兩項前瞻性多中心隨機對照研究JCOG0802[1]和CALGB140503[2]均報道，肺段切除術可用于治療直徑≤2 cm的外周（肺結節中心位于肺實質外1/3）早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。2022年中華醫學會肺癌臨床診療指南推薦：意向性肺段切除術可用于治療含有磨玻璃成分的≤2 cm的外周早期肺癌[3]。目前不推薦肺段切除術治療深部早期肺癌的主要原因為：切緣不足導致局部復發而影響腫瘤學療效[4]。近年來三維CT支氣管血管重建（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）技術廣泛應用于肺段切除術中精準地術前規劃和術中指導[5-7]。我中心采用“錐式肺段切除術”[8]，開展“以亞段為單位的肺段切除術”[9]，嘗試應用于深部早期肺癌的治療。本研究主要目的是回顧性分析比較3D指導的“錐式肺段切除術”和肺葉切除術治療直徑≤2 cm的深部早期NSCLC的遠期腫瘤學療效。
1 臨床資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012年1月—2018年12月在江蘇省人民醫院胸外科接受肺部手術NSCLC患者的臨床資料。納入標準：（1）病灶最大徑≤2 cm且臨床分期T1N0M0；（2）手術方式為肺段切除術或肺葉切除術；（3）病灶中心點位于肺實質深部（內2/3）。排除標準：（1）病理為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia ，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ ，AIS）或含小細胞肺癌成分；（2）伴發結節為微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma ，MIA）及以上；（3）右肺中葉肺癌；（4）5年內有其他惡性腫瘤史；（5）接受過術前新輔助治療。所有患者術前均接受血液檢驗、心電圖、肺功能檢查、胸部CT以確定腫瘤臨床分期和治療策略。根據患者癥狀和輔助檢查結果決定是否進行全身正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）（或骨掃描+腹部超聲）、頭顱磁共振（MR）來排除遠處轉移和確定臨床分期。
1.2 深部結節的定義
本研究使用RadiAnt DICOM Viewer軟件中的3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能測量結節在肺實質三維空間內的位置（圖1）。首先在肺窗（窗寬為1 500 Hu，窗位為?700 Hu）CT圖像中測量結節最大徑作為結節大小。然后打開3D MPR，同時觀察冠狀位、矢狀位和橫斷位影像。先在橫斷位影像中定位到結節中心點，然后旋轉坐標軸，在右側的矢狀位影像中出現該結節所在肺段支氣管開口時停止旋轉。結節的深度比定義為結節中心點到壁層胸膜的距離除以結節所在肺段支氣管開口中心點到壁層胸膜的距離。從0～100%表示結節由緊貼胸膜逐漸深入至肺門中心，深度比為0～33.3%、33.4%～100%的結節分別定義為肺外周、深部結節。
圖1
使用3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能測量結節在肺實質三維空間內的位置
a：肺結節三維位置測量方法：此肺結節為部分實性結節，大小為2.0 cm，位于右上肺S1a亞段內。以B1支氣管開口中心點O為起點，過結節中心點A畫線并延長至胸膜點B，測量AB=4.48 cm、OB=8.58 cm，深度比=（AB/OB）×100%≈52.21%，結節位于肺實質深部；b：使用“DeepInsight”軟件對此例深部結節進行3D-CTBA重建，設置2 cm的虛擬切緣
