引用本文： 潘文志, 張源, 吳永健, 王建安, 陳茂, 馮沅, 陳莎莎, 周達新, 葛均波. SAPIEN 3經導管主動脈瓣膜系統中國上市前研究的早期臨床結果. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(5): 553-559. doi: 10.7507/1007-4848.202112043 復制
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是主動脈瓣狹窄的有效治療手段，隨著導管技術迅速提升及器械制作工藝的進步，TAVR已成為外科主動脈瓣置換術手術高危甚至中低危患者的首選治療手段[1-2]。隨著人工瓣膜器械的不斷改良，愛德華生命科學公司也在SAPIEN和SAPIEN XT后推出了SAPIEN系列的第三代產品SAPIEN 3經導管主動脈瓣膜系統（S3）。該產品有防止瓣周漏的裙邊、更小尺寸的輸送鞘及更先進的輸送系統。S3的低瓣周漏發生率、血管并發癥發生率及死亡率已在多項國際臨床研究中得到證實[2-4]，但該系統尚未在中國上市及臨床應用，其治療中國患者的有效性和安全性尚無相關研究。本研究是S3系統在中國的上市前臨床研究，旨在評價S3系統在中國癥狀性嚴重主動脈瓣鈣化狹窄患者中的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究是一項前瞻性、單組、多中心研究，納入2017年6月—2019年6月中國4個中心接受S3系統植入的外科手術高危、癥狀性嚴重主動脈瓣狹窄患者共58例，為適應TAVR手術的學習曲線，每個中心有不超過2例導入期患者，不納入最終的研究分析，最終有50例患者參與本研究的隨訪。納入標準：（1）外科手術高風險患者：美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分>8%或歐洲心外科手術評分第2版（European system for cardiac operative risk evaluationⅡ，EuroSCORE Ⅱ）≥4%，或存在其它危險因素，如虛弱、瓷化主動脈、胸部放射治療后患者；（2）心臟彩色超聲具有如下解剖學特征：主動脈瓣瓣口面積<0.8 cm2、基線主動脈瓣瓣口面積<0.5 cm2/m2、平均跨瓣壓差>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或主動脈瓣射流速度峰值>4.0 m/s；（3）紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級或更高；（4）主動脈瓣瓣環面積為273～693 mm2，主動脈瓣瓣環直徑18.6～29.5 mm。排除標準：（1）預期治療前1個月內存在急性心肌梗死的證據；（2）主動脈瓣為先天性單瓣或無鈣化；（3）主動脈瓣為雙瓣葉畸形并且患者年齡<60歲，或者主動脈瓣為無脊雙瓣葉畸形（Sievers分型type 0）；（4）混合型主動脈瓣疾病（主動脈瓣狹窄合并主動脈瓣反流，主要主動脈瓣反流>3+）；（5）在首次手術前30 d內通過治療性侵入性心臟手術植入了永久性植入物（植入永久性起搏器或植入式心臟復律除顫器不屬于排除標準）；（6）腎功能不全（肌酐>3.0 mg/dL）和/或在篩選時接受腎臟替代治療；（7）未經治療的具有臨床意義的冠狀動脈疾病，并且需要血運重建；（8）有或無梗阻的肥厚型心肌病（無明確原因的心肌厚度>1.5 cm的肥厚型心肌病）；（9）嚴重心室功能障礙，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<20%；（10）由于癌癥、慢性肝病、慢性腎病或慢性終末期肺病導致預期壽命不滿12個月。
1.2 S3系統
S3為愛德華生命科學公司（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）研發的新一代球囊擴張式瓣膜，采用優化的鈷鉻合金框架（允許小尺寸輸送系統及更好的支撐力），牛心包小葉和聚對苯二甲酸乙二醇酯裙邊密封。S3比以前的球囊擴張式瓣膜都要長，瓣膜直徑為23 mm、26 mm和29 mm的S3長度分別為18 mm、20 mm和22.5 mm；見圖1。S3輸送系統提供了一個更穩定的平臺，可以控制人工瓣膜的同軸性和準確定位。輸送系統的尺寸也小于上一代瓣膜，分別為14F（≤26 mm）和16F（29 mm）可膨脹式輸送鞘。輸送系統包含一個中央球囊標記，這是球囊擴張期間定位的主要標記。S3的瓣膜支架一開始并非附著在輸送系統球囊上，而是在球囊的遠心端，當輸送系統推出引導鞘管后，再把瓣膜支架推到球囊上，這樣設計可以減小輸送系統的尺寸，同時鈷鉻框架設計允許一個較小的卷曲外形（18～21F外徑），可以插入14～16F的可擴展保護套，這增加了經股動脈路徑患者的百分比。
