肺癌是最常見的惡性腫瘤，GLOBOCAN 2020公布的數據顯示，肺癌是惡性腫瘤死亡的首位原因，約占所有惡性腫瘤死亡人數的18%[1]。我國是肺癌高發國家，據世界衛生組織預測，預計到2025年我國每年新增的肺癌死亡例數將大于100萬，即平均每30秒就有1人因肺癌失去生命[2]。對于早中期肺癌的治療方式，以外科手術治療為主的綜合治療仍然是臨床首選的治療方案。而肺癌術后肺部感染（postoperative pulmonary infection in patients with lung cancer，PPILC）是肺癌術后常見并發癥之一，會導致患者術后死亡率增加、總住院時間延長、治療費用增加，因此臨床上識別肺癌患者圍術期肺部感染的危險因素以及時給予相應措施顯得尤為重要。近年來，肺癌術后的危險因素得到了國內外學者的廣泛關注并開展了大量的臨床研究，但各研究間納入的危險因素及研究結果存在差異。因此本研究將對各研究中肺癌術后肺部感染的危險因素進行Meta分析，以期為臨床預防PPILC提供理論基礎。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：2012年1月1日至2021年12月31日公開發表的中、英文隊列研究、病例對照研究及橫斷面研究；（2）肺癌術后標本經病理科確診為原發性肺癌，不限患者的地域、種族；（3）暴露因素：與肺癌術后肺部感染（postoperative pulmonary infection in patients with lung cancer，PPILC）相關的自身、術前、術中及術后影響因素；（4）結局指標：以患者肺癌術后是否發生肺部感染為結局指標，研究中有肺部感染的診斷標準（CT、X線、體溫、痰培養及血象）。
排除標準：（1）文獻中無肺部感染的診斷標準；（2）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分[3]低于6分的研究；（3）美國醫療保健研究與質量局（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究質量評價標準[4]低于6分的研究；（4）重復發表文獻；（5）肺癌術后其它肺部并發癥（支氣管胸膜瘺、肺不張、膿胸、胸腔積液等）危險因素的研究；（6）肺癌術后合并手術切口感染、其它系統（神經系統、泌尿系統、消化系統）感染的危險因素的研究；（7）無法獲取全文及數據不全的文獻；（8）非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數據庫，收集肺癌術后發生肺部感染的危險因素相關的臨床研究，研究類型為病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究。檢索時限均為2012年1月1日至2021年12月31日。中文檢索詞包括：肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、手術、術后、肺部感染、肺炎、危險因素、影響因素等；英文檢索詞包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、pulmonary neoplasm、pulmonary cancer、surgery、postoperative、lung infection、pulmonary infection、pneumonia complication、risk factors、influence factor、hazard factor等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名臨床醫師使用EndNote 20獨自篩選文獻，并提取研究資料，交叉核對結果。結果不一致時通過討論處理，如無法處理則與第3名研究者共同討論后決定。提取的數據資料主要包括：（1）一般資料：第一作者姓名、發表時間、研究設計、數據的地域來源；（2）基本統計資料：總病例數、肺部感染病例數、肺部感染發生率、病例組與對照組例數、暴露組與非暴露組例數、暴露因素及結局數據；（3）研究偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的質量評價
病例對照研究及隊列研究的質量由2名研究人員利用NOS量表[3]進行獨立評價。NOS量表評價內容包括研究人群選擇、研究間可比性、暴露評價或結局評價三部分內容，納入≥6分的文獻。橫斷面研究的質量評價由2名研究人員利用AHRQ推薦的橫斷面研究質量評價標準[4]進行獨立評價，該評價標準有11個評價項目，總分11分，納入≥6分的文獻。質量評價意見不一致時由2名研究者通過協商得出一致評價。
1.5 統計學分析
計數資料及計量資料的效應指標分別采用比值比（odds ratio，OR）和均數差（mean difference，MD）表示，并報告其95%置信區間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用χ2檢驗（α=0.1），以I2定量表示異質性大小。若I2≥50%和（或）P≤0.1，可能存在較大統計學異質性及臨床異質性，除外明顯臨床相關異質性因素后，利用隨機效應模型合并結果。對有明顯臨床異質性的研究分亞組分析，排除顯著的臨床異質性后分別使用固定和隨機效應模型合并結果以評估結果的穩定性。當I2＜50%且P＞0.1時，采用固定效應模型分析。使用RevMan 5.3完成Meta分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。發表偏倚情況利用漏斗圖進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 734篇，其中包括英文文獻828篇，中文文獻906篇。在2名臨床醫師各自篩選并交叉核對后，最終納入符合要求的臨床研究25篇[5-29]，共包括15 129例肺癌術后患者，其中肺部感染患者1 355例。其中隊列研究1篇[20]，病例對照研究20篇[5-15,17-19,23-25,27-29]，橫斷面研究4篇[16,21-22,26]。英文文獻6篇[5-10]，中文文獻19篇[11-29]。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：包括中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