1.3 術前3D-CTBA重建和手術規劃
所有擬行肺段切除術的患者需要接受胸部增強CT檢查，使用DeepInsight軟件進行3D-CTBA重建，設置2 cm的虛擬切緣（圖1）。肺段解剖近似錐形，以靶段段門為錐尖，段間平面為非游離錐面[8]。3D術前規劃確定手術方案，確保靶段錐尖（即結節的深部安全切緣）和非游離錐面的安全切緣（圖2）。
圖2
3D術前規劃示意圖
此肺實質深部結節位于右上肺S1a亞段內，安全切緣未累及B1支氣管開口，累及段間靜脈V2a和亞段間靜脈V1a，S1a亞段切除術不可行，增加相鄰S1b和S2a兩亞段切除，設計為S1+S2a切除術，確保靶段錐尖和非游離錐面的切緣安全。
（1）錐尖切緣控制：若虛擬安全切緣累及結節所屬肺段支氣管開口，則行肺葉切除術，未累及肺段或亞段支氣管開口則有肺段或亞段切除機會。
（2）非游離錐面切緣控制：以段間靜脈和亞段間靜脈作為段間平面和亞段間平面的標志，以安全切緣不累及靶段的段間或亞段間靜脈作為切緣控制要求，設計以肺段和亞段為單位的切除[9]。
1.4 錐式肺段切除術流程
（1）3D-CTBA術前規劃，確定所要切除的靶段，選擇合適的手術入路；（2）分離錐尖解剖結構：使用絲線結扎或直線切割閉合器切斷靶段動脈和支氣管，切斷靶段內靜脈并保留靶段間靜脈；（3）精準界定非游離錐面：采用“改良膨脹萎陷法”精準界定肺段、亞段間交界面[10]； （4）精準分離非游離錐面：使用電鉤、超聲刀結合直線切割閉合器沿膨脹萎陷交界面和段間靜脈分離肺段間、亞段間交界面，對于形狀復雜、曲度較大的交界面采用“開門技術”[11]。
所有切除的標本均行術中快速冰凍病理檢查，若冰凍病理為浸潤性肺癌必須行系統性淋巴結采樣或清掃。術中懷疑陽性的淋巴結須行冰凍病理檢查，如為陽性則中轉肺葉切除+系統淋巴結清掃。檢查標本觸及肺結節，在與最近的切緣垂直方向切開標本，測量結節與切割線的最小距離作為切緣距離。切緣距離必須≥腫瘤最大徑或2 cm，不足者行擴大切除或行肺葉切除術。
1.5 患者遠期隨訪
所有患者術后前兩年每6個月進行一次隨訪，之后每年隨訪一次。如果患者突然出現任何復發的癥狀或跡象，立即進行全身評估。隨訪項目包括病史詢問、體格檢查、血液腫瘤標志物檢測、胸部CT、腹部CT。必要時進行全身PET-CT（或骨掃描）、頭顱MR檢查。腫瘤局部復發定義為手術切緣或同一肺葉（肺段切除術）內的復發。區域復發定義為1～14站淋巴結或同側不同肺葉的復發。遠處復發定義為腫瘤轉移到其他器官、對側肺或胸膜播散。總生存（overall survival，OS）定義為術后隨訪過程中，患者因任何原因導致的死亡時間。無病生存期（disease free survival，DFS）定義為從手術日期到證實發現腫瘤復發、轉移或者因任何原因死亡的時間。
1.6 統計學分析
符合或近似正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。DFS和OS采用Kaplan-Meier法估計，通過log-rank檢驗比較差異。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素回歸分析。采用R語言MatchIt軟件包進行1∶1傾向性評分匹配，匹配因素包括年齡、性別、腫瘤大小、影像類型、病理類型和淋巴結狀態。P≤0.05為差異有統計學意義。本研究應用R V4.1.2及SPSS 25.0軟件進行統計學分析。
2 結果
2.1 患者總體特征
最終納入349例≤2 cm的深部早期NSCLC患者，其中222例行肺段切除術，127例行肺葉切除術。肺葉組患者平均年齡更大、吸煙比例更高。肺葉組結節大小、實性成分大小和CTR值均顯著大于肺段組（P<0.001）。此外，肺葉組中純實性結節占比48.8%，顯著高于肺段組的11.3%（P<0.001）。術后病理顯示，大部分患者病理為浸潤性腺癌，且肺葉組浸潤性腺癌占比高于肺段組（87.4% vs. 53.6%，P<0.001）。肺葉組有18例（14.2%）有淋巴結轉移，肺段組僅有1例（0.5%）。肺段組手術時間較長、術后住院時間較短（P<0.001）；見表1。