圖1
S3瓣膜示意圖及術中造影圖
a：S3瓣膜示意圖，根據患者自身不同瓣環可以選擇20 mm、23 mm、26 mm或者29 mm人工瓣膜尺寸；b：S3的瓣膜支架一開始并非附著在輸送系統球囊上，而是在球囊的遠心端，當輸送系統推出引導鞘管后，再把瓣膜支架推到球囊上；c：S3為球囊擴張式瓣膜，可以通過調整球囊的造影劑量，達到瓣膜尺寸的微調；d：瓣膜釋放完畢，已撤出輸送系統
1.3 手術方法
患者于雜交手術室或心導管室，靜脈復合麻醉下行TAVR。常規消毒鋪巾，分別穿刺并置入6F動脈鞘于左側股動、靜脈。經股靜脈或鎖骨下靜脈放置臨時起搏器導管于右心室心尖部，經輔路股動脈鞘管放置豬尾導管至主動脈無冠竇。穿刺主路股動脈，預先放置ProGlide動脈縫合裝置（Abbott，美國），隨后置入6F或9F動脈鞘管。經6F或9F鞘管送加硬導絲至胸腹主動脈，退出6F或9F鞘管，再緩慢置入14F動脈鞘管至胸主動脈。經14F鞘管送Amplatzer L導管及直頭導絲至主動脈根部。將直頭導絲送入左心室，后送入Amplatzer L導管至左心室。退出Amplatzer L導管，換為豬尾導管。將加硬導絲經豬尾導管送至左心室，并使其末端形成圓圈狀，以加強其固定性及支撐力。經14F鞘管送入愛德華球囊擴張導管至主動脈瓣環處行主動脈瓣擴張，球囊擴張同時以180次/min快速起搏（當收縮壓降至60 mm Hg以下時開始擴張）。結合術前CT和超聲心動圖測得的瓣環直徑大小，選擇并裝配愛德華經導管主動脈瓣瓣膜及輸送系統，經加硬導絲送入裝備好瓣膜的導管輸送系統至主動脈瓣環處。在豬尾導管協助定位、主動脈根部造影協助指引下球囊擴張打開瓣膜支架，支架釋放后，行主動脈根部造影及心臟超聲評估瓣膜位置及功能；見圖1。拔除14 F鞘管，使用預放的ProGlide縫合14F鞘管處動脈穿刺點。保留臨時起搏器導線24 h。靜脈應用抗生素3 d。
1.4 資料收集
每個研究中心有專門的心臟團隊參與篩選過程并錄入數據，所有心臟超聲及CT數據均由S3研究委員會核心實驗室統一分析。每例患者于術前簽署知情同意書，均術前需完善心臟超聲、主動脈多排CT，然后在出院和出院后30 d（+14 d）接受隨訪訪視，用于終點分析。主要終點為術后30 d的全因死亡率。次要終點為根據Valve Academic Research Consortium-2（VARC-2）標準的終點[5]，包括手術成功率、卒中、永久性起搏器植入、冠狀動脈阻塞、重大血管并發癥、危及生命的出血、瓣周漏、NYHA心功能狀態和6分鐘步行距離。器械成功需滿足以下3個條件：未發生術中死亡；單個人工心臟瓣膜正確置入適當的解剖結構位置；達到人工心臟瓣膜的預期性能。達到人工心臟瓣膜的預期性能包括主動脈瓣反流為無、輕量、輕度、輕度至中度，且至少實現以下1項：無人工瓣膜-患者不匹配且平均主動脈瓣跨瓣壓差<20 mm Hg或無人工瓣膜-患者不匹配且峰值流速<3 m/s。
1.5 統計學分析
采用SAS軟件（SAS Institute，Inc.，Cary，NC）9.4版本進行統計學分析。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用雙側檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審批，批準號：2017-065R。
2 結果
2.1 患者一般資料
全組50例患者，其中男27例（54.0%）、女23例（46.0%），年齡62.0～89.0（76.8±6.1）歲。患者體重指數（body mass index，BMI）平均為（23.5±3.1）kg/m2。STS平均分數為6.0%±2.8%。中位logistic EuroSCORE和EuroSCORE Ⅱ分別為10.8%（范圍2.5%～35.4%）和3.0%（范圍0.9%～11.0%）。患者心功能（NYHA） Ⅱ級9例（18.0%），Ⅲ級16例（32.0%），Ⅳ級25例（50.0%）。平均LVEF為55.4%±12.0%，平均主動脈瓣跨瓣壓差為（49.2±16.2）mm Hg，平均瓣口面積為（0.6±0.3）cm2。10例（20.0%）患者有主動脈瓣二瓣化形態；見表1。
表1
50例患者臨床基線資料［例（%）/
］
2.2 手術結果
全組患者均按順利完成手術，只有1例（2.0%）患者進行了計劃外的體外循環下外科開胸手術。50例患者中，3例（6.0%）植入20 mm瓣膜，21例（42.0%）植入23 mm瓣膜，21例（42.0%）植入26 mm瓣膜，5例（10.0%）植入29 mm瓣膜。平均手術時間為（41.8±16.5）min，平均住院時間為（8.5±5.0）d。44例（88.0%）患者植入瓣膜前使用了球囊擴張，9例（18.0%）患者采用球囊后擴張，且該9例球囊后擴張患者均于植入人工瓣膜前同時使用球囊前擴張。1例患者植入1個瓣膜后仍有嚴重瓣周漏，再次植入1個瓣膜（瓣中瓣），其余患者均植入1個瓣膜。患者住院期間，腦卒中1例（2.0%），嚴重血管并發癥1例（2.0%），危及生命出血5例（10.0%），需干預的冠狀動脈阻塞1例（2.0%），新植入永久性起搏器1例（2.0%）；見表2。