25篇文獻[5-29]中報道的暴露因素共34項；見表1。對其中的20篇[5-15,17-19,23-25,27-29]病例對照研究及1篇隊列研究[20]使用NOS量表評分，文獻質量評分在均≥6分；見表2。對4篇橫斷面研究[16,21-22,26]使用AHRQ推薦的評分量表進行評分，文獻質量評分均≥6分；見表3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例對照研究及隊列研究的NOS評分
表3
納入橫斷面研究的AHRQ質量評分
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術前因素
術前因素包括自身因素、術前疾病因素及術前治療因素。自身因素包括年齡≥60歲、年齡、男性、有吸煙史、吸煙指數≥400年支、有酗酒史；術前疾病因素包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、高血壓、慢性心力衰竭（心衰）、第1秒用力呼吸容積與用力肺活量的比值（the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced expiratory volume，FEV1/FVC）<70%、第1秒用力呼吸容積占預測值百分比（the ratio of forced expiratory volume in 1 second to the predicted value，FEV1%）降低、冠狀動脈粥樣硬化性性臟病（冠心病）、術前氣道定植菌、術前淋巴細胞計數、術前白蛋白水平；術前治療因素包括術前行新輔助化療、術前未規范使用預防性抗生素。Meta分析結果顯示，年齡≥60歲、男性、吸煙史、吸煙指數≥400年支、糖尿病、FEV1/FVC
70%、FEV1%降低、COPD、氣道定植菌、術前未規范使用預防性抗生素、慢性心衰與肺癌患者術后肺部感染相關（P＜0.05）；術前淋巴細胞計數高是PPILC的保護性因素（P＜0.05）。而年齡、酗酒史、高血壓、冠心病、術前行新輔助化療、術前血清白蛋白水平與PPILC之間無顯著相關性（P>0.05）；見表4、圖2。
圖2
術前慢性阻塞性肺疾病對肺癌患者術后肺部感染影響的Meta分析
表4
術前因素的Meta分析結果
2.3.2 術中因素的Meta分析結果
納入研究報告的術中因素包括有手術時間≥3 h、行開胸手術、行全肺切除、行系統性淋巴結清掃、術中出血≥800 mL、中央型肺癌、切除肺葉≥2個、腫瘤侵犯支氣管、TNM分期為Ⅰ期及Ⅱ期、鱗癌、腺癌、小細胞肺癌。Meta分析結果顯示，手術時間≥3 h、行開胸手術、切除肺葉≥2個是PPILC的危險因素（P＜0.05）；術中行系統性淋巴結清掃、TNM分期為Ⅰ期及Ⅱ期是PPILC的保護因素（P＜0.05）；行全肺切除、術中出血≥800 mL、中央型肺癌、腫瘤侵犯支氣管、鱗癌、腺癌、小細胞肺癌與PPILC無關（P>0.05）。手術時間≥3 h的Meta分析結果異質性較高（I2=81%），通過逐一剔除文獻查找異質性來源，發現一篇研究[14]為異質性的主要來源，剔除該組數據后異質性顯著降低（I2=53%），閱讀該篇文獻后發現該研究數據分析結果與結論不一致，可能存在數據錯誤，剔除該組數據后分析發現，手術時間≥3 h仍為危險因素［OR=4.33，95%CI（3.01,6.21），P＜0.001］。另外，在切除肺葉≥2個這一暴露因素的Meta分析中，各研究間異質性大（I2=95%），觀察各研究特點后推測異質性來源可能和各研究間樣本量差異較大有關；見表5、圖3。依據各研究的樣本量大小分兩個亞組后各組的異質性顯著降低（I2分別為0%、41%），兩亞組均提示切除肺葉≥2個仍為危險因素，OR及95%CI分別為［OR=21.05，5%CI（9.96，44.50），P＜0.001］、［OR=2.28，95%CI（1.40,3.69），P＜0.001]，亞組分析結果見圖4。
圖3
開胸手術對肺癌患者術后肺部感染影響的Meta分析
圖4
切除肺葉≥2個對肺癌患者術后肺部感染影響的亞組Meta分析
表5
術中因素的Meta分析結果
2.3.3 術后因素的Meta分析結果
納入研究報告的術后因素包括發生術后疼痛、術后行加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）、術后機械通氣≥12 h。Meta分析結果顯示，發生術后疼痛、機械通氣≥12h、術后侵入性操作與PPILC存在關聯；術后行ERAS對PPILC具有保護作用；見表6、圖5。
圖5
術后侵入性操作對肺癌患者肺部感染的危險因素Meta分析
表6
術后因素的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
分別利用兩種效應模型進行驗證。在兩種效應模型下分別計算P≤0.05的暴露因素的合并效應量，并相互比較。在兩種效應模型下合并效應量無明顯變化；見表7。表明數據合并結果較可靠，穩定性好且可信度較高。