表1
肺段組及肺葉組患者基線信息［ 例（%）/
］
肺段組包括肺段切除術150例、肺亞段切除術71例、次亞段切除術1例，具體術式見表2。肺段組平均切除3.1個亞段，其中肺段切除術、肺亞段切除術、肺次亞段切除術平均切除的亞段數分別為3.6、2.1和1.5個。簡單肺段切除術（固有段、舌段、背段和基底段）有66例，占總數的30%。
表2
肺段切除術式（例）
2.2 肺段組和肺葉組患者預后比較
中位隨訪時間49個月，349例患者中共有9例死亡，15例腫瘤復發、轉移或死亡。總體5年OS為96.80%［95% CI（94.5%，99.1%）］，5年DFS為95.3%［95% CI（93.0%，97.7%）］。
肺段組有1例死于其他疾病，有2例患者發生腫瘤復發，其中1例為局部復發伴有區域復發，另外1例為區域復發伴有遠處復發。肺葉組有8例死亡，其中5例死于腫瘤復發，3例死于其他疾病。肺葉組有9例腫瘤復發，1例局部復發，2例區域復發，4例遠處復發，2例復發模式未明。
肺段組患者的5年DFS為98.64%［95% CI（97.12%，100.00%）］，5年OS為99.55%［95% CI（98.66%，100.00%）］。肺葉組患者的5年DFS為89.77%［95% CI（84.43%，95.45%）］，5年OS為92.10%［95% CI（86.63%，97.93%）］。圖3顯示肺段組患者的DFS（P<0.001）和OS（P<0.001）顯著優于肺葉組，這可能與肺葉組更大的腫瘤直徑、更高的純實性結節占比等因素有關。
圖3
肺段組和肺葉組患者預后比較
a：肺段組患者的DFS顯著優于肺葉組（
2.3 單因素及多因素Cox回歸分析
對總體患者的DFS和OS進行單因素和多因素Cox回歸分析，見表3。DFS的單因素回歸分析顯示年齡、性別、吸煙、結節大小、實性成分大小、手術方式、淋巴結轉移、病理類型和影像類型與肺癌預后相關。而多因素回歸分析表明，在調整年齡、性別、結節大小、影像類型等因素后，肺段組與肺葉組患者預后差異則無統計學意義 ［ DFS：HR=0.52（0.11，2.59），P=0.427；OS：HR=0.08（0，3.24），P=0.179］。
表3
總體患者的DFS和OS的單因素和多因素Cox回歸分析
2.4 傾向性評分匹配后肺段組和肺葉組預后比較
本研究為回顧性研究，為了降低選擇偏倚，提高兩組可比性，我們進一步對兩組患者特征進行1∶1傾向性評分匹配分析，匹配年齡、性別、結節大小、影像類型、淋巴結轉移和病理類型。匹配后，肺段組和肺葉組各保留77例患者，兩組患者基線信息和結節性質差異無統計學意義；見表4。
表4
匹配后肺段切除及肺葉切除患者基線信息［ 例（%）/
］
肺段組患者的5年DFS為97.39%［95% CI（93.87%，100.00%）］，5年OS為100.00%［95% CI（100.00%，100.00%）］。肺葉組患者的5年DFS為95.98%［95% CI（91.63%，100.00%）］，5年OS為98.65%［95% CI（96.05%，100.00%）］。圖4顯示，匹配后肺段組和肺葉組的DFS（P=0.640）和OS（P=0.310）差異無統計學意義。
圖4
匹配后肺段切除組和肺葉切除組預后比較
a：肺段組和肺葉組患者的DFS差異無統計學意義（
3 討論
大量研究表明肺段切除術治療早期NSCLC的遠期腫瘤學療效不遜于肺葉切除術[1-2, 12-13]。然而現有指南和絕大部分臨床研究將肺段切除術治療早期肺癌的位置適應證局限在肺實質外周[1-3, 12-14]，而不推薦用于治療肺實質深部肺癌。因此，我們開展此項研究來評估肺段切除治療深部肺癌的可行性與腫瘤學療效。