表2
50例患者手術相關結果［例（%）/
］
表3
出院及術后30 d隨訪的人工瓣膜瓣周漏發生率［例（%）］
術后患者跨瓣壓差由術前（49.2±16.2）mm Hg下降到（13.1±5.4）mm Hg，并在30 d隨訪時保持在（12.4±4.6）mm Hg，與術前相比差異有統計學意義（P<0.01）；見圖2。術后瓣口面積由（0.6±0.3）cm2增加到（1.3±0.4）cm2，并在30 d隨訪時穩定在（1.3±0.3）cm2，與術前相比差異有統計學意義（P<0.01）。術后即刻，19.1%患者出現輕度反流，術后30 d，20.8%患者出現輕度反流，無中度或重度瓣周漏；見表3。
圖2
術前、出院前及術后30 d的平均主動脈瓣（AoV）跨瓣壓差（mm Hg）
在50例植入器械的患者中，1例患者因為人工心臟瓣膜沒有正確置入適當的解剖結構位置而植入了瓣中瓣，另1例患者因為TAVR植入術中，施行了計劃外的體外循環下外科開胸手術，故有48例器械成功可評估的患者。在48例器械成功可評估的患者中，有43例（89.6%）患者在術后30 d時獲得器械成功。5例器械不成功的患者，1例因術中重度主動脈瓣反流植入了第2個瓣膜，另外4例均為術后心臟彩色超聲評估主動脈瓣峰值流速>3 m/s。無患者在術后30 d內死亡。50例患者除了1例因為TAVR植入術中施行了計劃外的體外循環下外科開胸手術以外，其余49例均進行了心功能分級（NYHA）隨訪。術后30 d隨訪時，49例患者中41例（83.7%）患者NYHA分級降為更低分級，心功能得到改善；7例（14.3%）患者保持不變，而1例（2.0%）患者出現惡化。30 d時6分鐘步行距離由術前（269.8±111.5）m增加至（305.8±90.4）m，差異有統計學意義（P=0.005）。
3 討論
該研究是S3中國上市前研究，也是國內第1個S3研究，結果顯示：（1）全因死亡率低，術后30 d內無患者死亡；（2）卒中率（2.0%）、嚴重血管并發癥發生率（2.0%）及永久起搏器植入率（2.0%）均較低；（3）瓣膜血流動力學改善明顯，且無中、重度主動脈瓣反流發生并在術后30 d隨訪時保持穩定，由此帶來心功能分級改善及6分鐘步行距離增加。
愛德華生命科學公司設計的球囊擴張式瓣膜是最早應用于TAVR的瓣膜，S3是該公司研發的新一代人工瓣膜，其在國際上多個臨床研究[2-4]中結果都非常出色。本研究術后30 d內無患者死亡，低于多個TAVR國際研究，包括PARTNER 1B（5%）[6]、PARTNER 1A（3.4%）[7]、CorveValve extreme Risk（8.4%）[8]、CorveValve High Risk（4%）[9]、Notion（2.1%）[10]、PARTNERⅡ S3i（1.1%）[4]和SOURCE 3（2.2%）[3]，也低于中國其它TAVR瓣膜上市研究[11-12]。SOURCE 3研究[3]是一項歐洲前瞻性多中心注冊研究，納入了1 785例植入S3的嚴重主動脈瓣狹窄患者，其中經股動脈植入患者1 164例（68.7%），患者平均年齡為（81.7±6.7）歲，logistic EuroSCORE評分為17.8%±12.9%，其術后30 d全因死亡率為1.9%，中重度瓣周漏發生率為3.1%。本研究患者年齡比SOURCE 3研究低，logistic EuroSCORE評分、術后瓣周漏及死亡率均明顯降低。本研究的術后30 d死亡率結果最接近于新近發表的SAPIEN 3 Ultra研究[13]。值得注意的是，和SAPIEN 3 Ultra研究入選的139例患者［平均年齡（81.4±8.3）歲，STS評分3.8%±2.4%］相比，本研究中患者STS平均分更高（6.0%±2.8%）。
多項研究[14-15]結果指出TAVR的臨床終點與瓣周漏相關，死亡率隨著瓣周漏的惡化而增加。本研究中，有19.1%的患者出院時和20.8%的患者術后30 d時有輕度瓣周漏，無中重度瓣周漏，這可能是術后30 d低全因死亡率的主要原因。另外，低瓣周漏發生率，也降低了球囊后擴率，進而降低了腦卒中及瓣環破裂的發生率。低瓣周漏發生率與瓣膜反折裙邊設計相關，也可能和更準確的瓣膜置入點及可定制的瓣膜尺寸有關。S3的長度稍長，球囊中間有定位點，且氣囊充氣特征允許一定程度的“自動居中”，其輸送系統的近心端能調彎，可保持與升主動脈更好的同軸性；輸送系統分層設計使得通過旋鈕可精細控制瓣膜支架定位的深度，這些設計都可以減少瓣周漏的發生。S3的另一大進步是可以通過調整球囊的造影劑量，達到瓣膜尺寸的微調。對于同樣尺寸瓣膜，可以通過控制球囊的造影劑量從而精確控制瓣膜大小，例如23 mm瓣膜，少用1 mL造影劑，則直徑變為22 mm；多用1 mL造影劑，則直徑可變為24 mm。可定制的瓣膜尺寸也是低瓣周漏發生率的一個原因。
