非彌漫性肺泡損傷類型對糖皮質激素治療反應較好。當中等劑量的糖皮質激素治療EGFR-TKIs誘導的ILD無效時，可以通過大劑量的糖皮質激素治療來改善這些患者的病情[51]，例如可以使用靜脈注射甲基強的松龍500 mg/d，最大劑量不超過1g/d，療程為3 d。此后，逐漸減少至維持量（每天口服強的松龍0.5～1 g/kg）即可，根據不同患者的情況，建議口服強的松龍劑量為每周減少5～10 mg。
IL-6在炎癥過程中起關鍵作用，并與嚴重的急性呼吸窘迫綜合征的發展有關[52]。一項臨床前研究[27]表明，EGFR-TKIs在降低了癌細胞的存活率的同時，也增加了癌細胞產生IL-6的能力，即EGFR-TKIs可以通過促進癌細胞產生IL-6進而誘導ILD的發生。因此，抑制IL-6的活性可能會對EGFR-TKIs誘導的ILD有一定的緩解。重組抗人IL-6受體單克隆抗體托珠單抗（tocilizumab）先已廣泛用于治療巨細胞性關節炎等自身免疫性疾病[53]。同時，tocilizumab還在在急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）感染引起的重度呼吸衰竭患者中取得較好的臨床療效[54-55]。以上結果表明，用tocilizumab治療EGFR-TKIs誘導的ILD可能是有效的。
除了先前批準的糖皮質激素作為特發性肺纖維化的唯一治療方法外，吡非尼酮和尼達尼布最近也被批準用于臨床治療特發性肺纖維化。其中，尼達尼布還被證實可以防止急性特發性肺纖維化的惡化[56]。目前，這些抗纖維化藥物的適應癥僅限于特發性肺纖維化，并且這些藥物對因手術和化療引起的既往有特發性肺纖維化的肺癌患者的死亡是否有預防作用還在研究中[57-58]。Kanayama等[57]根據手術風險評分將100例有手術指征的患者分為三組，并回顧性的研究了吡非尼酮給藥組和對照組特發性肺纖維化急性加重的發病率，結果表明吡非尼酮對各組急性加重期均有保護作用。到目前為止，雖然只有一些病例研究報道了抗纖維化藥物對EGFR-TKIs相關ILD的影響，但已經開始對EGFR-TKIs相關ILD進行臨床研究，最終結果將有助于開發一種基于EGFR-TKIs的更安全的治療方案。
6 結論與展望
盡管EGFR-TKIs誘導的ILD發生率很低，只有1.1%～2.2%，但每一代 EGFR-TKIs都可以引起該致命性疾病，且占所有EGFR-TKIs治療相關死亡病例的58%。吸煙、間質性肺炎 、慢性阻塞性肺疾病等危險因素都可以導致肺部慢性炎癥，而且炎癥因子可能參與了EGFR-TKIs誘導的ILD的發生和發展。了解EGFR與炎癥因子的相互關系，或許可以為克服EGFR-TKIs誘導的ILD提供一種新的的治療策略。
利益沖突：無。
作者貢獻：高明朗責查閱文獻、數據整理與分析、文章初稿撰寫與修改；鄧宇、賴凱對文章的相關內容進行指導和修正；耿慶、李寧負責文章選題、設計與審校。