近年來隨著3D-CTBA技術廣泛應用于肺段切除術前規劃和術中指導[5-7]，部分學者嘗試使用肺段切除治療深部肺癌。Nakamoto等[15]利用3D-CTBA實施肺段切除術治療距離胸膜>2 cm的深部結節患者25例，手術切緣均為陰性。Takamori等[16]報道了肺段切除術治療≤2 cm、位于肺實質內2/3的深部肺癌21例，平均隨訪8.7年無1例復發，但是此研究納入的樣本數太少且絕大部分為純磨玻璃結節。隨后Tane等[17]使用3D重建軟件測量結節與肺門距離并定義深部結節，82例深部肺癌行肺段切除，平均隨訪50個月無1例局部復發，5年DFS和OS分別為87.7%和94.6%。但是該研究中有較多的肺段切除在開胸下完成，且多為簡單肺段切除術，其手術策略尚不清楚。本中心采用3D指導的、以肺段和亞段為切除單位的“錐式肺段切除術”[8-9]，以結節為中心、切緣為保障，靈活地設計手術方式，尤其對于深部早期肺癌更有優勢。本研究中，222例接受3D指導“錐式肺段切除術”的深部肺癌患者預后非常好，5年DFS和OS分別達到98.64%和99.55%，僅1例患者死于其他疾病。為了減少選擇偏倚的影響，本研究對肺段組和肺葉組患者主要特征進行傾向性評分匹配，匹配后的生存分析顯示兩組DFS（P=0.640）和OS（P=0.310）差異無統計學意義。值得注意的是，匹配后兩組亞實性結節占比約為74%，淋巴結轉移率僅有1.3%，大部分為惡性程度較低的早期肺癌。因此，本研究結果提示，3D指導的“錐式肺段切除術”治療≤2 cm、肺實質深部的早期低度惡性肺癌療效不亞于肺葉切除術。
腫瘤切緣不足和局部復發是肺段切除術術用于治療深部肺癌的主要顧慮[1, 4]。我中心采用3D指導的“錐式肺段切除術”，對手術切緣進行嚴格控制，包括靶段錐尖和非游離錐面的切緣[8]。對于錐尖切緣控制，只有3D-CTBA中虛擬安全切緣未累及肺段或亞段支氣管開口才有肺段或亞段切除機會，所以本研究肺段組中的大部分深部結節位于肺實質中1/3（213/222，96%），而內1/3結節行肺段切除機會非常小（9/222，4%）。非游離錐面切緣控制則要求安全切緣不累及靶段的段間或亞段間靜脈，對于鄰近段間的結節，需要增加相鄰亞段的切除，以確保非游離錐面的切緣安全[9]。另外，術中段間交界面的精準界定和精準分離對于非游離錐面的切緣控制也尤為重要。本中心采用“改良膨脹萎陷法”精準界定肺段、亞段間交界面[10]，不僅在胸膜上呈現交界線，而且在肺實質中也可呈現膨脹萎陷交界面，這對于指導交界面的分離有重要作用。本中心采用銳性分離結合縫合器切割分離肺段間交界，接近完全解剖性分離肺段間交界，同時盡量避免肺漏氣和肺組織過分壓榨。通過對腫瘤切緣和手術質量的嚴格控制，本研究中肺段組222例深部肺癌均實現完整切除，手術切緣均為陰性。JCOG0802[1]和CALGB140503[2]研究結果顯示，肺段組腫瘤局部區域復發率高于肺葉組，分別為6.9%和3.1%、13.4%和10.3%。而本研究中，肺段組發生腫瘤局部復發僅有1例（0.45%），遠遠低于既往研究報道的結果。此例為1.3 cm的純實性結節，行右下肺背段切除，術后9個月復查PET-CT提示肺切緣和隆突下淋巴結發生腫瘤復發。而肺葉組同樣有1例（0.79%）發生局部復發，此例為實性成分為主的亞實性肺癌，右肺上葉切除術后1年發生水平裂切緣處腫瘤復發。因此，3D指導的“錐式肺段切除術”可以在保證切緣的前提下安全有效地治療深部肺癌，并不會增加局部復發率。
深部肺癌難以準確定位，而且胸腔鏡下無法用手指觸及，給肺段切除帶來挑戰。雖然有研究報道CT引導下Hookwire聯合亞甲蘭可以有效地定位結節[18]，但是當結節位于肺尖（比如右肺S1和左肺S1+2）或者肩胛骨背面（比如右肺S2），傳統的定位方法就很難實現準確定位。術中肺組織牽拉和手術野滲血也會影響Hookwire或亞甲蘭對深部結節的定位效果，而3D-CTBA有助于深部結節定位。3D-CTBA可以直觀地展示結節與周圍支氣管血管的位置關系，準確定位結節所屬的肺段位置，從而免除有創的定位操作[7]。