本研究的永久起搏器植入率（2.0%）低于所有其它S3瓣膜研究［SOURCE 3研究[3]（4.3%），PARTNER Ⅱ S3i研究[4]（4.6%），PARTNER 3研究[2]（6.5%）］，甚至低于新近發表的SAPIEN 3 Ultra研究（4.4%）[11]。在PARTNER Ⅱ研究[16]中，與SAPIEN XT相比，S3組的永久性起搏器植入率較高（19.1% vs. 12.2%，P=0.049），當對包括已存在的完全性右束支傳導阻滯（complete right bundle branch block，CRBBB）、瓣膜植入高度、瓣膜尺寸、患者年齡和性別等多變量進行回歸分析，結果顯示，僅瓣膜植入高度對需要植入永久性起搏器有獨立預測作用［OR=0.95，95%CI（0.91，0.99）］。本研究起搏器植入率低，其原因可能為：（1）術前存在CRBBB的患者比例小（16.0%）；（2）因為S3的裙邊設計及包含20.0%的二葉式患者，本研究均傾向于選擇較小的瓣膜及偏高位置；（3）較低的球囊后擴率。
本研究的低嚴重血管并發癥發生率（2.0%）也與其它國際上S3研究[2-4]結果相仿。有研究[3, 17]表明輸送鞘尺寸與血管并發癥明顯相關，并且股動脈入路優于心尖途徑，并發癥明顯減少，死亡率也進一步下降 。從SAPIEN XT經股動脈瓣膜系統輸送鞘管的外徑由22F和24F降為18F和19F或16F，到目前第三代S3的14F股動脈可擴張鞘，手術成功率逐漸提高，手術并發癥發生率逐漸降低。值得注意的是，該研究大出血發生率（10.0%）較高，根據VARC-2標準的終點[5]，若術后血色素下降超過3 g/dL，或者輸血2單位以上，即定義為大出血。該研究也采用了該國際通用定義。該研究中5例大出血患者均為血管和入路相關并發癥導致的出血，1例為血管穿刺處閉塞，1例為血管假性動脈瘤，其余為血管穿刺處出血或者血腫。5例術后復查血色素，下降均超過3 g/dL，故定義為大出血。出血量大可能與患者血管條件差、穿刺鞘損傷相關；還可能由于使用14F鞘管，較既往18～20F鞘管細，術者在處理血管傷口方面過于大意（如只縫合一把血管縫合器）有關。
本研究手術成功率較低，在48例器械成功可評估的患者中，有43例（89.6%）患者在術后30 d時獲得器械成功。這與手術成功定義較嚴格有關。5例不成功的患者，1例因術中重度主動脈瓣反流植入了第2個瓣膜，另外4例均為術后心臟彩色超聲評估主動脈瓣峰值流速>3 m/s。這些患者雖然被定義為手術不成功，但主動脈瓣壓差明顯降低且無嚴重瓣周漏，根據目前經驗，也提示較好的預后。PARTNER 3 試驗[2]排除了二葉式主動脈瓣患者，上述局限性也為我國開展相關補充研究提供了啟發。我國接受TAVR人群中二葉式主動脈瓣患者比例明顯高于國外[18]。本研究包含了20.0%嚴重鈣化的二葉式重度主動脈瓣狹窄患者（type 0除外），也證明了S3在中國二葉式主動脈狹窄患者中也可取得較好的臨床有效性及安全性，甚至與最新的有更長裙邊的SAPIEN 3 Ultra研究[11]結果相仿。
本研究具有一定局限性。首先，該研究的隨訪時間較短，樣本量偏小，更多有效性及安全性數據有賴于更長時間的隨訪。其次，對于大的偏心鈣化團塊的處理，以及選擇偏小瓣膜后瓣周漏如何解決仍是值得臨床醫生思考并探索的問題。第三，該研究僅包含20.0%二葉式主動脈瓣患者，這類患者TAVR的效果還需要更大樣本量更長時間的隨訪研究證實。第四，該研究患者入選階段，均經過第三方實驗室嚴格評估冠狀動脈開口高度及主動脈竇部大小，對于冠狀動脈開口低于8 mm患者均不建議植入該瓣膜，故研究結果冠狀動脈阻塞發生率低（2.0%），也并未應用到預置導絲、支架或者導管瓣膜撕裂技術，關于應用S3瓣膜系統行TAVR手術中冠狀動脈保護及冠狀動脈阻塞的處理需要更多的探索。最后，參與該研究的臨床中心均為中國行TAVR手術量較多的幾家大型醫學中心，良好的研究結果可能與術者經驗也相關。
綜上所述，本上市前臨床研究的早期臨床結果證明S3經導管心臟瓣膜系統在中國外科手術高危的主動脈瓣狹窄患者中安全、有效，S3有望成為我國主動脈瓣狹窄患者優秀的治療器械。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志、張源負責論文撰寫與總體設計；陳莎莎負責數據收集與分析；吳永健、王建安、 陳茂、馮沅負責論文部分設計；周達新、葛均波負責論文修改與審閱。
