對于局部進展期食管癌而言，新輔助放化療/化療聯合手術已成為標準的治療方案，盡管生存獲益，但仍有多數患者出現術后復發及遠處轉移。免疫檢查點抑制劑是通過激活T細胞發揮抗腫瘤作用，隨著免疫治療模式的不斷演進，免疫治療已經成為晚期食管癌一線、二線治療的重要策略之一。關于食管癌的新輔助免疫治療，大量研究正在開展、探索中，有望為食管癌的新輔助治療注入新的活力。本文就目前關于食管癌新輔助免疫治療的臨床研究進行綜述。
食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。據最新全球癌癥數據統計，食管癌發病率居第7位，死亡率居第6位。每年新發病例高達60.4萬，死亡54.4萬，意味著每18例癌癥中就有1例因食管癌喪失生命[1]。在我國，食管癌發病率居第6位，死亡率居第4位[2]。最常見的組織學類型為鱗癌和腺癌。其中鱗癌占85%，超過一半的病例發生在我國，且我國約90%的食管癌組織學類型為鱗癌[3]。
目前食管癌的治療策略依然是以手術為主的綜合治療。早期食管癌可以通過內鏡下手術，但是大多數食管癌不能被很早發現，往往因出現癥狀就診時已處于局部進展期甚至是晚期。單純手術并不能使患者獲益明顯，手術聯合化療、放療是主要的治療手段。對于局部進展期食管癌新輔助治療聯合手術已成為標準的治療方案[4-8]，盡管生存獲益，但仍有多數患者出現術后復發，遠處轉移最常見[9]。為使患者獲益最大化，關于食管癌的治療仍然在探索中。近些年免疫治療的出現沖擊著以往的治療策略，有望帶來新的曙光。本文就食管癌新輔助免疫治療的研究現狀及進展綜述如下。
1 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點是指在免疫細胞上表達、能調節免疫激活程度的一系列分子，可防止免疫系統過度活化。目前發現的免疫檢查點包括程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、細胞毒性 T 淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、LAG3、TIM3、TIGIT和BTLA等[10]。臨床常見的免疫檢查點抑制劑是PD-1/PD-L1（PD-1 配體）抑制劑和CTLA-4抑制劑；見表1。免疫檢查點抑制劑是通過激活T細胞發揮抗腫瘤作用。CTLA-4、PD-1 或PD-L1的單克隆抗體形式的免疫檢查點抑制劑是治療各種惡性腫瘤的有前景的抗癌藥物[11]。CTLA-4僅在T細胞表面表達，主要影響T細胞共刺激受體CD28活性，CD28和CTLA-4具有相同的配體，分別為CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。CTLA-4通過高親和力結合CD80和CD86從而競爭性抑制 T 細胞的活化。CTLA-4也通過從 CD28結合中隔離CD80和CD86，以及從抗原呈遞細胞（APC）表面主動去除CD80和CD86，賦予“信號非依賴性”T細胞抑制。其主要生理作用似乎是作用于CD4 + T細胞兩個主要亞群：下調輔助性T細胞活性和增強調節性T（TReg）細胞免疫抑制活性[12]。CTLA-4抑制劑阻止CTLA-4與CD80/CD86的相互作用，增強T細胞活化與增殖從而加強抗腫瘤效應[13]。PD-1是免疫應答階段的抑制性受體，于20世紀90年代初首次被確定為免疫球蛋白（lg）超家族 CD28/CTLA-4 家族成員[14, 15]。PD-1主要有兩個免疫調節配體，程序性死亡配體1和2（PD-L1/PD-L2）。作為共抑制劑，它們可以通過結合和傳導抑制信號來調節中樞和外周T細胞的耐受性，減少淋巴結中CD8+T細胞的增殖。PD-L1通常在腫瘤細胞或腫瘤微環境中的未轉化細胞中過表達，通過與活化T細胞上的PD-1受體結合，抑制細胞毒性T細胞，導致免疫逃逸。PD-1和 PD-L1的抑制劑抑制 PD-L1與 PD-1受體的相互作用，阻止癌細胞通過這種方式逃避免疫系統，并通過重新激活T細胞介導的腫瘤細胞死亡過程起到免疫檢查點抑制劑的作用[16-18]。
表1
常用免疫檢查點抑制劑及獲批適應證
2 免疫檢查點抑制劑在食管癌新輔助治療中的應用
2.1 PD-1抑制劑
2.1.1 帕博麗珠單抗（聯合新輔助化療/放化療）
空軍軍醫大學唐都醫院姜濤教授團隊牽頭開展的PEN-ICE研究納入可切除的臨床Ⅱ～ⅣA期食管鱗癌患者18例，接受帕博麗珠單抗聯合奈達鉑+多西他賽/白蛋白紫杉醇新輔助治療。13例接受手術的患者中主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率69.2% ,病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率46.2%。27.8%（5/18）發生3～4級嚴重治療相關不良事件。研究[19]首次報道了帕博麗珠單抗免疫治療聯合化療在治療食管鱗癌方面有著良好的療效，安全性可控。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院李鶴成教授團隊開展的PALACE-1 Ⅰb期試驗研究帕博利珠單抗聯合放化療治療可切除食管鱗狀細胞癌的安全性和活性。該研究納入20例食管鱗癌患者，手術共18例，pCR率為55.6%。65%的患者中觀察到≥3級不良事件，1例患者發生5級不良事件（術前大出血死亡）。最常見的3 級不良事件為淋巴細胞減少癥（92%）[20]，結果顯示術前免疫+放化療是安全的。 Ⅱ期擬開展的多中心單臂研究PALACE-2[21]，以進一步確認療效。
Shah 等[22]開展的一項多中心、隨機Ⅱ期研究納入cT3-4Nx 或 T2N1M0食管或食管胃交界處腺癌患者40例，隨機（1∶1）接受紫杉醇、卡鉑或紫杉醇、卡鉑聯合帕博麗珠單抗誘導治療。然后所有患者均接受新輔助放化療、免疫治療。手術切除后，患者接受免疫治療1年。結果顯示耐受性良好，未發生與免疫相關的3、4級不良事件。31例患者中，MPR率為50.0%。結果顯示術前新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗治療是安全的，MPR率顯著更高。
Lee 等[23]研究納入28例臨床分期為 Ⅰb～Ⅲ期的食管鱗癌患者，患者接受新輔助同步放化療與帕博麗珠免疫治療，術后免疫治療維持。26例患者接受了手術，pCR率為46.1%，6個月和12個月 OS 率分別為89.3%和82.1%。完全病理緩解的患者有更好的無病生存期（disease free survival，DFS）。最常見的治療相關不良事件為中性粒細胞減少（50.0%）和肝酶升高（30.8%），術后2例患者因嚴重肺損傷死亡。該研究表明新輔助同步放化療與帕博麗珠免疫治療有著良好的療效及可接受的不良反應，有待Ⅲ期臨床試驗中進一步研究。
天津醫科大學腫瘤醫院姜宏景教授牽頭開展了一項關于帕博利珠單抗聯合新輔助化療及手術治療局部進展期（Ⅲ期）食管鱗癌的前瞻性、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究（Keystone-001）[24]。研究計劃入組局部晚期可切除食管鱗癌患者50例，接受帕博利珠單抗、紫杉醇和順鉑3個周期。療效評價后，受試者將接受達芬奇機器人輔助根治性食管癌切除術。如果術后病理結果未顯示完全緩解，將給予帕博利珠單抗作為輔助治療至少6個周期，用法與之前相同。該研究首次評價帕博利珠單抗聯合TP（紫杉醇、順鉑）方案作為局部晚期食管鱗癌新輔助治療的安全性和療效。目前，在美國國立綜合癌癥網絡指南下，新輔助放化療是局部晚期食管鱗癌首選推薦的治療方法。這項 Ⅱ 期研究將為帕博利珠單抗聯合TP作為局部晚期食管鱗癌患者新型新輔助治療的療效提供初步證據。2021年在瑞士日內瓦召開的歐洲腫瘤內科學會免疫腫瘤大會上，尚曉濱教授代表研究團隊報告了本研究的期中分析結果。該試驗招募了42例受試者（計劃招募50例），其中29例完成了機器人手術。結果證實這種新的治療是安全的（沒有3級或更高級別的不良事件），并且沒有造成手術延遲。患者的營養狀況和生活質量顯著改善。R0切除率為100%，MPR率72.4%，pCR率41.4%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為96.6%。到目前為止，未發生圍手術期死亡[25]。