另外，既往研究[19]顯示有超過30%的T1期肺癌累及范圍超過一個肺段，而深部肺癌則更容易累及多個相鄰肺段。對于肺實質深部的段間結節，擴大肺段切除術可能無法獲得足夠的切緣距離。傳統的以肺段為切除單位的肺段切除術切除范圍過大，缺乏肺功能保護的優勢[20]。我們中心提出的“以亞段為切除單位的聯合亞段切除術”切除了與腫瘤密切相關的亞段，保留了靶段內的腫瘤非相關亞段，從而在保證足夠切緣的同時縮小了切除范圍[6, 9]。本研究中，肺段切除術平均切除了3.6個亞段，而肺亞段切除術平均切除了2.1個亞段，切除范圍減少了42%，理論上更有利于肺功能保護。
本研究有以下不足：（1）本研究為單中心回顧性研究，雖然我們使用傾向性評分匹配分析以提高兩組預后可比性，但是研究結果仍然可能受到選擇偏倚的影響。（2）本研究中肺段組純實性結節較少，可能無法可靠地反應肺段切除治療深部純實性肺癌的療效。純實性肺癌惡性程度高且預后差，能否進行肺段切除尚存爭議，然而最近的兩項前瞻性隨機對照臨床研究[1-2]都支持肺段切除療效不亞于肺葉切除，JCOG0802中純實性肺癌占比51%，CALGB140503中純實性肺癌占比更多。因此，我們推測，在保證足夠切緣和足夠淋巴結清掃范圍的前提下，肺段切除治療深部純實性肺癌的腫瘤學療效可能不亞于肺葉切除，當然這需要更多專門針對純實性肺癌的臨床研究來證實。鑒于此，將肺段切除的適應癥限定于≤2 cm、低度惡性的肺實質深部早期肺癌較為穩妥。（3）患者術后肺功能信息不全，導致本研究無法對肺段組肺功能保護進行分析。既往研究顯示切除范圍少于5個亞段的肺段切除較肺葉切除具有明顯肺功能保護的優勢[20]，而本研究肺段組平均切除亞段數為3.1個，理論上可以有效地保護患者肺功能。
綜上所述，3D指導的“錐式肺段切除術”可在保證安全切緣的前提下有效治療≤2 cm、肺實質深部的早期低度惡性NSCLC，其腫瘤學療效不亞于肺葉切除術。后續，我們將進一步通過多中心前瞻性隨機對照研究比較肺段切除術與肺葉切除術治療肺深部早期NSCLC的療效，提供更高級別證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐文正負責論文設計和撰寫；李志華、潘相龍負責數據采集及數據統計；何志成、許晶、朱全負責論文內容調整、修改及潤色；吳衛兵、陳亮負責論文總體設想和指導。
兩項前瞻性多中心隨機對照研究JCOG0802[1]和CALGB140503[2]均報道，肺段切除術可用于治療直徑≤2 cm的外周（肺結節中心位于肺實質外1/3）早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。2022年中華醫學會肺癌臨床診療指南推薦：意向性肺段切除術可用于治療含有磨玻璃成分的≤2 cm的外周早期肺癌[3]。目前不推薦肺段切除術治療深部早期肺癌的主要原因為：切緣不足導致局部復發而影響腫瘤學療效[4]。近年來三維CT支氣管血管重建（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）技術廣泛應用于肺段切除術中精準地術前規劃和術中指導[5-7]。我中心采用“錐式肺段切除術”[8]，開展“以亞段為單位的肺段切除術”[9]，嘗試應用于深部早期肺癌的治療。本研究主要目的是回顧性分析比較3D指導的“錐式肺段切除術”和肺葉切除術治療直徑≤2 cm的深部早期NSCLC的遠期腫瘤學療效。