致謝 感謝愛德華生命科學公司（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）提供SAPIEN 3圖片。
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是主動脈瓣狹窄的有效治療手段，隨著導管技術迅速提升及器械制作工藝的進步，TAVR已成為外科主動脈瓣置換術手術高危甚至中低危患者的首選治療手段[1-2]。隨著人工瓣膜器械的不斷改良，愛德華生命科學公司也在SAPIEN和SAPIEN XT后推出了SAPIEN系列的第三代產品SAPIEN 3經導管主動脈瓣膜系統（S3）。該產品有防止瓣周漏的裙邊、更小尺寸的輸送鞘及更先進的輸送系統。S3的低瓣周漏發生率、血管并發癥發生率及死亡率已在多項國際臨床研究中得到證實[2-4]，但該系統尚未在中國上市及臨床應用，其治療中國患者的有效性和安全性尚無相關研究。本研究是S3系統在中國的上市前臨床研究，旨在評價S3系統在中國癥狀性嚴重主動脈瓣鈣化狹窄患者中的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究是一項前瞻性、單組、多中心研究，納入2017年6月—2019年6月中國4個中心接受S3系統植入的外科手術高危、癥狀性嚴重主動脈瓣狹窄患者共58例，為適應TAVR手術的學習曲線，每個中心有不超過2例導入期患者，不納入最終的研究分析，最終有50例患者參與本研究的隨訪。納入標準：（1）外科手術高風險患者：美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分>8%或歐洲心外科手術評分第2版（European system for cardiac operative risk evaluationⅡ，EuroSCORE Ⅱ）≥4%，或存在其它危險因素，如虛弱、瓷化主動脈、胸部放射治療后患者；（2）心臟彩色超聲具有如下解剖學特征：主動脈瓣瓣口面積<0.8 cm2、基線主動脈瓣瓣口面積<0.5 cm2/m2、平均跨瓣壓差>40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或主動脈瓣射流速度峰值>4.0 m/s；（3）紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ級或更高；（4）主動脈瓣瓣環面積為273～693 mm2，主動脈瓣瓣環直徑18.6～29.5 mm。排除標準：（1）預期治療前1個月內存在急性心肌梗死的證據；（2）主動脈瓣為先天性單瓣或無鈣化；（3）主動脈瓣為雙瓣葉畸形并且患者年齡<60歲，或者主動脈瓣為無脊雙瓣葉畸形（Sievers分型type 0）；（4）混合型主動脈瓣疾病（主動脈瓣狹窄合并主動脈瓣反流，主要主動脈瓣反流>3+）；（5）在首次手術前30 d內通過治療性侵入性心臟手術植入了永久性植入物（植入永久性起搏器或植入式心臟復律除顫器不屬于排除標準）；（6）腎功能不全（肌酐>3.0 mg/dL）和/或在篩選時接受腎臟替代治療；（7）未經治療的具有臨床意義的冠狀動脈疾病，并且需要血運重建；（8）有或無梗阻的肥厚型心肌病（無明確原因的心肌厚度>1.5 cm的肥厚型心肌病）；（9）嚴重心室功能障礙，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<20%；（10）由于癌癥、慢性肝病、慢性腎病或慢性終末期肺病導致預期壽命不滿12個月。
1.2 S3系統
S3為愛德華生命科學公司（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）研發的新一代球囊擴張式瓣膜，采用優化的鈷鉻合金框架（允許小尺寸輸送系統及更好的支撐力），牛心包小葉和聚對苯二甲酸乙二醇酯裙邊密封。S3比以前的球囊擴張式瓣膜都要長，瓣膜直徑為23 mm、26 mm和29 mm的S3長度分別為18 mm、20 mm和22.5 mm；見圖1。S3輸送系統提供了一個更穩定的平臺，可以控制人工瓣膜的同軸性和準確定位。輸送系統的尺寸也小于上一代瓣膜，分別為14F（≤26 mm）和16F（29 mm）可膨脹式輸送鞘。輸送系統包含一個中央球囊標記，這是球囊擴張期間定位的主要標記。S3的瓣膜支架一開始并非附著在輸送系統球囊上，而是在球囊的遠心端，當輸送系統推出引導鞘管后，再把瓣膜支架推到球囊上，這樣設計可以減小輸送系統的尺寸，同時鈷鉻框架設計允許一個較小的卷曲外形（18～21F外徑），可以插入14～16F的可擴展保護套，這增加了經股動脈路徑患者的百分比。
圖1
S3瓣膜示意圖及術中造影圖