Keystone-002研究[26]是一項多中心、前瞻性、隨機對照、Ⅲ期臨床研究。cT1N2M0或cT2-3N0-2M0（Ⅱ/Ⅲ期，T2N0M0中的高危病變）的食管鱗癌患者以2∶1的比例隨機分配至實驗組（帕博利珠單抗聯合新輔助化療，n=228）或對照組（新輔助放化療，n=114）。4～6周后進行手術。旨在評估帕博利珠單抗聯合新輔助化療與新輔助放化療后手術治療局部晚期可切除食管鱗狀細胞癌的療效和安全性。Keystone-001和Keystone-002研究的揭曉意義非凡，為中國食管鱗癌患者開辟全新的新輔助治療模式，期待后續的結果報道將為食管鱗癌診療規范的制定提供更多高級別循證醫學證據。
2.1.2 納武利尤單抗（聯合新輔助化療/放化療）
JCOG1804E研究[27-29]是日本開展的一項多隊列Ⅰ期研究，旨在評價免疫抑制劑聯合新輔助化療治療食管鱗癌的安全性和療效。研究入組經組織學證實的cT1N1-3M0或cT2-3N0-3M0既往未接受任何癌癥治療的食管鱗癌患者。本研究包含4個試驗隊列，隊列A的新輔助化療方案：順鉑、納武利尤單抗和5-氟尿嘧啶。隊列B的治療方案：在A方案基礎上化療前2周接受納武利尤給藥。隊列C接受多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶和納武利尤單抗。隊列D在C方案基礎上化療前2周接受納武利尤單抗給藥。隊列A（n=6）和B（n=7）入組了13例患者，隊列B的1例患者因R2切除從安全性評價中排除，在12例患者中未觀察到劑量限制性毒性。最常見的不良事件（≥3級）為中性粒細胞減少癥（6例患者）。在術后30 d內，隊列B的1例患者觀察到2級腎上腺功能不全。未觀察到4級不良事件或治療相關死亡。12例患者（92.3%）實現了R0切除。隊列A的 pCR率 33.3%。隊列C（n = 6）和D（n=6）入組了12例患者。隊列D中僅1例患者發生劑量限制性毒性（3級呼吸困難和皮疹）。≥3級不良事件為白細胞減少癥7例、厭食3例、低鈉血癥2例、肺部感染2例、中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥、惡心和淋巴細胞減少癥 。未觀察到給藥相關死亡。11例患者（91.7%）實現了R0切除。隊列 C pCR率 16.7%和隊列D pCR率 50.0%。該研究表明新輔助化療聯合納武利尤單抗治療食管鱗癌，有著良好的療效且患者耐受良好。
小樣本的初步探索性臨床研究驗證了在 Ⅱ/Ⅲ 期食管癌及食管胃結合部癌患者中，納武利尤單抗誘導及新輔助放化療的安全性及可行性。該研究納入16例患者，卡鉑/紫杉醇及放療前每周給予納武利尤單抗2個周期的誘導，并在新輔助放化療后的第1、3和5周再給予3個周期的免疫治療。10例腺癌患者接受手術，pCR率40%。值得注意的毒性包括類固醇反應性3級皮炎（1/16）、3級肝炎（1/16）和無肺炎病例[30]。
EA2174研究[31, 32]設計為一項多中心、隨機 Ⅱ/Ⅲ期試驗，旨在評價免疫治療在局部食管/食管胃結合部癌患者新輔助和輔助治療中的作用。該研究計劃納入278例局部T1N1-3M0或T2-3N0-2M0食管及食管胃結合部腺癌患者。每周一次接受卡鉑和紫杉醇治療，總共5周，同步放療（50.4 Gy）期間，在第1周和第3周聯合（B組）或不聯合（A組）納武利尤單抗，隨后進行手術。無術后疾病的患者接受免疫治療，每2周一次，共12個周期，聯合或不聯合易普利姆瑪（1 mg/kg IV），每6周一次，共4個周期。中期報告了納武利尤單抗聯合新輔助放化療的初始安全性導入期的結果。共有31例患者入組研究的安全性導入部分（A組，n=16；B組，n=15）。A組31%發生3級淋巴細胞減少，6%發生4級淋巴細胞減少 。B組13%發生3級淋巴細胞減少；13%貧血；27%白細胞減少；13%低血壓。20%發生4級淋巴細胞減少；6%發生心包填塞和心包積液。心臟事件被認為繼發于腫瘤位置，而不是新輔助治療。在B組中，在1名患者中觀察到的3級事件包括結腸梗阻、傷口感染和食管吻合口瘺。A組12/14例患者和 B 組13/13例患者接受手術。初步研究表明在卡鉑、紫杉醇和放療的基礎上加用納武利尤單抗是安全的，將繼續進行Ⅲ期試驗評估生存獲益。
2.1.3 卡瑞利珠單抗（聯合新輔助化療）
關于新輔助卡瑞利珠單抗加化療在局部晚期食管鱗癌患者的一項初步研究中表現出良好的療效和可接受的耐受性。該研究納入16例局部晚期食管鱗癌患者。患者接受2個周期的新輔助治療，包括卡瑞利珠單抗聯合2個周期的紫杉醇加卡鉑，4周后進行手術。新輔助治療后的ORR為81.3%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）為100%。pCR率和 R0 切除率分別為31.3%和93.8%。此外，平均無進展生存（progression-free survival，PFS）期和總生存（overall survival，OS）期分別為18.3個月和19.2個月，1年PFS率為83%，OS率為90.9%。不良事件包括白細胞減少（37.5%）、中性粒細胞減少（31.3%）、反應性皮膚毛細血管內皮增生（37.5%）和惡心或嘔吐（25.0%）[33]。
鄭州大學第一附屬醫院樊青霞教授團隊開展的一項單臂、開放、Ⅱ期研究評估了卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療局部晚期食管鱗癌的療效和安全性。該研究納入26例組織學證實的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳa期（cT2-4aN0-3M0）食管鱗癌患者。患者首先接受1個周期的卡瑞利珠單抗進行誘導治療；然后在接受2個周期的卡瑞利珠單抗加多西他賽和奈達鉑，在新輔助治療完成后4～6周內進行手術。22例手術均為R0切除，腫瘤降期率為83%。MPR率42%，pCR率25% ，33%疾病穩定。未觀察到3級免疫治療相關不良事件，無手術相關死亡。最常見的不良事件（所有等級，≥3級）為貧血（31%，3%）、白細胞減少（7%，0%）、中性粒細胞減少（3%，0%）、低白蛋白血癥（21%，0%）、便血（14%，0%）、疲乏（10%，0%）和甲狀腺功能異常（24%，0%）。研究表明卡瑞利珠單抗聯合術前化療后手術治療局部晚期食管鱗癌顯示出良好的降期效果和MPR，耐受性良好，其療效和安全性可在后期試驗中進一步研究[34]。