表7
暴露因素的敏感性分析結果
2.5 發表偏倚分析
應用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖以分析納入文獻的發表偏倚。以男性作為研究因素繪制漏斗圖，圖中的各點分布基本對稱，表明所納入的研究無明顯的發表偏倚；見圖6。
圖6
男性作為肺癌患者術后肺部感染危險因素的漏斗圖
3 討論
PPILC是多種暴露因素作用的結果，可對呼吸系統造成嚴重影響，增加術后死亡率[30]。肺癌的發病人群以中老年人群為主，該人群各器官功能開始減退、代償功能下降，免疫系統功能減退。研究[28]表明在手術創傷和圍術期多種因素的影響下，老年患者的肺部感染發生率并不低。本研究所納入的臨床研究中肺部感染發生率為3.6%～51.7%，造成這種顯著差異的原因可能是各中心臨床醫生對PPILC影響因素的認知及患者管理方式不同，也可能與各中心醫療水平差異有關。肺部感染會延長患者的術后康復時間和其住院時間，并加重患者的經濟負擔。因此，外科醫師應當準確識別與PPILC相關的危險因素并及時處理。下面將從患者術前影響因素、術中影響因素、術后影響因素三個方面對Meta分析的結果展開討論。
3.1 術前因素
Meta分析結果表明，術前因素中患者自身影響因素主要表現在：（1）≥60歲肺癌患者術后更易發生肺部感染［OR=2.92,95%CI（2.03，4.20），P＜0.001］，但結果的異質性較高（I2=58%），通過逐一剔除各研究檢驗異質性來源后發現將一篇研究[5]剔除后異質性顯著降低（I2=0%），這是一項來自丹麥的隊列研究，異質性可能來源于研究設計差異。本研究所納入的年齡因素經Meta分析后無法證明其為肺部感染的危險因素，結合≥60歲這一危險因素分析，提示60歲可能是年齡影響術后肺部感染的最佳臨界值，也可能與該研究組納入的研究較少、各研究間異質性顯著（I2=97%）相關。（2）男性肺癌患者術后更易發生肺部感染［OR=1.29，95%CI（1.14，1.47），P＜0.001］，該危險因素共納入20篇研究，各研究間異質性小，結果可信度高，與男性患者更高吸煙率可能有關。（3）有吸煙史及吸煙指數≥400年支的患者較不吸煙患者在肺癌術后更易發生肺部感染。吸煙會導致患者呼吸道杯狀上皮細胞粘液化生、纖毛運動減弱、氣道反應性增加、氣道黏膜炎癥反應、氣道狹窄等，從而增加PPILC的發生率。研究[31]表明，吸煙史是肺癌患者發生肺部感染的顯著危險因素。術前戒煙可降低肺部感染的發生風險，因此對于有吸煙史的患者術前應當建議患者戒煙4周以上[32]。術前對有吸煙史的患者應做好充分評估，及時做出相應預防措施。（4）糖尿病與PPILC的發生也有一定相關性［OR=1.78，95%CI（1.14，2.79），P=0.01］。Klekotka等[33]的研究表明高血糖的內環境利于細菌繁殖并能降低肺巨噬細胞的免疫防御能力從而導致肺部感染的發生。因此我們認為臨床醫師應當格外關注圍術期糖尿病患者的血糖，最好能保持在5.6～11.2 mmol/L以減少血糖對肺部感染的影響。（5）本Meta分析證明肺癌患者術前肺功能狀態與術后肺部感染的發生存在相關性，本研究所納入的因素中FEV1/FVC
70%、FEV1%、術前合并COPD這3項因素均與肺部感染的發生有關。我們認為肺功能差的患者在術后易出現排痰無力，痰液積聚呼吸道而誘發肺部感染。因此，術前評估肺癌患者肺功能對于預防肺部感染有意義，肺功能差或合并COPD的患者應當于術前行呼吸功能鍛煉、霧化、吸氧等治療以增加呼吸功能儲備。（6）術前合并有慢性心衰是發生肺部感染的危險因素，許宗磊等[34]的研究表明患慢性心衰導致患者免疫力降低，且慢性心衰患者心功能不足可導致肺微循環障礙及肺組織水腫，誘發肺部感染。對該類患者應在圍術期積極改善心功能，減輕肺循環壓力負荷。（7）本研究證明氣道定植菌是PPILC的危險因素［OR=3.77，95%CI（1.67，8.50），P=0.001］。這與戴芹等[35]的研究結論一致。Kim等[36]的研究表明氣道定植菌與PPILC存在密切相關性，不同于細菌感染的是定植菌在生理狀態下與機體是共生關系，在術后定植細菌可進一步發展為致病菌導致細菌感染。氣道定植菌與肺部感染關聯性的相關研究在近年被廣泛關注，有條件的中心可通過術前檢測患者氣道定植菌對肺部感染的發生進行預測。（8）PPILC組術前淋巴計數低于對照組，提示術前淋巴計數高是肺部感染的保護性因素。術前淋巴細胞計數水平與肺部感染的關系少有報道，這或許可以成為新的研究方向。（9）術前規范使用抗生素是術后發生肺部感染的保護性因素。肺癌手術切口類型為可能感染切口，周會等[37]的研究也表明，合理使用預防性抗生素可降低感染風險。肺部手術前2 h或半小時應當使用二代頭孢靜脈滴注，手術超3 h應加用一次，術后應根據體溫及血象情況及時停用。不規范的使用預防性抗生素會增加機會致病菌的感染風險或導致菌群失調誘發肺部感染。
PPILC的術前因素是不可忽視的重要因素，術前應進行全面的評估評估以盡早發現并及時給予積極的對癥處理。積極處理方式包括術前戒煙、術前改善呼吸功能、改善心功能、控制血糖、提升免疫力、規范使用預防性抗生素等措施。對于有危險因素的患者，必要時應當請相關臨床科室進行多學科會診，謹慎選擇手術時機，評估術后肺部感染風險并制定相應措施，積極完善術前準備。
3.2 術中影響因素