a：S3瓣膜示意圖，根據患者自身不同瓣環可以選擇20 mm、23 mm、26 mm或者29 mm人工瓣膜尺寸；b：S3的瓣膜支架一開始并非附著在輸送系統球囊上，而是在球囊的遠心端，當輸送系統推出引導鞘管后，再把瓣膜支架推到球囊上；c：S3為球囊擴張式瓣膜，可以通過調整球囊的造影劑量，達到瓣膜尺寸的微調；d：瓣膜釋放完畢，已撤出輸送系統
1.3 手術方法
患者于雜交手術室或心導管室，靜脈復合麻醉下行TAVR。常規消毒鋪巾，分別穿刺并置入6F動脈鞘于左側股動、靜脈。經股靜脈或鎖骨下靜脈放置臨時起搏器導管于右心室心尖部，經輔路股動脈鞘管放置豬尾導管至主動脈無冠竇。穿刺主路股動脈，預先放置ProGlide動脈縫合裝置（Abbott，美國），隨后置入6F或9F動脈鞘管。經6F或9F鞘管送加硬導絲至胸腹主動脈，退出6F或9F鞘管，再緩慢置入14F動脈鞘管至胸主動脈。經14F鞘管送Amplatzer L導管及直頭導絲至主動脈根部。將直頭導絲送入左心室，后送入Amplatzer L導管至左心室。退出Amplatzer L導管，換為豬尾導管。將加硬導絲經豬尾導管送至左心室，并使其末端形成圓圈狀，以加強其固定性及支撐力。經14F鞘管送入愛德華球囊擴張導管至主動脈瓣環處行主動脈瓣擴張，球囊擴張同時以180次/min快速起搏（當收縮壓降至60 mm Hg以下時開始擴張）。結合術前CT和超聲心動圖測得的瓣環直徑大小，選擇并裝配愛德華經導管主動脈瓣瓣膜及輸送系統，經加硬導絲送入裝備好瓣膜的導管輸送系統至主動脈瓣環處。在豬尾導管協助定位、主動脈根部造影協助指引下球囊擴張打開瓣膜支架，支架釋放后，行主動脈根部造影及心臟超聲評估瓣膜位置及功能；見圖1。拔除14 F鞘管，使用預放的ProGlide縫合14F鞘管處動脈穿刺點。保留臨時起搏器導線24 h。靜脈應用抗生素3 d。
1.4 資料收集
每個研究中心有專門的心臟團隊參與篩選過程并錄入數據，所有心臟超聲及CT數據均由S3研究委員會核心實驗室統一分析。每例患者于術前簽署知情同意書，均術前需完善心臟超聲、主動脈多排CT，然后在出院和出院后30 d（+14 d）接受隨訪訪視，用于終點分析。主要終點為術后30 d的全因死亡率。次要終點為根據Valve Academic Research Consortium-2（VARC-2）標準的終點[5]，包括手術成功率、卒中、永久性起搏器植入、冠狀動脈阻塞、重大血管并發癥、危及生命的出血、瓣周漏、NYHA心功能狀態和6分鐘步行距離。器械成功需滿足以下3個條件：未發生術中死亡；單個人工心臟瓣膜正確置入適當的解剖結構位置；達到人工心臟瓣膜的預期性能。達到人工心臟瓣膜的預期性能包括主動脈瓣反流為無、輕量、輕度、輕度至中度，且至少實現以下1項：無人工瓣膜-患者不匹配且平均主動脈瓣跨瓣壓差<20 mm Hg或無人工瓣膜-患者不匹配且峰值流速<3 m/s。
1.5 統計學分析
采用SAS軟件（SAS Institute，Inc.，Cary，NC）9.4版本進行統計學分析。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。采用雙側檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審批，批準號：2017-065R。
2 結果
2.1 患者一般資料
全組50例患者，其中男27例（54.0%）、女23例（46.0%），年齡62.0～89.0（76.8±6.1）歲。患者體重指數（body mass index，BMI）平均為（23.5±3.1）kg/m2。STS平均分數為6.0%±2.8%。中位logistic EuroSCORE和EuroSCORE Ⅱ分別為10.8%（范圍2.5%～35.4%）和3.0%（范圍0.9%～11.0%）。患者心功能（NYHA） Ⅱ級9例（18.0%），Ⅲ級16例（32.0%），Ⅳ級25例（50.0%）。平均LVEF為55.4%±12.0%，平均主動脈瓣跨瓣壓差為（49.2±16.2）mm Hg，平均瓣口面積為（0.6±0.3）cm2。10例（20.0%）患者有主動脈瓣二瓣化形態；見表1。
表1
50例患者臨床基線資料［例（%）/］
2.2 手術結果
全組患者均按順利完成手術，只有1例（2.0%）患者進行了計劃外的體外循環下外科開胸手術。50例患者中，3例（6.0%）植入20 mm瓣膜，21例（42.0%）植入23 mm瓣膜，21例（42.0%）植入26 mm瓣膜，5例（10.0%）植入29 mm瓣膜。平均手術時間為（41.8±16.5）min，平均住院時間為（8.5±5.0）d。44例（88.0%）患者植入瓣膜前使用了球囊擴張，9例（18.0%）患者采用球囊后擴張，且該9例球囊后擴張患者均于植入人工瓣膜前同時使用球囊前擴張。1例患者植入1個瓣膜后仍有嚴重瓣周漏，再次植入1個瓣膜（瓣中瓣），其余患者均植入1個瓣膜。患者住院期間，腦卒中1例（2.0%），嚴重血管并發癥1例（2.0%），危及生命出血5例（10.0%），需干預的冠狀動脈阻塞1例（2.0%），新植入永久性起搏器1例（2.0%）；見表2。