NICE研究[35]是上海市胸科醫院李志剛、劉俊教授團隊開展的一項Ⅱ期研究，該研究的初步結果表明在新輔助化療藥物（白蛋白紫杉醇和卡鉑）基礎上加用卡瑞利珠單抗是安全且有效的。11例手術均為R0切除，pCR率45.4% ，pT0為54.5%。放射學緩解率為90.9%。8/11例患者發生了術前3/4級毒性，由于毒性平均延遲了5.7 d治療。3/4級毒性為中性粒細胞減少癥（8/11）、血小板減少癥（2/11）。后期開展的一項多中心、單臂、Ⅱ期研究，再次證實了卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療局部晚期食管鱗癌的安全性和療效[36]。該研究納入T1b-4a、N2-3（≥3站）、M0或 M1 淋巴結轉移（局限于鎖骨上淋巴結）的食管鱗癌患者60例。患者在術前接受卡瑞利珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑。55例（91.7%）患者完成新輔助治療。51例接受手術，R0切除率98.0% pCR率39.2%，5例（9.8%）患者的原發性腫瘤完全緩解，但僅在淋巴結中存在殘留病變（ypT0N+）。最常見的治療相關不良事件是白細胞減少癥（86.7%）。34例患者（56.7%）發生≥3級不良事件，1例患者（1.7%）發生5級不良事件。
廣州醫科大學何建行、劉君教授團隊開展的一項多中心、Ⅱ期研究納入56例臨床分期Ⅱ～ⅣA的可切除食管鱗狀細胞癌患者。接受卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和順鉑治療，約6周后進行手術。51例接受了食管切除術。pCR率35.3%。ORR 66.7%，治療相關不良事件的嚴重程度較低（1～2級，75.0%；3級，10.7%；4～5級，無）。該研究顯示出卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療可切除的食管鱗癌患者有著良好的療效和可接受的毒性，為新輔助治療提供了一種可行和有效的選擇。長期生存分析研究在進行中[37]。
2.1.4 信迪利單抗（聯合新輔助化療）
KEEP-G 03研究[38]是一項由江蘇省人民醫院顧艷宏、駱金華教授團隊開展的單臂、Ib/Ⅱ期研究，有望為局部晚期食管鱗癌提供可行和安全的新輔助治療選擇。研究納入17例可切除的T1b-T3，N0-N+ M0的食管鱗癌患者。接受信迪利單抗聯合紫杉醇 、順鉑 、替吉奧，2個周期后行食管癌根治術。15例患者手術均為R0切除。pCR率26.7%，MPR率53.3%。3/4級治療相關不良事件（35.3%）為白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血。1例患者發生疑似免疫相關的1級皮疹。
空軍軍醫大學唐都醫院閆小龍、段鴻濤教授團隊開展的SIN-ICE study研究[39]表明信迪利單抗聯合化療用于食管癌新輔助治療是安全的，pCR率高。該研究為多中心、單臂研究，納入23例可切除食管癌患者，接受信迪利單抗聯合鉑類化療。16例（16/17）達到R0切除，1例 R1切除，5例受試者拒絕手術。1例患者在術前進展。降期率為76.5%。pCR率35.3%，MPR率52.9%。主要不良事件（AE）為嘔吐（56.5%）、白細胞減少（52.2%）、中性粒細胞減少（39.1%）和不適（34.8%）。免疫相關AE為輕度，包括甲狀腺功能減退癥（8.7%）和皮疹（17.4%）。≥3級治療相關 AE 的發生率為30.4%。未發生≥4級AE。
ESONICT-1研究[40]納入局部晚期食管鱗癌患者30例，接受新輔助免疫聯合化療。順鉑、白蛋白結合型紫杉醇、信迪利單抗。ORR（客觀緩解率）為67%，DCR為97%。23例行手術切除。 pCR率 21.7%，MPR率 52.2%。最常見 AE 為厭食（67%）。然而，僅1例3級食管鱗癌患者出現轉氨酶升高。研究表明新輔助信迪利單抗聯合化療治療局部晚期食管鱗癌安全有效，需要長期隨訪。有必要進行一項多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗，評估信迪利單抗與安慰劑聯合化療治療局部晚期食管鱗癌的療效和安全性。
2.1.5 特瑞普利單抗（聯合新輔助化療）
2020年ESMO會議報道了一項特瑞普利單抗聯合白蛋白紫杉醇、替吉奧新輔助治療食管鱗癌的單臂臨床試驗。該研究入組24例患者，術前給予特瑞普利單抗聯合化療 2 個周期，術后相同方案給予 2 個周期，再予以特瑞普利單抗維持治療6個月。期中分析18例接受手術切除，降期率83% ，MPR 率為50%，pCR 率為16.7%。該試驗3級 及以上治療相關不良事件的發生率較低，暫未出現免疫相關性肺炎或肝腎損傷等重度不良反應[41]。
ESONICT-2研究[42]表明特瑞普利聯合多西他賽和順鉑作為一種新的新輔助治療在局部晚期食管鱗癌中是安全有效的。該研究納入20例局部晚期食管鱗癌患者。化療方案包括多西他賽和順鉑。在新輔助治療的第1 d和第22 d靜脈給予特瑞普利，劑量為240 mg。均為2個周期，每個周期間隔3周。ORR為70%。12例行手術切除， pCR 率為16.7%， MPR率為41.7%，白細胞減少是最常發生的AE（25%）。關于免疫相關AE，2例患者發生免疫皮炎，其中1例患者為Ⅰ級，1例患者為Ⅲ級。
Xing等研究[43]入組30例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者。根據入組順序，患者以1:1的比例隨機接受第1 d化療和第3 d特瑞普利（實驗組）或第1 d化療和特瑞普利（對照組）。化療方案為紫杉醇和順鉑。試驗組11例，對照組13例接受手術。這24例患者均進行了R0切除。試驗組36% 和對照組17%達到pCR。2例患者出現≥3級不良事件，1例患者在1個周期的化學免疫治療后出現3級免疫相關性腸炎，退出研究。另1例術后死于嚴重肺部感染和肌鈣蛋白升高。本研究的初步結果表明，將化學免疫治療中的特瑞普利延遲至第3 d可能獲得比同一天更高的 pCR 率。
為確定食管鱗癌新輔助免疫化療的安全性和有效性，并為 Ⅲ 期臨床試驗提供足夠的證據。河南省腫瘤醫院開展了兩組Ⅱ期試驗[44]，并在2020年4月在河南省腫瘤醫院啟動雙臂Ⅲ期試驗[45]。主要終點為 無事件生存期。次要終點包括pCR、DFS、ORR、R0切除率、MPR、AE、并發癥發生率和生命質量。該研究直接比較新輔助化療與新輔助特瑞普利聯合化療治療局部晚期食管鱗癌的無事件生存期，研究結果將會為局部晚期食管癌的新輔助治療開辟新的道路。
2.1.6 替雷利珠單抗（聯合新輔助化療）
TD-NICE研究[46]評價了替雷利珠單抗聯合化療作為可切除食管鱗癌患者新輔助治療的療效和安全性。45例患者入組，患者接受替雷利珠單抗、卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇新輔助治療。36例行手術治療，29例行R0切除。MPR率和pCR率分別為72.0%和50.0%。75%發生降期。3～4級治療相關不良事件和免疫相關不良事件的發生率分別為42.2%和22.2%，77.8%發生術后并發癥。未發生治療相關手術延遲或死亡。研究表明替雷利珠單抗聯合化療作為新輔助治療對可切除 食管鱗癌具有很好的抗腫瘤活性，具有較高的MPR率、pCR率和 R0 切除率以及可接受的耐受性。
He 等[47]一項初步探索性研究對局部晚期食管鱗癌新輔助放化療后非臨床完全緩解患者給予替雷利珠單抗加序貫新輔助化療。然后根據術后病理結果對患者進行手術和輔助治療。本研究旨在探索替雷利珠單抗聯合化療序貫新輔助治療用于非臨床完全緩解患者的安全性和療效，并提供一種可使局部晚期食管鱗癌患者獲益的總新輔助治療模式。為探討術前同步免疫治療加化療在提高臨界可切除食管鱗癌患者生存率中的作用，Li 等[48]開展的一項研究也在進行中。
2.2 PD-L1抑制劑
2.2.1 阿替利珠單抗（聯合新輔助放化療）