Meta分析結果表明，術中影響因素主要表現在：（1）手術時間≥3 h是PPILC的危險因素。我們分析并總結了肺癌手術時間長術后易發生肺部感染的原因，主要包括：1）肺癌的手術體位大多為側臥位，該體位易導致呼吸道分泌物墜積，且手術時間越長，產生的分泌物越多，當術中稍有操作不慎導致肺挫傷時可增加感染風險；2）肺癌手術為雙腔氣管插管，健側肺長時間過度通氣及患側肺長時間塌陷易導致雙側肺氣血比值失調，肺葉長時間塌陷可能導致術后肺復張困難，同時較長的麻醉時間會導致全身麻醉藥物用量增加，術后早期藥物殘留對患者主動呼吸、咳痰產生抑制作用從而引起肺部感染；3）術中長時間操作反復牽拉肺組織易導致肺間質水腫、肺微循環障礙、組織液積聚易，導致肺部感染的發生；4）術中胸腔長時間暴露可增加感染幾率，組織液滲出增加為細菌的繁殖提供了良好的條件。因此，術中應當盡量注意縮短手術及麻醉時間并減少牽拉，如長時間手術不可避免，可與麻醉醫師協作間斷膨肺，以保證肺的復張性，也應注意及時清除患者呼吸道分泌物避免術后痰液聚積。（2）本研究顯示術中行系統性淋巴結清掃對肺癌術后肺部感染具有保護作用，但限于納入的研究過少，筆者認為這一因素應當謹慎考慮。不過研究[38-39]表明術中行淋巴結清掃，不會增加手術創傷及術后并發癥的發生率，但是能改善腫瘤預后，延長術后長期生存時間。（3）行開胸手術會增加肺部感染的發生發生率，我們認為這與開胸手術創面大、肺組織牽拉、術后切口疼痛更強烈有關。強烈的術后疼痛可減少患者自發咳嗽、排痰，抵觸護理人員拍背等操作，從而導致痰液積聚、肺復張困難引起肺部感染。馬建強等[40]的研究表明，電視輔助胸腔鏡手術較傳統開胸手術后疼痛輕、圍術期預后好，與本文結論一致。（4）術中切除肺葉≥2個是肺部感染的危險因素。因納入的5篇研究異質性大，行亞組Meta分析后各亞組異質性降低，結果可信度較高。筆者認為多個肺葉切除對肺部感染的影響體現在：1）會增加手術創面，延長手術時間、麻醉時間；2）多個肺葉切除對呼吸功能的影響較大，減弱患者術后咳嗽、咳痰能力，組織缺氧明顯導致抵抗力下降。（5）TNM分期Ⅰ期及Ⅱ期是肺部感染的保護性因素。TNM分期早可減少術中切除范圍，較小的原發灶可行肺段切除或肺楔形切除，可減少手術創面、術中牽拉、術后疼痛等影響，從而降低肺部感染發生率。
3.3 術后危險因素
結合本Meta分析的研究結果，術后影響因素主要表現在：（1）術后疼痛與肺癌術后肺部感染的發生存在關聯［OR=2.28，95%CI（1.20，4.33），P=0.01］。肺癌手術尤其是行開胸手術，術中需要打開肋間隙并用撐開器撐開肋骨，這一常規操作對肋間神經產生較強刺激而導致術后疼痛。另外，術后留置胸腔引流管、術中不規范操作也可加重術后疼痛。術后疼痛限制患者咳嗽排痰、肺復張，支氣管分泌物無法排出積聚在呼吸道而形成肺部感染。所以當患者肺癌術后存在明顯的疼痛時，應當及時給予鎮痛措施，并鼓勵患者咳嗽排痰；術中操作應當輕柔，盡量避免副損傷；術中留置引流管時應注意選擇合適的長度及直徑，固定時應注意避免加重術后疼痛。《中國胸外科圍術期疼痛管理專家共識》[41]中建議應用預防性、多樣性的鎮痛方式。（2）機械通氣時間≥12 h與肺癌患者術后肺部感染的發生存在較強相關性［OR=4.66，95%CI（2.72，8.00），P＜0.001］。機械通氣時患者長期臥床以及正常呼吸道功能的被限制，會增加患者發生呼吸機相關肺部感染的幾率。研究[42-43]表明，呼吸機相關肺炎常發生于機械通氣后48 h，其感染率為9%～20%，感染病死率高達50%～60%，肺部感染發生率與機械通氣時間呈正相關，這一研究結果與本文的研究結論相符。因此臨床醫師應當盡量嚴格控制呼吸機的使用指征，減少不必要的呼吸機使用。（3）術后侵入性操作與PPILC的發生相關［OR=2.69，95%CI（1.82，3.99），P＜0.001］，術后侵入性操作包括胸腔穿刺、留置胃管、封閉治療、氣管鏡檢查、吸痰等操作。張蘇等[44]的研究表明，支氣管鏡檢查可增加肺部感染幾率，長時間留置胃管會損傷消化道黏膜，引起消化道菌群移位，增加術后呼吸道感染風險。劉儷玭等[45]的研究表明，侵入性操作是人體正常菌群分布被破壞、微生物環境失衡的原因之一。因此術后應當盡量避免侵入性操作以減少機會性致病菌感染。（4）本研究證實術后ERAS是肺部感染的保護性因素。ERAS這一理念由丹麥臨床醫師Kehlet最先提出，即在圍術期使用各種已經被證實有效的措施減少術后并發癥[46]。江志偉等人總結了ERAS的重要組成內容，包括病人教育；麻醉方式的優化；對手術應激的預防；對消化道并發癥的處理；術后積極鎮痛；胃管、引流管和尿管的合理應用；護理、營養及下床活動；出院計劃和標準的制定[47]。臨床工作者可參照ERAS的內容進行圍術期患者管理，例如在術前教授患者練習用腹部咳嗽，術中優化麻醉方式，術后充分鎮痛、合理控制胸腔引流管及尿管放置時間等。
本Meta分析的局限性：（1）個別危險因素在進行Meta分析時因各研究間的樣本量差異較大，研究結果可信度受到一定影響；（2）考慮到外科技術的進步，包括術式、圍術期管理等因素的變化對各研究間異質性的影響，本研究僅收集了近10年已見刊的中、英文文獻，未納入未發表的灰色文獻和正在進行中的研究，無法消除時間偏倚、發表偏倚、語言偏倚對結果產生的影響；（3）受檢索詞限制，可能存在文獻檢索不全；（4）部分研究指標相關文獻較少，無法明確其與PPILC的相關性；（5）部分文獻中所研究的暴露因素如機械通氣時間、術中出血量等劃分標準不同導致效應量無法合并造成數據損失；（6）本研究為減小納入研究間異質性，將質量評分低的研究排除可能造成數據損失。因此，今后仍需樣本量更大、質量更高的前瞻性研究進一步探索PPILC的危險因素
綜上所述，與發生PPILC相關的危險因素廣泛存在于患者自身、術中操作、及患者術后管理中，肺部感染的發生是多種危險因素共同作用的結果。臨床工作者可參考本Meta分析的結果，識別并及時預防多種危險因素可降低肺部感染的發生風險，促進患者術后快速康復。未來應結合肺癌的外科進展對各種危險因素進一步研究，構建肺部感染等并發癥的風險預測模型。
利益沖突：無。