表2
50例患者手術相關結果［例（%）/］
表3
出院及術后30 d隨訪的人工瓣膜瓣周漏發生率［例（%）］
術后患者跨瓣壓差由術前（49.2±16.2）mm Hg下降到（13.1±5.4）mm Hg，并在30 d隨訪時保持在（12.4±4.6）mm Hg，與術前相比差異有統計學意義（P<0.01）；見圖2。術后瓣口面積由（0.6±0.3）cm2增加到（1.3±0.4）cm2，并在30 d隨訪時穩定在（1.3±0.3）cm2，與術前相比差異有統計學意義（P<0.01）。術后即刻，19.1%患者出現輕度反流，術后30 d，20.8%患者出現輕度反流，無中度或重度瓣周漏；見表3。
圖2
術前、出院前及術后30 d的平均主動脈瓣（AoV）跨瓣壓差（mm Hg）
在50例植入器械的患者中，1例患者因為人工心臟瓣膜沒有正確置入適當的解剖結構位置而植入了瓣中瓣，另1例患者因為TAVR植入術中，施行了計劃外的體外循環下外科開胸手術，故有48例器械成功可評估的患者。在48例器械成功可評估的患者中，有43例（89.6%）患者在術后30 d時獲得器械成功。5例器械不成功的患者，1例因術中重度主動脈瓣反流植入了第2個瓣膜，另外4例均為術后心臟彩色超聲評估主動脈瓣峰值流速>3 m/s。無患者在術后30 d內死亡。50例患者除了1例因為TAVR植入術中施行了計劃外的體外循環下外科開胸手術以外，其余49例均進行了心功能分級（NYHA）隨訪。術后30 d隨訪時，49例患者中41例（83.7%）患者NYHA分級降為更低分級，心功能得到改善；7例（14.3%）患者保持不變，而1例（2.0%）患者出現惡化。30 d時6分鐘步行距離由術前（269.8±111.5）m增加至（305.8±90.4）m，差異有統計學意義（P=0.005）。
3 討論
該研究是S3中國上市前研究，也是國內第1個S3研究，結果顯示：（1）全因死亡率低，術后30 d內無患者死亡；（2）卒中率（2.0%）、嚴重血管并發癥發生率（2.0%）及永久起搏器植入率（2.0%）均較低；（3）瓣膜血流動力學改善明顯，且無中、重度主動脈瓣反流發生并在術后30 d隨訪時保持穩定，由此帶來心功能分級改善及6分鐘步行距離增加。
愛德華生命科學公司設計的球囊擴張式瓣膜是最早應用于TAVR的瓣膜，S3是該公司研發的新一代人工瓣膜，其在國際上多個臨床研究[2-4]中結果都非常出色。本研究術后30 d內無患者死亡，低于多個TAVR國際研究，包括PARTNER 1B（5%）[6]、PARTNER 1A（3.4%）[7]、CorveValve extreme Risk（8.4%）[8]、CorveValve High Risk（4%）[9]、Notion（2.1%）[10]、PARTNERⅡ S3i（1.1%）[4]和SOURCE 3（2.2%）[3]，也低于中國其它TAVR瓣膜上市研究[11-12]。SOURCE 3研究[3]是一項歐洲前瞻性多中心注冊研究，納入了1 785例植入S3的嚴重主動脈瓣狹窄患者，其中經股動脈植入患者1 164例（68.7%），患者平均年齡為（81.7±6.7）歲，logistic EuroSCORE評分為17.8%±12.9%，其術后30 d全因死亡率為1.9%，中重度瓣周漏發生率為3.1%。本研究患者年齡比SOURCE 3研究低，logistic EuroSCORE評分、術后瓣周漏及死亡率均明顯降低。本研究的術后30 d死亡率結果最接近于新近發表的SAPIEN 3 Ultra研究[13]。值得注意的是，和SAPIEN 3 Ultra研究入選的139例患者［平均年齡（81.4±8.3）歲，STS評分3.8%±2.4%］相比，本研究中患者STS平均分更高（6.0%±2.8%）。
多項研究[14-15]結果指出TAVR的臨床終點與瓣周漏相關，死亡率隨著瓣周漏的惡化而增加。本研究中，有19.1%的患者出院時和20.8%的患者術后30 d時有輕度瓣周漏，無中重度瓣周漏，這可能是術后30 d低全因死亡率的主要原因。另外，低瓣周漏發生率，也降低了球囊后擴率，進而降低了腦卒中及瓣環破裂的發生率。低瓣周漏發生率與瓣膜反折裙邊設計相關，也可能和更準確的瓣膜置入點及可定制的瓣膜尺寸有關。S3的長度稍長，球囊中間有定位點，且氣囊充氣特征允許一定程度的“自動居中”，其輸送系統的近心端能調彎，可保持與升主動脈更好的同軸性；輸送系統分層設計使得通過旋鈕可精細控制瓣膜支架定位的深度，這些設計都可以減少瓣周漏的發生。S3的另一大進步是可以通過調整球囊的造影劑量，達到瓣膜尺寸的微調。對于同樣尺寸瓣膜，可以通過控制球囊的造影劑量從而精確控制瓣膜大小，例如23 mm瓣膜，少用1 mL造影劑，則直徑變為22 mm；多用1 mL造影劑，則直徑可變為24 mm。可定制的瓣膜尺寸也是低瓣周漏發生率的一個原因。