CROSS研究證實了可切除食管腺癌患者的新輔助放化療優勢[5]。在PERFECT 試驗中，van den Ende等[49]研究了新輔助放化療聯合阿替利珠治療可切除食管腺癌的可行性和有效性。該研究入組40例患者，患者根據CROSS方案聯合阿替利珠免疫治療。其中85%接受了所有周期的免疫治療。在6例患者中觀察到任何級別的免疫相關不良事件。83%的患者進行了手術。未接受手術的原因為疾病進展（n=4）、患者選擇（n=2）和死亡（n=1）。pCR率為25%。與CROSS研究隊列之間的緩解或生存期無統計學顯著差異。
2.2.2 阿維魯單抗（聯合新輔助放化療）
Uboha 等[50]的研究評價了新輔助放化療聯合阿維魯治療可切除食管癌的安全性和有效性。本研究分兩部分，第一部分有6例患者接受安全性評價。第二部分將在擴展隊列中額外入組18例患者。接受卡鉑和紫杉醇及新輔助放療。未觀察到≥3級免疫相關不良事件。在1例患者中觀察到免疫相關甲狀腺功能減退（2級）。6例行手術切除，2例患者患有ypT0N0、2例ypT1N0、1例 ypT2N0 和1例 ypT3N1。6/6例患者發生可逆性3級或4級淋巴細胞減少；1/6例患者發生3級中性粒細胞減少。研究顯示圍手術期新輔助治療的耐受性、安全性良好，有待大樣本數據進一步驗證。
2.3 CTLA-4抑制劑
2.3.1 伊匹單抗（聯合納武利尤單抗）
Andre 等[51]開展的一項 Ⅱ期研究在T2-T4 NxM0的32例胃腺癌或食管胃結合部腺癌患者中評價了新輔助納武利尤單抗和伊匹單抗隨后輔助納武利尤單抗的療效。治療包括納武單抗 240 mg 每2周一次（6次輸注）和伊匹單抗1 mg/kg 每6周一次（2次輸注），隨后在末次注射納武單抗后5周（±1周）進行根治性手術。Becker 腫瘤消退分級（TRG）< 3級的患者接受納武利尤單抗 480 mg 輔助治療，每4周一次（9次輸注）。29例患者接受了手術，均為R0切除，pCR率59%。在中位隨訪10.9個月時，1例患者出現轉移復發，1例患者死亡但未復發，30例患者無復發/進展。8例患者（32%）在新輔助治療期間發生 G3/4 級不良事件（AE）。該研究表明了納武利尤單抗和伊匹單抗新輔助治療有效可行。
2.4 LAG3抑制劑
2.4.1 瑞拉利單抗（聯合納武利尤單抗）
Ⅲ期 CheckMate 577 研究使納武利尤單抗輔助治療成為新輔助放化療后病理疾病殘留的完全切除食管癌患者的新標準治療[52]。基于上述研究Kelly等[53]開展的一項Ⅱ期研究旨在評價新輔助納武單抗或納武單抗/瑞拉利單抗聯合放化療是否可以進一步改善患者結局。該研究納入32例 Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者，接受標準治療方案卡鉑 、紫杉醇 、RT 41.1 Gy，分23次，6～10周行食管切除術。A 組患者接受2個周期的免疫誘導，隨后接受放化療聯合納武單抗。在對 A 組進行安全性和可行性評價后，B組患者按照相同的時間接受納武單抗與瑞拉利單抗。A 組耐受性良好，4/16（25%）發生3級不良事件。B組表現出不可接受的毒性。B組6/9（66%）發生3級或更高的免疫相關毒性，包括心包炎（2/9，22%）和腎上腺功能不全（2/9，22%），31例可評價患者中，pCR率為29.0%。A組pCR 率37.5% 和MPR率50.0%；B組， pCR率20.0%和MPR 53.3%。研究表明新輔助放化療聯合免疫治療是安全的，A組的MPR率和pCR率更高。而納武單抗與瑞拉利單抗聯合放化療耐受性差，仍需要更深的探索研究。
3 總結與展望
新輔助放化療或化療聯合手術為食管癌患者帶來了生存獲益優勢使之成為局部晚期食管癌的標準治療模式[4-8]。盡管有生存獲益，但仍有一半患者在術前新輔助治療期間和手術后復發，其中遠處轉移最常見[9]。免疫治療的出現為腫瘤的治療帶來了新的曙光，隨著免疫治療在晚期食管癌中逐漸嶄露頭角[54-63]，關于食管癌的新輔助免疫治療也脫穎而出。本文綜述中新輔助免疫治療聯合放化療/化療后手術患者的pCR率分別為41.4%～55.6%（帕博麗珠單抗）、16.7%～59%（納武利尤單抗）、25%～45.4%（卡瑞利珠單抗）、21.7%～35.3%（信迪利單抗）、16.7%～36%（特瑞普利單抗）、50%（替雷利珠單抗）、25%（阿替利珠單抗）、33%（阿維魯單抗），與CROSS[5]及NEOCRTEC5010[6]研究中新輔助放化療的pCR率（分別為29%、43.2%）比較，似乎在術后完全病理緩解率方面存在優勢。安全性方面，雖然有很少一部分研究顯示在治療過程中出現了嚴重的毒副反應，但是在大多數研究中，新輔助免疫治療聯合化療或放化療是安全的，患者耐受性良好。常見的不良相關性事件為白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、免疫相關性皮炎、甲狀腺功能異常、惡性、嘔吐、厭食，較少見的為免疫相關性心包炎、腸炎及腎上腺功能不全。
國內大多數研究主要是新輔助免疫治療聯合化療，原因可能是新輔助放化療后出現并發癥概率及死亡率高于新輔助化療[64]。放療化療的毒副反應疊加、患者的依存性較差及手術難度與并發癥的增加限制了臨床的廣泛應用。反之，新輔助化療對于患者而言具有耐受性好、依存性佳、手術難度低、安全性高等優點。在PEN-ICE研究[19]中，帕博麗珠單抗聯合化療新輔助治療食管鱗癌期間，18例患者中僅5例（27.8%）發生3級或4級治療相關不良事件，對于免疫相關不良事件（甲狀腺功能減退癥和腎上腺功能減退癥），經治療后緩解，未延遲手術。而在PALACE-1 研究[20]中，帕博麗珠單抗聯合新輔助放化療治療食管鱗癌期間，65%（13/20）患者中觀察到≥Ⅲ級不良事件，1例患者發生 Ⅴ級不良事件（術前大出血死亡）。雖然新輔助免疫治療總體上對于患者安全耐受性較好，但我們還是要特別注意一些并發癥的發生并積極治療。
新輔助免疫治療讓我們眼前一亮的同時也帶來了更多問題值得思考。在治療策略的選擇上面，比如新輔助免疫治療聯合放化療、新輔助免疫治療聯合化療、雙免疫治療，孰優孰劣？免疫治療聯合放化療/化療，極有可能增加手術難度（如組織粘連、水腫），那么如何選擇合適的治療周期及確定手術的時機？不同的具體用藥方案可能會導致不同的結果。本文綜述中，我們發現帕博麗珠單抗聯合放化療治療局部晚期食管鱗癌與聯合化療相比，緩解率更高（65%與46.2%），但在一定程度上卻增加了嚴重的毒副反應[19, 20]。在新輔助雙免疫治療胃腺癌或食管胃結合部腺癌患者的研究中，納武利尤單抗聯合伊匹單抗新輔助免疫治療使術后病理完全緩解率達到了59%，且治療期間未出現劑量限制毒性，安全性可控[51]。而在Kelly, R. J.研究中，納武單抗/瑞拉利單抗聯合放化療新輔助治療食管癌表現出了不可接受的毒性，66%發生3級或更高的免疫相關毒性，包括心包炎和腎上腺功能不全[53]。在FRONTIER研究[27-29]中，與隊列C用藥方案相比（多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶和納武利尤單抗），隊列D在方案基礎上予化療前2周納武利尤單抗給藥。結果顯示隊列 C pCR率 16.7%，隊列 D pCR率 50.0%。那么在新輔助治療前免疫抑制劑誘導是否增加獲益，免疫治療如何與放化療/化療有效銜接，術后是否繼續免疫維持這些問題都值得我們探討。考慮到目前研究的臨床數據來自于小樣本臨床研究，其結果還需要更大樣本量的多中心對照研究中驗證。目前免疫治療的預測生物標志物主要包括 PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復蛋白缺失突變（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）[65]，隨著更多新輔助免疫治療相關研究的開展，免疫治療過程中療效的準確評估以及探索有效的生物標志物篩選免疫治療獲益人群對未來是挑戰。新輔助免疫治療時代，選擇合適的病患群體，制定合理的聯合治療方案及圍手術期的全程管理需要不斷的探索研究，希望未來精準、規范的新輔助免疫治療將為患者帶來全新的生存預后改善。