作者貢獻：肖秀鵬負責論文設計，數據整理與分析，論文撰寫；郭石平負責數據整理與分析，論文審閱與修改。
肺癌是最常見的惡性腫瘤，GLOBOCAN 2020公布的數據顯示，肺癌是惡性腫瘤死亡的首位原因，約占所有惡性腫瘤死亡人數的18%[1]。我國是肺癌高發國家，據世界衛生組織預測，預計到2025年我國每年新增的肺癌死亡例數將大于100萬，即平均每30秒就有1人因肺癌失去生命[2]。對于早中期肺癌的治療方式，以外科手術治療為主的綜合治療仍然是臨床首選的治療方案。而肺癌術后肺部感染（postoperative pulmonary infection in patients with lung cancer，PPILC）是肺癌術后常見并發癥之一，會導致患者術后死亡率增加、總住院時間延長、治療費用增加，因此臨床上識別肺癌患者圍術期肺部感染的危險因素以及時給予相應措施顯得尤為重要。近年來，肺癌術后的危險因素得到了國內外學者的廣泛關注并開展了大量的臨床研究，但各研究間納入的危險因素及研究結果存在差異。因此本研究將對各研究中肺癌術后肺部感染的危險因素進行Meta分析，以期為臨床預防PPILC提供理論基礎。
1 材料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：2012年1月1日至2021年12月31日公開發表的中、英文隊列研究、病例對照研究及橫斷面研究；（2）肺癌術后標本經病理科確診為原發性肺癌，不限患者的地域、種族；（3）暴露因素：與肺癌術后肺部感染（postoperative pulmonary infection in patients with lung cancer，PPILC）相關的自身、術前、術中及術后影響因素；（4）結局指標：以患者肺癌術后是否發生肺部感染為結局指標，研究中有肺部感染的診斷標準（CT、X線、體溫、痰培養及血象）。
排除標準：（1）文獻中無肺部感染的診斷標準；（2）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分[3]低于6分的研究；（3）美國醫療保健研究與質量局（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究質量評價標準[4]低于6分的研究；（4）重復發表文獻；（5）肺癌術后其它肺部并發癥（支氣管胸膜瘺、肺不張、膿胸、胸腔積液等）危險因素的研究；（6）肺癌術后合并手術切口感染、其它系統（神經系統、泌尿系統、消化系統）感染的危險因素的研究；（7）無法獲取全文及數據不全的文獻；（8）非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase和The Cochrane Library數據庫，收集肺癌術后發生肺部感染的危險因素相關的臨床研究，研究類型為病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究。檢索時限均為2012年1月1日至2021年12月31日。中文檢索詞包括：肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、手術、術后、肺部感染、肺炎、危險因素、影響因素等；英文檢索詞包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、pulmonary neoplasm、pulmonary cancer、surgery、postoperative、lung infection、pulmonary infection、pneumonia complication、risk factors、influence factor、hazard factor等。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名臨床醫師使用EndNote 20獨自篩選文獻，并提取研究資料，交叉核對結果。結果不一致時通過討論處理，如無法處理則與第3名研究者共同討論后決定。提取的數據資料主要包括：（1）一般資料：第一作者姓名、發表時間、研究設計、數據的地域來源；（2）基本統計資料：總病例數、肺部感染病例數、肺部感染發生率、病例組與對照組例數、暴露組與非暴露組例數、暴露因素及結局數據；（3）研究偏倚風險評價的相關要素。
1.4 納入研究的質量評價
病例對照研究及隊列研究的質量由2名研究人員利用NOS量表[3]進行獨立評價。NOS量表評價內容包括研究人群選擇、研究間可比性、暴露評價或結局評價三部分內容，納入≥6分的文獻。橫斷面研究的質量評價由2名研究人員利用AHRQ推薦的橫斷面研究質量評價標準[4]進行獨立評價，該評價標準有11個評價項目，總分11分，納入≥6分的文獻。質量評價意見不一致時由2名研究者通過協商得出一致評價。
1.5 統計學分析
計數資料及計量資料的效應指標分別采用比值比（odds ratio，OR）和均數差（mean difference，MD）表示，并報告其95%置信區間（confidence interval，CI）。異質性檢驗采用χ2檢驗（α=0.1），以I2定量表示異質性大小。若I2≥50%和（或）P≤0.1，可能存在較大統計學異質性及臨床異質性，除外明顯臨床相關異質性因素后，利用隨機效應模型合并結果。對有明顯臨床異質性的研究分亞組分析，排除顯著的臨床異質性后分別使用固定和隨機效應模型合并結果以評估結果的穩定性。當I2＜50%且P＞0.1時，采用固定效應模型分析。使用RevMan 5.3完成Meta分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。發表偏倚情況利用漏斗圖進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 734篇，其中包括英文文獻828篇，中文文獻906篇。在2名臨床醫師各自篩選并交叉核對后，最終納入符合要求的臨床研究25篇[5-29]，共包括15 129例肺癌術后患者，其中肺部感染患者1 355例。其中隊列研究1篇[20]，病例對照研究20篇[5-15,17-19,23-25,27-29]，橫斷面研究4篇[16,21-22,26]。英文文獻6篇[5-10]，中文文獻19篇[11-29]。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*：包括中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征及質量評價