本研究的永久起搏器植入率（2.0%）低于所有其它S3瓣膜研究［SOURCE 3研究[3]（4.3%），PARTNER Ⅱ S3i研究[4]（4.6%），PARTNER 3研究[2]（6.5%）］，甚至低于新近發表的SAPIEN 3 Ultra研究（4.4%）[11]。在PARTNER Ⅱ研究[16]中，與SAPIEN XT相比，S3組的永久性起搏器植入率較高（19.1% vs. 12.2%，P=0.049），當對包括已存在的完全性右束支傳導阻滯（complete right bundle branch block，CRBBB）、瓣膜植入高度、瓣膜尺寸、患者年齡和性別等多變量進行回歸分析，結果顯示，僅瓣膜植入高度對需要植入永久性起搏器有獨立預測作用［OR=0.95，95%CI（0.91，0.99）］。本研究起搏器植入率低，其原因可能為：（1）術前存在CRBBB的患者比例小（16.0%）；（2）因為S3的裙邊設計及包含20.0%的二葉式患者，本研究均傾向于選擇較小的瓣膜及偏高位置；（3）較低的球囊后擴率。
本研究的低嚴重血管并發癥發生率（2.0%）也與其它國際上S3研究[2-4]結果相仿。有研究[3, 17]表明輸送鞘尺寸與血管并發癥明顯相關，并且股動脈入路優于心尖途徑，并發癥明顯減少，死亡率也進一步下降 。從SAPIEN XT經股動脈瓣膜系統輸送鞘管的外徑由22F和24F降為18F和19F或16F，到目前第三代S3的14F股動脈可擴張鞘，手術成功率逐漸提高，手術并發癥發生率逐漸降低。值得注意的是，該研究大出血發生率（10.0%）較高，根據VARC-2標準的終點[5]，若術后血色素下降超過3 g/dL，或者輸血2單位以上，即定義為大出血。該研究也采用了該國際通用定義。該研究中5例大出血患者均為血管和入路相關并發癥導致的出血，1例為血管穿刺處閉塞，1例為血管假性動脈瘤，其余為血管穿刺處出血或者血腫。5例術后復查血色素，下降均超過3 g/dL，故定義為大出血。出血量大可能與患者血管條件差、穿刺鞘損傷相關；還可能由于使用14F鞘管，較既往18～20F鞘管細，術者在處理血管傷口方面過于大意（如只縫合一把血管縫合器）有關。
本研究手術成功率較低，在48例器械成功可評估的患者中，有43例（89.6%）患者在術后30 d時獲得器械成功。這與手術成功定義較嚴格有關。5例不成功的患者，1例因術中重度主動脈瓣反流植入了第2個瓣膜，另外4例均為術后心臟彩色超聲評估主動脈瓣峰值流速>3 m/s。這些患者雖然被定義為手術不成功，但主動脈瓣壓差明顯降低且無嚴重瓣周漏，根據目前經驗，也提示較好的預后。PARTNER 3 試驗[2]排除了二葉式主動脈瓣患者，上述局限性也為我國開展相關補充研究提供了啟發。我國接受TAVR人群中二葉式主動脈瓣患者比例明顯高于國外[18]。本研究包含了20.0%嚴重鈣化的二葉式重度主動脈瓣狹窄患者（type 0除外），也證明了S3在中國二葉式主動脈狹窄患者中也可取得較好的臨床有效性及安全性，甚至與最新的有更長裙邊的SAPIEN 3 Ultra研究[11]結果相仿。
本研究具有一定局限性。首先，該研究的隨訪時間較短，樣本量偏小，更多有效性及安全性數據有賴于更長時間的隨訪。其次，對于大的偏心鈣化團塊的處理，以及選擇偏小瓣膜后瓣周漏如何解決仍是值得臨床醫生思考并探索的問題。第三，該研究僅包含20.0%二葉式主動脈瓣患者，這類患者TAVR的效果還需要更大樣本量更長時間的隨訪研究證實。第四，該研究患者入選階段，均經過第三方實驗室嚴格評估冠狀動脈開口高度及主動脈竇部大小，對于冠狀動脈開口低于8 mm患者均不建議植入該瓣膜，故研究結果冠狀動脈阻塞發生率低（2.0%），也并未應用到預置導絲、支架或者導管瓣膜撕裂技術，關于應用S3瓣膜系統行TAVR手術中冠狀動脈保護及冠狀動脈阻塞的處理需要更多的探索。最后，參與該研究的臨床中心均為中國行TAVR手術量較多的幾家大型醫學中心，良好的研究結果可能與術者經驗也相關。
綜上所述，本上市前臨床研究的早期臨床結果證明S3經導管心臟瓣膜系統在中國外科手術高危的主動脈瓣狹窄患者中安全、有效，S3有望成為我國主動脈瓣狹窄患者優秀的治療器械。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志、張源負責論文撰寫與總體設計；陳莎莎負責數據收集與分析；吳永健、王建安、 陳茂、馮沅負責論文部分設計；周達新、葛均波負責論文修改與審閱。
致謝 感謝愛德華生命科學公司（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）提供SAPIEN 3圖片。