利益沖突：無。
作者貢獻：冉興強負責論文設計和撰寫，施貴冬負責論文內容調整、修改，李洋云、楊博參與選題及設計，付茂勇負責總體設計與審校。
食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。據最新全球癌癥數據統計，食管癌發病率居第7位，死亡率居第6位。每年新發病例高達60.4萬，死亡54.4萬，意味著每18例癌癥中就有1例因食管癌喪失生命[1]。在我國，食管癌發病率居第6位，死亡率居第4位[2]。最常見的組織學類型為鱗癌和腺癌。其中鱗癌占85%，超過一半的病例發生在我國，且我國約90%的食管癌組織學類型為鱗癌[3]。
目前食管癌的治療策略依然是以手術為主的綜合治療。早期食管癌可以通過內鏡下手術，但是大多數食管癌不能被很早發現，往往因出現癥狀就診時已處于局部進展期甚至是晚期。單純手術并不能使患者獲益明顯，手術聯合化療、放療是主要的治療手段。對于局部進展期食管癌新輔助治療聯合手術已成為標準的治療方案[4-8]，盡管生存獲益，但仍有多數患者出現術后復發，遠處轉移最常見[9]。為使患者獲益最大化，關于食管癌的治療仍然在探索中。近些年免疫治療的出現沖擊著以往的治療策略，有望帶來新的曙光。本文就食管癌新輔助免疫治療的研究現狀及進展綜述如下。
1 免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點是指在免疫細胞上表達、能調節免疫激活程度的一系列分子，可防止免疫系統過度活化。目前發現的免疫檢查點包括程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、細胞毒性 T 淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、LAG3、TIM3、TIGIT和BTLA等[10]。臨床常見的免疫檢查點抑制劑是PD-1/PD-L1（PD-1 配體）抑制劑和CTLA-4抑制劑；見表1。免疫檢查點抑制劑是通過激活T細胞發揮抗腫瘤作用。CTLA-4、PD-1 或PD-L1的單克隆抗體形式的免疫檢查點抑制劑是治療各種惡性腫瘤的有前景的抗癌藥物[11]。CTLA-4僅在T細胞表面表達，主要影響T細胞共刺激受體CD28活性，CD28和CTLA-4具有相同的配體，分別為CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。CTLA-4通過高親和力結合CD80和CD86從而競爭性抑制 T 細胞的活化。CTLA-4也通過從 CD28結合中隔離CD80和CD86，以及從抗原呈遞細胞（APC）表面主動去除CD80和CD86，賦予“信號非依賴性”T細胞抑制。其主要生理作用似乎是作用于CD4 + T細胞兩個主要亞群：下調輔助性T細胞活性和增強調節性T（TReg）細胞免疫抑制活性[12]。CTLA-4抑制劑阻止CTLA-4與CD80/CD86的相互作用，增強T細胞活化與增殖從而加強抗腫瘤效應[13]。PD-1是免疫應答階段的抑制性受體，于20世紀90年代初首次被確定為免疫球蛋白（lg）超家族 CD28/CTLA-4 家族成員[14, 15]。PD-1主要有兩個免疫調節配體，程序性死亡配體1和2（PD-L1/PD-L2）。作為共抑制劑，它們可以通過結合和傳導抑制信號來調節中樞和外周T細胞的耐受性，減少淋巴結中CD8+T細胞的增殖。PD-L1通常在腫瘤細胞或腫瘤微環境中的未轉化細胞中過表達，通過與活化T細胞上的PD-1受體結合，抑制細胞毒性T細胞，導致免疫逃逸。PD-1和 PD-L1的抑制劑抑制 PD-L1與 PD-1受體的相互作用，阻止癌細胞通過這種方式逃避免疫系統，并通過重新激活T細胞介導的腫瘤細胞死亡過程起到免疫檢查點抑制劑的作用[16-18]。
表1
常用免疫檢查點抑制劑及獲批適應證
2 免疫檢查點抑制劑在食管癌新輔助治療中的應用
2.1 PD-1抑制劑
2.1.1 帕博麗珠單抗（聯合新輔助化療/放化療）
空軍軍醫大學唐都醫院姜濤教授團隊牽頭開展的PEN-ICE研究納入可切除的臨床Ⅱ～ⅣA期食管鱗癌患者18例，接受帕博麗珠單抗聯合奈達鉑+多西他賽/白蛋白紫杉醇新輔助治療。13例接受手術的患者中主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率69.2% ,病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率46.2%。27.8%（5/18）發生3～4級嚴重治療相關不良事件。研究[19]首次報道了帕博麗珠單抗免疫治療聯合化療在治療食管鱗癌方面有著良好的療效，安全性可控。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院李鶴成教授團隊開展的PALACE-1 Ⅰb期試驗研究帕博利珠單抗聯合放化療治療可切除食管鱗狀細胞癌的安全性和活性。該研究納入20例食管鱗癌患者，手術共18例，pCR率為55.6%。65%的患者中觀察到≥3級不良事件，1例患者發生5級不良事件（術前大出血死亡）。最常見的3 級不良事件為淋巴細胞減少癥（92%）[20]，結果顯示術前免疫+放化療是安全的。 Ⅱ期擬開展的多中心單臂研究PALACE-2[21]，以進一步確認療效。
Shah 等[22]開展的一項多中心、隨機Ⅱ期研究納入cT3-4Nx 或 T2N1M0食管或食管胃交界處腺癌患者40例，隨機（1∶1）接受紫杉醇、卡鉑或紫杉醇、卡鉑聯合帕博麗珠單抗誘導治療。然后所有患者均接受新輔助放化療、免疫治療。手術切除后，患者接受免疫治療1年。結果顯示耐受性良好，未發生與免疫相關的3、4級不良事件。31例患者中，MPR率為50.0%。結果顯示術前新輔助放化療聯合帕博麗珠單抗治療是安全的，MPR率顯著更高。
Lee 等[23]研究納入28例臨床分期為 Ⅰb～Ⅲ期的食管鱗癌患者，患者接受新輔助同步放化療與帕博麗珠免疫治療，術后免疫治療維持。26例患者接受了手術，pCR率為46.1%，6個月和12個月 OS 率分別為89.3%和82.1%。完全病理緩解的患者有更好的無病生存期（disease free survival，DFS）。最常見的治療相關不良事件為中性粒細胞減少（50.0%）和肝酶升高（30.8%），術后2例患者因嚴重肺損傷死亡。該研究表明新輔助同步放化療與帕博麗珠免疫治療有著良好的療效及可接受的不良反應，有待Ⅲ期臨床試驗中進一步研究。
天津醫科大學腫瘤醫院姜宏景教授牽頭開展了一項關于帕博利珠單抗聯合新輔助化療及手術治療局部進展期（Ⅲ期）食管鱗癌的前瞻性、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究（Keystone-001）[24]。研究計劃入組局部晚期可切除食管鱗癌患者50例，接受帕博利珠單抗、紫杉醇和順鉑3個周期。療效評價后，受試者將接受達芬奇機器人輔助根治性食管癌切除術。如果術后病理結果未顯示完全緩解，將給予帕博利珠單抗作為輔助治療至少6個周期，用法與之前相同。該研究首次評價帕博利珠單抗聯合TP（紫杉醇、順鉑）方案作為局部晚期食管鱗癌新輔助治療的安全性和療效。目前，在美國國立綜合癌癥網絡指南下，新輔助放化療是局部晚期食管鱗癌首選推薦的治療方法。這項 Ⅱ 期研究將為帕博利珠單抗聯合TP作為局部晚期食管鱗癌患者新型新輔助治療的療效提供初步證據。2021年在瑞士日內瓦召開的歐洲腫瘤內科學會免疫腫瘤大會上，尚曉濱教授代表研究團隊報告了本研究的期中分析結果。該試驗招募了42例受試者（計劃招募50例），其中29例完成了機器人手術。結果證實這種新的治療是安全的（沒有3級或更高級別的不良事件），并且沒有造成手術延遲。患者的營養狀況和生活質量顯著改善。R0切除率為100%，MPR率72.4%，pCR率41.4%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為96.6%。到目前為止，未發生圍手術期死亡[25]。