25篇文獻[5-29]中報道的暴露因素共34項；見表1。對其中的20篇[5-15,17-19,23-25,27-29]病例對照研究及1篇隊列研究[20]使用NOS量表評分，文獻質量評分在均≥6分；見表2。對4篇橫斷面研究[16,21-22,26]使用AHRQ推薦的評分量表進行評分，文獻質量評分均≥6分；見表3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例對照研究及隊列研究的NOS評分
表3
納入橫斷面研究的AHRQ質量評分
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術前因素
術前因素包括自身因素、術前疾病因素及術前治療因素。自身因素包括年齡≥60歲、年齡、男性、有吸煙史、吸煙指數≥400年支、有酗酒史；術前疾病因素包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、高血壓、慢性心力衰竭（心衰）、第1秒用力呼吸容積與用力肺活量的比值（the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced expiratory volume，FEV1/FVC）<70%、第1秒用力呼吸容積占預測值百分比（the ratio of forced expiratory volume in 1 second to the predicted value，FEV1%）降低、冠狀動脈粥樣硬化性性臟病（冠心病）、術前氣道定植菌、術前淋巴細胞計數、術前白蛋白水平；術前治療因素包括術前行新輔助化療、術前未規范使用預防性抗生素。Meta分析結果顯示，年齡≥60歲、男性、吸煙史、吸煙指數≥400年支、糖尿病、FEV1/FVC70%、FEV1%降低、COPD、氣道定植菌、術前未規范使用預防性抗生素、慢性心衰與肺癌患者術后肺部感染相關（P＜0.05）；術前淋巴細胞計數高是PPILC的保護性因素（P＜0.05）。而年齡、酗酒史、高血壓、冠心病、術前行新輔助化療、術前血清白蛋白水平與PPILC之間無顯著相關性（P>0.05）；見表4、圖2。
圖2
術前慢性阻塞性肺疾病對肺癌患者術后肺部感染影響的Meta分析
表4
術前因素的Meta分析結果
2.3.2 術中因素的Meta分析結果
納入研究報告的術中因素包括有手術時間≥3 h、行開胸手術、行全肺切除、行系統性淋巴結清掃、術中出血≥800 mL、中央型肺癌、切除肺葉≥2個、腫瘤侵犯支氣管、TNM分期為Ⅰ期及Ⅱ期、鱗癌、腺癌、小細胞肺癌。Meta分析結果顯示，手術時間≥3 h、行開胸手術、切除肺葉≥2個是PPILC的危險因素（P＜0.05）；術中行系統性淋巴結清掃、TNM分期為Ⅰ期及Ⅱ期是PPILC的保護因素（P＜0.05）；行全肺切除、術中出血≥800 mL、中央型肺癌、腫瘤侵犯支氣管、鱗癌、腺癌、小細胞肺癌與PPILC無關（P>0.05）。手術時間≥3 h的Meta分析結果異質性較高（I2=81%），通過逐一剔除文獻查找異質性來源，發現一篇研究[14]為異質性的主要來源，剔除該組數據后異質性顯著降低（I2=53%），閱讀該篇文獻后發現該研究數據分析結果與結論不一致，可能存在數據錯誤，剔除該組數據后分析發現，手術時間≥3 h仍為危險因素［OR=4.33，95%CI（3.01,6.21），P＜0.001］。另外，在切除肺葉≥2個這一暴露因素的Meta分析中，各研究間異質性大（I2=95%），觀察各研究特點后推測異質性來源可能和各研究間樣本量差異較大有關；見表5、圖3。依據各研究的樣本量大小分兩個亞組后各組的異質性顯著降低（I2分別為0%、41%），兩亞組均提示切除肺葉≥2個仍為危險因素，OR及95%CI分別為［OR=21.05，5%CI（9.96，44.50），P＜0.001］、［OR=2.28，95%CI（1.40,3.69），P＜0.001]，亞組分析結果見圖4。
圖3
開胸手術對肺癌患者術后肺部感染影響的Meta分析
圖4
切除肺葉≥2個對肺癌患者術后肺部感染影響的亞組Meta分析
表5
術中因素的Meta分析結果
2.3.3 術后因素的Meta分析結果
納入研究報告的術后因素包括發生術后疼痛、術后行加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）、術后機械通氣≥12 h。Meta分析結果顯示，發生術后疼痛、機械通氣≥12h、術后侵入性操作與PPILC存在關聯；術后行ERAS對PPILC具有保護作用；見表6、圖5。
圖5
術后侵入性操作對肺癌患者肺部感染的危險因素Meta分析
表6
術后因素的Meta分析結果
2.4 敏感性分析
分別利用兩種效應模型進行驗證。在兩種效應模型下分別計算P≤0.05的暴露因素的合并效應量，并相互比較。在兩種效應模型下合并效應量無明顯變化；見表7。表明數據合并結果較可靠，穩定性好且可信度較高。
表7
暴露因素的敏感性分析結果