Keystone-002研究[26]是一項多中心、前瞻性、隨機對照、Ⅲ期臨床研究。cT1N2M0或cT2-3N0-2M0（Ⅱ/Ⅲ期，T2N0M0中的高危病變）的食管鱗癌患者以2∶1的比例隨機分配至實驗組（帕博利珠單抗聯合新輔助化療，n=228）或對照組（新輔助放化療，n=114）。4～6周后進行手術。旨在評估帕博利珠單抗聯合新輔助化療與新輔助放化療后手術治療局部晚期可切除食管鱗狀細胞癌的療效和安全性。Keystone-001和Keystone-002研究的揭曉意義非凡，為中國食管鱗癌患者開辟全新的新輔助治療模式，期待后續的結果報道將為食管鱗癌診療規范的制定提供更多高級別循證醫學證據。
2.1.2 納武利尤單抗（聯合新輔助化療/放化療）
JCOG1804E研究[27-29]是日本開展的一項多隊列Ⅰ期研究，旨在評價免疫抑制劑聯合新輔助化療治療食管鱗癌的安全性和療效。研究入組經組織學證實的cT1N1-3M0或cT2-3N0-3M0既往未接受任何癌癥治療的食管鱗癌患者。本研究包含4個試驗隊列，隊列A的新輔助化療方案：順鉑、納武利尤單抗和5-氟尿嘧啶。隊列B的治療方案：在A方案基礎上化療前2周接受納武利尤給藥。隊列C接受多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶和納武利尤單抗。隊列D在C方案基礎上化療前2周接受納武利尤單抗給藥。隊列A（n=6）和B（n=7）入組了13例患者，隊列B的1例患者因R2切除從安全性評價中排除，在12例患者中未觀察到劑量限制性毒性。最常見的不良事件（≥3級）為中性粒細胞減少癥（6例患者）。在術后30 d內，隊列B的1例患者觀察到2級腎上腺功能不全。未觀察到4級不良事件或治療相關死亡。12例患者（92.3%）實現了R0切除。隊列A的 pCR率 33.3%。隊列C（n = 6）和D（n=6）入組了12例患者。隊列D中僅1例患者發生劑量限制性毒性（3級呼吸困難和皮疹）。≥3級不良事件為白細胞減少癥7例、厭食3例、低鈉血癥2例、肺部感染2例、中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥、惡心和淋巴細胞減少癥 。未觀察到給藥相關死亡。11例患者（91.7%）實現了R0切除。隊列 C pCR率 16.7%和隊列D pCR率 50.0%。該研究表明新輔助化療聯合納武利尤單抗治療食管鱗癌，有著良好的療效且患者耐受良好。
小樣本的初步探索性臨床研究驗證了在 Ⅱ/Ⅲ 期食管癌及食管胃結合部癌患者中，納武利尤單抗誘導及新輔助放化療的安全性及可行性。該研究納入16例患者，卡鉑/紫杉醇及放療前每周給予納武利尤單抗2個周期的誘導，并在新輔助放化療后的第1、3和5周再給予3個周期的免疫治療。10例腺癌患者接受手術，pCR率40%。值得注意的毒性包括類固醇反應性3級皮炎（1/16）、3級肝炎（1/16）和無肺炎病例[30]。
EA2174研究[31, 32]設計為一項多中心、隨機 Ⅱ/Ⅲ期試驗，旨在評價免疫治療在局部食管/食管胃結合部癌患者新輔助和輔助治療中的作用。該研究計劃納入278例局部T1N1-3M0或T2-3N0-2M0食管及食管胃結合部腺癌患者。每周一次接受卡鉑和紫杉醇治療，總共5周，同步放療（50.4 Gy）期間，在第1周和第3周聯合（B組）或不聯合（A組）納武利尤單抗，隨后進行手術。無術后疾病的患者接受免疫治療，每2周一次，共12個周期，聯合或不聯合易普利姆瑪（1 mg/kg IV），每6周一次，共4個周期。中期報告了納武利尤單抗聯合新輔助放化療的初始安全性導入期的結果。共有31例患者入組研究的安全性導入部分（A組，n=16；B組，n=15）。A組31%發生3級淋巴細胞減少，6%發生4級淋巴細胞減少 。B組13%發生3級淋巴細胞減少；13%貧血；27%白細胞減少；13%低血壓。20%發生4級淋巴細胞減少；6%發生心包填塞和心包積液。心臟事件被認為繼發于腫瘤位置，而不是新輔助治療。在B組中，在1名患者中觀察到的3級事件包括結腸梗阻、傷口感染和食管吻合口瘺。A組12/14例患者和 B 組13/13例患者接受手術。初步研究表明在卡鉑、紫杉醇和放療的基礎上加用納武利尤單抗是安全的，將繼續進行Ⅲ期試驗評估生存獲益。
2.1.3 卡瑞利珠單抗（聯合新輔助化療）
關于新輔助卡瑞利珠單抗加化療在局部晚期食管鱗癌患者的一項初步研究中表現出良好的療效和可接受的耐受性。該研究納入16例局部晚期食管鱗癌患者。患者接受2個周期的新輔助治療，包括卡瑞利珠單抗聯合2個周期的紫杉醇加卡鉑，4周后進行手術。新輔助治療后的ORR為81.3%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）為100%。pCR率和 R0 切除率分別為31.3%和93.8%。此外，平均無進展生存（progression-free survival，PFS）期和總生存（overall survival，OS）期分別為18.3個月和19.2個月，1年PFS率為83%，OS率為90.9%。不良事件包括白細胞減少（37.5%）、中性粒細胞減少（31.3%）、反應性皮膚毛細血管內皮增生（37.5%）和惡心或嘔吐（25.0%）[33]。
鄭州大學第一附屬醫院樊青霞教授團隊開展的一項單臂、開放、Ⅱ期研究評估了卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療局部晚期食管鱗癌的療效和安全性。該研究納入26例組織學證實的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳa期（cT2-4aN0-3M0）食管鱗癌患者。患者首先接受1個周期的卡瑞利珠單抗進行誘導治療；然后在接受2個周期的卡瑞利珠單抗加多西他賽和奈達鉑，在新輔助治療完成后4～6周內進行手術。22例手術均為R0切除，腫瘤降期率為83%。MPR率42%，pCR率25% ，33%疾病穩定。未觀察到3級免疫治療相關不良事件，無手術相關死亡。最常見的不良事件（所有等級，≥3級）為貧血（31%，3%）、白細胞減少（7%，0%）、中性粒細胞減少（3%，0%）、低白蛋白血癥（21%，0%）、便血（14%，0%）、疲乏（10%，0%）和甲狀腺功能異常（24%，0%）。研究表明卡瑞利珠單抗聯合術前化療后手術治療局部晚期食管鱗癌顯示出良好的降期效果和MPR，耐受性良好，其療效和安全性可在后期試驗中進一步研究[34]。
NICE研究[35]是上海市胸科醫院李志剛、劉俊教授團隊開展的一項Ⅱ期研究，該研究的初步結果表明在新輔助化療藥物（白蛋白紫杉醇和卡鉑）基礎上加用卡瑞利珠單抗是安全且有效的。11例手術均為R0切除，pCR率45.4% ，pT0為54.5%。放射學緩解率為90.9%。8/11例患者發生了術前3/4級毒性，由于毒性平均延遲了5.7 d治療。3/4級毒性為中性粒細胞減少癥（8/11）、血小板減少癥（2/11）。后期開展的一項多中心、單臂、Ⅱ期研究，再次證實了卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療局部晚期食管鱗癌的安全性和療效[36]。該研究納入T1b-4a、N2-3（≥3站）、M0或 M1 淋巴結轉移（局限于鎖骨上淋巴結）的食管鱗癌患者60例。患者在術前接受卡瑞利珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑。55例（91.7%）患者完成新輔助治療。51例接受手術，R0切除率98.0% pCR率39.2%，5例（9.8%）患者的原發性腫瘤完全緩解，但僅在淋巴結中存在殘留病變（ypT0N+）。最常見的治療相關不良事件是白細胞減少癥（86.7%）。34例患者（56.7%）發生≥3級不良事件，1例患者（1.7%）發生5級不良事件。