2.5 發表偏倚分析
應用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖以分析納入文獻的發表偏倚。以男性作為研究因素繪制漏斗圖，圖中的各點分布基本對稱，表明所納入的研究無明顯的發表偏倚；見圖6。
圖6
男性作為肺癌患者術后肺部感染危險因素的漏斗圖
3 討論
PPILC是多種暴露因素作用的結果，可對呼吸系統造成嚴重影響，增加術后死亡率[30]。肺癌的發病人群以中老年人群為主，該人群各器官功能開始減退、代償功能下降，免疫系統功能減退。研究[28]表明在手術創傷和圍術期多種因素的影響下，老年患者的肺部感染發生率并不低。本研究所納入的臨床研究中肺部感染發生率為3.6%～51.7%，造成這種顯著差異的原因可能是各中心臨床醫生對PPILC影響因素的認知及患者管理方式不同，也可能與各中心醫療水平差異有關。肺部感染會延長患者的術后康復時間和其住院時間，并加重患者的經濟負擔。因此，外科醫師應當準確識別與PPILC相關的危險因素并及時處理。下面將從患者術前影響因素、術中影響因素、術后影響因素三個方面對Meta分析的結果展開討論。
3.1 術前因素
Meta分析結果表明，術前因素中患者自身影響因素主要表現在：（1）≥60歲肺癌患者術后更易發生肺部感染［OR=2.92,95%CI（2.03，4.20），P＜0.001］，但結果的異質性較高（I2=58%），通過逐一剔除各研究檢驗異質性來源后發現將一篇研究[5]剔除后異質性顯著降低（I2=0%），這是一項來自丹麥的隊列研究，異質性可能來源于研究設計差異。本研究所納入的年齡因素經Meta分析后無法證明其為肺部感染的危險因素，結合≥60歲這一危險因素分析，提示60歲可能是年齡影響術后肺部感染的最佳臨界值，也可能與該研究組納入的研究較少、各研究間異質性顯著（I2=97%）相關。（2）男性肺癌患者術后更易發生肺部感染［OR=1.29，95%CI（1.14，1.47），P＜0.001］，該危險因素共納入20篇研究，各研究間異質性小，結果可信度高，與男性患者更高吸煙率可能有關。（3）有吸煙史及吸煙指數≥400年支的患者較不吸煙患者在肺癌術后更易發生肺部感染。吸煙會導致患者呼吸道杯狀上皮細胞粘液化生、纖毛運動減弱、氣道反應性增加、氣道黏膜炎癥反應、氣道狹窄等，從而增加PPILC的發生率。研究[31]表明，吸煙史是肺癌患者發生肺部感染的顯著危險因素。術前戒煙可降低肺部感染的發生風險，因此對于有吸煙史的患者術前應當建議患者戒煙4周以上[32]。術前對有吸煙史的患者應做好充分評估，及時做出相應預防措施。（4）糖尿病與PPILC的發生也有一定相關性［OR=1.78，95%CI（1.14，2.79），P=0.01］。Klekotka等[33]的研究表明高血糖的內環境利于細菌繁殖并能降低肺巨噬細胞的免疫防御能力從而導致肺部感染的發生。因此我們認為臨床醫師應當格外關注圍術期糖尿病患者的血糖，最好能保持在5.6～11.2 mmol/L以減少血糖對肺部感染的影響。（5）本Meta分析證明肺癌患者術前肺功能狀態與術后肺部感染的發生存在相關性，本研究所納入的因素中FEV1/FVC70%、FEV1%、術前合并COPD這3項因素均與肺部感染的發生有關。我們認為肺功能差的患者在術后易出現排痰無力，痰液積聚呼吸道而誘發肺部感染。因此，術前評估肺癌患者肺功能對于預防肺部感染有意義，肺功能差或合并COPD的患者應當于術前行呼吸功能鍛煉、霧化、吸氧等治療以增加呼吸功能儲備。（6）術前合并有慢性心衰是發生肺部感染的危險因素，許宗磊等[34]的研究表明患慢性心衰導致患者免疫力降低，且慢性心衰患者心功能不足可導致肺微循環障礙及肺組織水腫，誘發肺部感染。對該類患者應在圍術期積極改善心功能，減輕肺循環壓力負荷。（7）本研究證明氣道定植菌是PPILC的危險因素［OR=3.77，95%CI（1.67，8.50），P=0.001］。這與戴芹等[35]的研究結論一致。Kim等[36]的研究表明氣道定植菌與PPILC存在密切相關性，不同于細菌感染的是定植菌在生理狀態下與機體是共生關系，在術后定植細菌可進一步發展為致病菌導致細菌感染。氣道定植菌與肺部感染關聯性的相關研究在近年被廣泛關注，有條件的中心可通過術前檢測患者氣道定植菌對肺部感染的發生進行預測。（8）PPILC組術前淋巴計數低于對照組，提示術前淋巴計數高是肺部感染的保護性因素。術前淋巴細胞計數水平與肺部感染的關系少有報道，這或許可以成為新的研究方向。（9）術前規范使用抗生素是術后發生肺部感染的保護性因素。肺癌手術切口類型為可能感染切口，周會等[37]的研究也表明，合理使用預防性抗生素可降低感染風險。肺部手術前2 h或半小時應當使用二代頭孢靜脈滴注，手術超3 h應加用一次，術后應根據體溫及血象情況及時停用。不規范的使用預防性抗生素會增加機會致病菌的感染風險或導致菌群失調誘發肺部感染。
PPILC的術前因素是不可忽視的重要因素，術前應進行全面的評估評估以盡早發現并及時給予積極的對癥處理。積極處理方式包括術前戒煙、術前改善呼吸功能、改善心功能、控制血糖、提升免疫力、規范使用預防性抗生素等措施。對于有危險因素的患者，必要時應當請相關臨床科室進行多學科會診，謹慎選擇手術時機，評估術后肺部感染風險并制定相應措施，積極完善術前準備。
3.2 術中影響因素
Meta分析結果表明，術中影響因素主要表現在：（1）手術時間≥3 h是PPILC的危險因素。我們分析并總結了肺癌手術時間長術后易發生肺部感染的原因，主要包括：1）肺癌的手術體位大多為側臥位，該體位易導致呼吸道分泌物墜積，且手術時間越長，產生的分泌物越多，當術中稍有操作不慎導致肺挫傷時可增加感染風險；2）肺癌手術為雙腔氣管插管，健側肺長時間過度通氣及患側肺長時間塌陷易導致雙側肺氣血比值失調，肺葉長時間塌陷可能導致術后肺復張困難，同時較長的麻醉時間會導致全身麻醉藥物用量增加，術后早期藥物殘留對患者主動呼吸、咳痰產生抑制作用從而引起肺部感染；3）術中長時間操作反復牽拉肺組織易導致肺間質水腫、肺微循環障礙、組織液積聚易，導致肺部感染的發生；4）術中胸腔長時間暴露可增加感染幾率，組織液滲出增加為細菌的繁殖提供了良好的條件。因此，術中應當盡量注意縮短手術及麻醉時間并減少牽拉，如長時間手術不可避免，可與麻醉醫師協作間斷膨肺，以保證肺的復張性，也應注意及時清除患者呼吸道分泌物避免術后痰液聚積。（2）本研究顯示術中行系統性淋巴結清掃對肺癌術后肺部感染具有保護作用，但限于納入的研究過少，筆者認為這一因素應當謹慎考慮。不過研究[38-39]表明術中行淋巴結清掃，不會增加手術創傷及術后并發癥的發生率，但是能改善腫瘤預后，延長術后長期生存時間。（3）行開胸手術會增加肺部感染的發生發生率，我們認為這與開胸手術創面大、肺組織牽拉、術后切口疼痛更強烈有關。強烈的術后疼痛可減少患者自發咳嗽、排痰，抵觸護理人員拍背等操作，從而導致痰液積聚、肺復張困難引起肺部感染。馬建強等[40]的研究表明，電視輔助胸腔鏡手術較傳統開胸手術后疼痛輕、圍術期預后好，與本文結論一致。（4）術中切除肺葉≥2個是肺部感染的危險因素。因納入的5篇研究異質性大，行亞組Meta分析后各亞組異質性降低，結果可信度較高。筆者認為多個肺葉切除對肺部感染的影響體現在：1）會增加手術創面，延長手術時間、麻醉時間；2）多個肺葉切除對呼吸功能的影響較大，減弱患者術后咳嗽、咳痰能力，組織缺氧明顯導致抵抗力下降。（5）TNM分期Ⅰ期及Ⅱ期是肺部感染的保護性因素。TNM分期早可減少術中切除范圍，較小的原發灶可行肺段切除或肺楔形切除，可減少手術創面、術中牽拉、術后疼痛等影響，從而降低肺部感染發生率。
3.3 術后危險因素
結合本Meta分析的研究結果，術后影響因素主要表現在：（1）術后疼痛與肺癌術后肺部感染的發生存在關聯［OR=2.28，95%CI（1.20，4.33），P=0.01］。肺癌手術尤其是行開胸手術，術中需要打開肋間隙并用撐開器撐開肋骨，這一常規操作對肋間神經產生較強刺激而導致術后疼痛。另外，術后留置胸腔引流管、術中不規范操作也可加重術后疼痛。術后疼痛限制患者咳嗽排痰、肺復張，支氣管分泌物無法排出積聚在呼吸道而形成肺部感染。所以當患者肺癌術后存在明顯的疼痛時，應當及時給予鎮痛措施，并鼓勵患者咳嗽排痰；術中操作應當輕柔，盡量避免副損傷；術中留置引流管時應注意選擇合適的長度及直徑，固定時應注意避免加重術后疼痛。《中國胸外科圍術期疼痛管理專家共識》[41]中建議應用預防性、多樣性的鎮痛方式。（2）機械通氣時間≥12 h與肺癌患者術后肺部感染的發生存在較強相關性［OR=4.66，95%CI（2.72，8.00），P＜0.001］。機械通氣時患者長期臥床以及正常呼吸道功能的被限制，會增加患者發生呼吸機相關肺部感染的幾率。研究[42-43]表明，呼吸機相關肺炎常發生于機械通氣后48 h，其感染率為9%～20%，感染病死率高達50%～60%，肺部感染發生率與機械通氣時間呈正相關，這一研究結果與本文的研究結論相符。因此臨床醫師應當盡量嚴格控制呼吸機的使用指征，減少不必要的呼吸機使用。（3）術后侵入性操作與PPILC的發生相關［OR=2.69，95%CI（1.82，3.99），P＜0.001］，術后侵入性操作包括胸腔穿刺、留置胃管、封閉治療、氣管鏡檢查、吸痰等操作。張蘇等[44]的研究表明，支氣管鏡檢查可增加肺部感染幾率，長時間留置胃管會損傷消化道黏膜，引起消化道菌群移位，增加術后呼吸道感染風險。劉儷玭等[45]的研究表明，侵入性操作是人體正常菌群分布被破壞、微生物環境失衡的原因之一。因此術后應當盡量避免侵入性操作以減少機會性致病菌感染。（4）本研究證實術后ERAS是肺部感染的保護性因素。ERAS這一理念由丹麥臨床醫師Kehlet最先提出，即在圍術期使用各種已經被證實有效的措施減少術后并發癥[46]。江志偉等人總結了ERAS的重要組成內容，包括病人教育；麻醉方式的優化；對手術應激的預防；對消化道并發癥的處理；術后積極鎮痛；胃管、引流管和尿管的合理應用；護理、營養及下床活動；出院計劃和標準的制定[47]。臨床工作者可參照ERAS的內容進行圍術期患者管理，例如在術前教授患者練習用腹部咳嗽，術中優化麻醉方式，術后充分鎮痛、合理控制胸腔引流管及尿管放置時間等。
本Meta分析的局限性：（1）個別危險因素在進行Meta分析時因各研究間的樣本量差異較大，研究結果可信度受到一定影響；（2）考慮到外科技術的進步，包括術式、圍術期管理等因素的變化對各研究間異質性的影響，本研究僅收集了近10年已見刊的中、英文文獻，未納入未發表的灰色文獻和正在進行中的研究，無法消除時間偏倚、發表偏倚、語言偏倚對結果產生的影響；（3）受檢索詞限制，可能存在文獻檢索不全；（4）部分研究指標相關文獻較少，無法明確其與PPILC的相關性；（5）部分文獻中所研究的暴露因素如機械通氣時間、術中出血量等劃分標準不同導致效應量無法合并造成數據損失；（6）本研究為減小納入研究間異質性，將質量評分低的研究排除可能造成數據損失。因此，今后仍需樣本量更大、質量更高的前瞻性研究進一步探索PPILC的危險因素
綜上所述，與發生PPILC相關的危險因素廣泛存在于患者自身、術中操作、及患者術后管理中，肺部感染的發生是多種危險因素共同作用的結果。臨床工作者可參考本Meta分析的結果，識別并及時預防多種危險因素可降低肺部感染的發生風險，促進患者術后快速康復。未來應結合肺癌的外科進展對各種危險因素進一步研究，構建肺部感染等并發癥的風險預測模型。
利益沖突：無。
作者貢獻：肖秀鵬負責論文設計，數據整理與分析，論文撰寫；郭石平負責數據整理與分析，論文審閱與修改。