廣州醫科大學何建行、劉君教授團隊開展的一項多中心、Ⅱ期研究納入56例臨床分期Ⅱ～ⅣA的可切除食管鱗狀細胞癌患者。接受卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇和順鉑治療，約6周后進行手術。51例接受了食管切除術。pCR率35.3%。ORR 66.7%，治療相關不良事件的嚴重程度較低（1～2級，75.0%；3級，10.7%；4～5級，無）。該研究顯示出卡瑞利珠單抗聯合新輔助化療治療可切除的食管鱗癌患者有著良好的療效和可接受的毒性，為新輔助治療提供了一種可行和有效的選擇。長期生存分析研究在進行中[37]。
2.1.4 信迪利單抗（聯合新輔助化療）
KEEP-G 03研究[38]是一項由江蘇省人民醫院顧艷宏、駱金華教授團隊開展的單臂、Ib/Ⅱ期研究，有望為局部晚期食管鱗癌提供可行和安全的新輔助治療選擇。研究納入17例可切除的T1b-T3，N0-N+ M0的食管鱗癌患者。接受信迪利單抗聯合紫杉醇 、順鉑 、替吉奧，2個周期后行食管癌根治術。15例患者手術均為R0切除。pCR率26.7%，MPR率53.3%。3/4級治療相關不良事件（35.3%）為白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血。1例患者發生疑似免疫相關的1級皮疹。
空軍軍醫大學唐都醫院閆小龍、段鴻濤教授團隊開展的SIN-ICE study研究[39]表明信迪利單抗聯合化療用于食管癌新輔助治療是安全的，pCR率高。該研究為多中心、單臂研究，納入23例可切除食管癌患者，接受信迪利單抗聯合鉑類化療。16例（16/17）達到R0切除，1例 R1切除，5例受試者拒絕手術。1例患者在術前進展。降期率為76.5%。pCR率35.3%，MPR率52.9%。主要不良事件（AE）為嘔吐（56.5%）、白細胞減少（52.2%）、中性粒細胞減少（39.1%）和不適（34.8%）。免疫相關AE為輕度，包括甲狀腺功能減退癥（8.7%）和皮疹（17.4%）。≥3級治療相關 AE 的發生率為30.4%。未發生≥4級AE。
ESONICT-1研究[40]納入局部晚期食管鱗癌患者30例，接受新輔助免疫聯合化療。順鉑、白蛋白結合型紫杉醇、信迪利單抗。ORR（客觀緩解率）為67%，DCR為97%。23例行手術切除。 pCR率 21.7%，MPR率 52.2%。最常見 AE 為厭食（67%）。然而，僅1例3級食管鱗癌患者出現轉氨酶升高。研究表明新輔助信迪利單抗聯合化療治療局部晚期食管鱗癌安全有效，需要長期隨訪。有必要進行一項多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗，評估信迪利單抗與安慰劑聯合化療治療局部晚期食管鱗癌的療效和安全性。
2.1.5 特瑞普利單抗（聯合新輔助化療）
2020年ESMO會議報道了一項特瑞普利單抗聯合白蛋白紫杉醇、替吉奧新輔助治療食管鱗癌的單臂臨床試驗。該研究入組24例患者，術前給予特瑞普利單抗聯合化療 2 個周期，術后相同方案給予 2 個周期，再予以特瑞普利單抗維持治療6個月。期中分析18例接受手術切除，降期率83% ，MPR 率為50%，pCR 率為16.7%。該試驗3級 及以上治療相關不良事件的發生率較低，暫未出現免疫相關性肺炎或肝腎損傷等重度不良反應[41]。
ESONICT-2研究[42]表明特瑞普利聯合多西他賽和順鉑作為一種新的新輔助治療在局部晚期食管鱗癌中是安全有效的。該研究納入20例局部晚期食管鱗癌患者。化療方案包括多西他賽和順鉑。在新輔助治療的第1 d和第22 d靜脈給予特瑞普利，劑量為240 mg。均為2個周期，每個周期間隔3周。ORR為70%。12例行手術切除， pCR 率為16.7%， MPR率為41.7%，白細胞減少是最常發生的AE（25%）。關于免疫相關AE，2例患者發生免疫皮炎，其中1例患者為Ⅰ級，1例患者為Ⅲ級。
Xing等研究[43]入組30例局部晚期食管鱗狀細胞癌患者。根據入組順序，患者以1:1的比例隨機接受第1 d化療和第3 d特瑞普利（實驗組）或第1 d化療和特瑞普利（對照組）。化療方案為紫杉醇和順鉑。試驗組11例，對照組13例接受手術。這24例患者均進行了R0切除。試驗組36% 和對照組17%達到pCR。2例患者出現≥3級不良事件，1例患者在1個周期的化學免疫治療后出現3級免疫相關性腸炎，退出研究。另1例術后死于嚴重肺部感染和肌鈣蛋白升高。本研究的初步結果表明，將化學免疫治療中的特瑞普利延遲至第3 d可能獲得比同一天更高的 pCR 率。
為確定食管鱗癌新輔助免疫化療的安全性和有效性，并為 Ⅲ 期臨床試驗提供足夠的證據。河南省腫瘤醫院開展了兩組Ⅱ期試驗[44]，并在2020年4月在河南省腫瘤醫院啟動雙臂Ⅲ期試驗[45]。主要終點為 無事件生存期。次要終點包括pCR、DFS、ORR、R0切除率、MPR、AE、并發癥發生率和生命質量。該研究直接比較新輔助化療與新輔助特瑞普利聯合化療治療局部晚期食管鱗癌的無事件生存期，研究結果將會為局部晚期食管癌的新輔助治療開辟新的道路。
2.1.6 替雷利珠單抗（聯合新輔助化療）
TD-NICE研究[46]評價了替雷利珠單抗聯合化療作為可切除食管鱗癌患者新輔助治療的療效和安全性。45例患者入組，患者接受替雷利珠單抗、卡鉑和白蛋白結合型紫杉醇新輔助治療。36例行手術治療，29例行R0切除。MPR率和pCR率分別為72.0%和50.0%。75%發生降期。3～4級治療相關不良事件和免疫相關不良事件的發生率分別為42.2%和22.2%，77.8%發生術后并發癥。未發生治療相關手術延遲或死亡。研究表明替雷利珠單抗聯合化療作為新輔助治療對可切除 食管鱗癌具有很好的抗腫瘤活性，具有較高的MPR率、pCR率和 R0 切除率以及可接受的耐受性。
He 等[47]一項初步探索性研究對局部晚期食管鱗癌新輔助放化療后非臨床完全緩解患者給予替雷利珠單抗加序貫新輔助化療。然后根據術后病理結果對患者進行手術和輔助治療。本研究旨在探索替雷利珠單抗聯合化療序貫新輔助治療用于非臨床完全緩解患者的安全性和療效，并提供一種可使局部晚期食管鱗癌患者獲益的總新輔助治療模式。為探討術前同步免疫治療加化療在提高臨界可切除食管鱗癌患者生存率中的作用，Li 等[48]開展的一項研究也在進行中。
2.2 PD-L1抑制劑
2.2.1 阿替利珠單抗（聯合新輔助放化療）
CROSS研究證實了可切除食管腺癌患者的新輔助放化療優勢[5]。在PERFECT 試驗中，van den Ende等[49]研究了新輔助放化療聯合阿替利珠治療可切除食管腺癌的可行性和有效性。該研究入組40例患者，患者根據CROSS方案聯合阿替利珠免疫治療。其中85%接受了所有周期的免疫治療。在6例患者中觀察到任何級別的免疫相關不良事件。83%的患者進行了手術。未接受手術的原因為疾病進展（n=4）、患者選擇（n=2）和死亡（n=1）。pCR率為25%。與CROSS研究隊列之間的緩解或生存期無統計學顯著差異。
2.2.2 阿維魯單抗（聯合新輔助放化療）
Uboha 等[50]的研究評價了新輔助放化療聯合阿維魯治療可切除食管癌的安全性和有效性。本研究分兩部分，第一部分有6例患者接受安全性評價。第二部分將在擴展隊列中額外入組18例患者。接受卡鉑和紫杉醇及新輔助放療。未觀察到≥3級免疫相關不良事件。在1例患者中觀察到免疫相關甲狀腺功能減退（2級）。6例行手術切除，2例患者患有ypT0N0、2例ypT1N0、1例 ypT2N0 和1例 ypT3N1。6/6例患者發生可逆性3級或4級淋巴細胞減少；1/6例患者發生3級中性粒細胞減少。研究顯示圍手術期新輔助治療的耐受性、安全性良好，有待大樣本數據進一步驗證。
2.3 CTLA-4抑制劑
2.3.1 伊匹單抗（聯合納武利尤單抗）
Andre 等[51]開展的一項 Ⅱ期研究在T2-T4 NxM0的32例胃腺癌或食管胃結合部腺癌患者中評價了新輔助納武利尤單抗和伊匹單抗隨后輔助納武利尤單抗的療效。治療包括納武單抗 240 mg 每2周一次（6次輸注）和伊匹單抗1 mg/kg 每6周一次（2次輸注），隨后在末次注射納武單抗后5周（±1周）進行根治性手術。Becker 腫瘤消退分級（TRG）< 3級的患者接受納武利尤單抗 480 mg 輔助治療，每4周一次（9次輸注）。29例患者接受了手術，均為R0切除，pCR率59%。在中位隨訪10.9個月時，1例患者出現轉移復發，1例患者死亡但未復發，30例患者無復發/進展。8例患者（32%）在新輔助治療期間發生 G3/4 級不良事件（AE）。該研究表明了納武利尤單抗和伊匹單抗新輔助治療有效可行。
2.4 LAG3抑制劑
2.4.1 瑞拉利單抗（聯合納武利尤單抗）
Ⅲ期 CheckMate 577 研究使納武利尤單抗輔助治療成為新輔助放化療后病理疾病殘留的完全切除食管癌患者的新標準治療[52]。基于上述研究Kelly等[53]開展的一項Ⅱ期研究旨在評價新輔助納武單抗或納武單抗/瑞拉利單抗聯合放化療是否可以進一步改善患者結局。該研究納入32例 Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者，接受標準治療方案卡鉑 、紫杉醇 、RT 41.1 Gy，分23次，6～10周行食管切除術。A 組患者接受2個周期的免疫誘導，隨后接受放化療聯合納武單抗。在對 A 組進行安全性和可行性評價后，B組患者按照相同的時間接受納武單抗與瑞拉利單抗。A 組耐受性良好，4/16（25%）發生3級不良事件。B組表現出不可接受的毒性。B組6/9（66%）發生3級或更高的免疫相關毒性，包括心包炎（2/9，22%）和腎上腺功能不全（2/9，22%），31例可評價患者中，pCR率為29.0%。A組pCR 率37.5% 和MPR率50.0%；B組， pCR率20.0%和MPR 53.3%。研究表明新輔助放化療聯合免疫治療是安全的，A組的MPR率和pCR率更高。而納武單抗與瑞拉利單抗聯合放化療耐受性差，仍需要更深的探索研究。
3 總結與展望
新輔助放化療或化療聯合手術為食管癌患者帶來了生存獲益優勢使之成為局部晚期食管癌的標準治療模式[4-8]。盡管有生存獲益，但仍有一半患者在術前新輔助治療期間和手術后復發，其中遠處轉移最常見[9]。免疫治療的出現為腫瘤的治療帶來了新的曙光，隨著免疫治療在晚期食管癌中逐漸嶄露頭角[54-63]，關于食管癌的新輔助免疫治療也脫穎而出。本文綜述中新輔助免疫治療聯合放化療/化療后手術患者的pCR率分別為41.4%～55.6%（帕博麗珠單抗）、16.7%～59%（納武利尤單抗）、25%～45.4%（卡瑞利珠單抗）、21.7%～35.3%（信迪利單抗）、16.7%～36%（特瑞普利單抗）、50%（替雷利珠單抗）、25%（阿替利珠單抗）、33%（阿維魯單抗），與CROSS[5]及NEOCRTEC5010[6]研究中新輔助放化療的pCR率（分別為29%、43.2%）比較，似乎在術后完全病理緩解率方面存在優勢。安全性方面，雖然有很少一部分研究顯示在治療過程中出現了嚴重的毒副反應，但是在大多數研究中，新輔助免疫治療聯合化療或放化療是安全的，患者耐受性良好。常見的不良相關性事件為白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、免疫相關性皮炎、甲狀腺功能異常、惡性、嘔吐、厭食，較少見的為免疫相關性心包炎、腸炎及腎上腺功能不全。
國內大多數研究主要是新輔助免疫治療聯合化療，原因可能是新輔助放化療后出現并發癥概率及死亡率高于新輔助化療[64]。放療化療的毒副反應疊加、患者的依存性較差及手術難度與并發癥的增加限制了臨床的廣泛應用。反之，新輔助化療對于患者而言具有耐受性好、依存性佳、手術難度低、安全性高等優點。在PEN-ICE研究[19]中，帕博麗珠單抗聯合化療新輔助治療食管鱗癌期間，18例患者中僅5例（27.8%）發生3級或4級治療相關不良事件，對于免疫相關不良事件（甲狀腺功能減退癥和腎上腺功能減退癥），經治療后緩解，未延遲手術。而在PALACE-1 研究[20]中，帕博麗珠單抗聯合新輔助放化療治療食管鱗癌期間，65%（13/20）患者中觀察到≥Ⅲ級不良事件，1例患者發生 Ⅴ級不良事件（術前大出血死亡）。雖然新輔助免疫治療總體上對于患者安全耐受性較好，但我們還是要特別注意一些并發癥的發生并積極治療。
新輔助免疫治療讓我們眼前一亮的同時也帶來了更多問題值得思考。在治療策略的選擇上面，比如新輔助免疫治療聯合放化療、新輔助免疫治療聯合化療、雙免疫治療，孰優孰劣？免疫治療聯合放化療/化療，極有可能增加手術難度（如組織粘連、水腫），那么如何選擇合適的治療周期及確定手術的時機？不同的具體用藥方案可能會導致不同的結果。本文綜述中，我們發現帕博麗珠單抗聯合放化療治療局部晚期食管鱗癌與聯合化療相比，緩解率更高（65%與46.2%），但在一定程度上卻增加了嚴重的毒副反應[19, 20]。在新輔助雙免疫治療胃腺癌或食管胃結合部腺癌患者的研究中，納武利尤單抗聯合伊匹單抗新輔助免疫治療使術后病理完全緩解率達到了59%，且治療期間未出現劑量限制毒性，安全性可控[51]。而在Kelly, R. J.研究中，納武單抗/瑞拉利單抗聯合放化療新輔助治療食管癌表現出了不可接受的毒性，66%發生3級或更高的免疫相關毒性，包括心包炎和腎上腺功能不全[53]。在FRONTIER研究[27-29]中，與隊列C用藥方案相比（多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶和納武利尤單抗），隊列D在方案基礎上予化療前2周納武利尤單抗給藥。結果顯示隊列 C pCR率 16.7%，隊列 D pCR率 50.0%。那么在新輔助治療前免疫抑制劑誘導是否增加獲益，免疫治療如何與放化療/化療有效銜接，術后是否繼續免疫維持這些問題都值得我們探討。考慮到目前研究的臨床數據來自于小樣本臨床研究，其結果還需要更大樣本量的多中心對照研究中驗證。目前免疫治療的預測生物標志物主要包括 PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復蛋白缺失突變（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）[65]，隨著更多新輔助免疫治療相關研究的開展，免疫治療過程中療效的準確評估以及探索有效的生物標志物篩選免疫治療獲益人群對未來是挑戰。新輔助免疫治療時代，選擇合適的病患群體，制定合理的聯合治療方案及圍手術期的全程管理需要不斷的探索研究，希望未來精準、規范的新輔助免疫治療將為患者帶來全新的生存預后改善。
利益沖突：無。
作者貢獻：冉興強負責論文設計和撰寫，施貴冬負責論文內容調整、修改，李洋云、楊博參與選題及設計，付茂勇負責總體設計與審校。