1 臨床資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012年1月—2018年12月在江蘇省人民醫院胸外科接受肺部手術NSCLC患者的臨床資料。納入標準：（1）病灶最大徑≤2 cm且臨床分期T1N0M0；（2）手術方式為肺段切除術或肺葉切除術；（3）病灶中心點位于肺實質深部（內2/3）。排除標準：（1）病理為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia ，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ ，AIS）或含小細胞肺癌成分；（2）伴發結節為微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma ，MIA）及以上；（3）右肺中葉肺癌；（4）5年內有其他惡性腫瘤史；（5）接受過術前新輔助治療。所有患者術前均接受血液檢驗、心電圖、肺功能檢查、胸部CT以確定腫瘤臨床分期和治療策略。根據患者癥狀和輔助檢查結果決定是否進行全身正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）（或骨掃描+腹部超聲）、頭顱磁共振（MR）來排除遠處轉移和確定臨床分期。
1.2 深部結節的定義
本研究使用RadiAnt DICOM Viewer軟件中的3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能測量結節在肺實質三維空間內的位置（圖1）。首先在肺窗（窗寬為1 500 Hu，窗位為?700 Hu）CT圖像中測量結節最大徑作為結節大小。然后打開3D MPR，同時觀察冠狀位、矢狀位和橫斷位影像。先在橫斷位影像中定位到結節中心點，然后旋轉坐標軸，在右側的矢狀位影像中出現該結節所在肺段支氣管開口時停止旋轉。結節的深度比定義為結節中心點到壁層胸膜的距離除以結節所在肺段支氣管開口中心點到壁層胸膜的距離。從0～100%表示結節由緊貼胸膜逐漸深入至肺門中心，深度比為0～33.3%、33.4%～100%的結節分別定義為肺外周、深部結節。
圖1
使用3D多平面重建（multiplanar reconstructions，MPR）功能測量結節在肺實質三維空間內的位置
a：肺結節三維位置測量方法：此肺結節為部分實性結節，大小為2.0 cm，位于右上肺S1a亞段內。以B1支氣管開口中心點O為起點，過結節中心點A畫線并延長至胸膜點B，測量AB=4.48 cm、OB=8.58 cm，深度比=（AB/OB）×100%≈52.21%，結節位于肺實質深部；b：使用“DeepInsight”軟件對此例深部結節進行3D-CTBA重建，設置2 cm的虛擬切緣
1.3 術前3D-CTBA重建和手術規劃
所有擬行肺段切除術的患者需要接受胸部增強CT檢查，使用DeepInsight軟件進行3D-CTBA重建，設置2 cm的虛擬切緣（圖1）。肺段解剖近似錐形，以靶段段門為錐尖，段間平面為非游離錐面[8]。3D術前規劃確定手術方案，確保靶段錐尖（即結節的深部安全切緣）和非游離錐面的安全切緣（圖2）。
圖2
3D術前規劃示意圖
此肺實質深部結節位于右上肺S1a亞段內，安全切緣未累及B1支氣管開口，累及段間靜脈V2a和亞段間靜脈V1a，S1a亞段切除術不可行，增加相鄰S1b和S2a兩亞段切除，設計為S1+S2a切除術，確保靶段錐尖和非游離錐面的切緣安全。
（1）錐尖切緣控制：若虛擬安全切緣累及結節所屬肺段支氣管開口，則行肺葉切除術，未累及肺段或亞段支氣管開口則有肺段或亞段切除機會。
（2）非游離錐面切緣控制：以段間靜脈和亞段間靜脈作為段間平面和亞段間平面的標志，以安全切緣不累及靶段的段間或亞段間靜脈作為切緣控制要求，設計以肺段和亞段為單位的切除[9]。
1.4 錐式肺段切除術流程
（1）3D-CTBA術前規劃，確定所要切除的靶段，選擇合適的手術入路；（2）分離錐尖解剖結構：使用絲線結扎或直線切割閉合器切斷靶段動脈和支氣管，切斷靶段內靜脈并保留靶段間靜脈；（3）精準界定非游離錐面：采用“改良膨脹萎陷法”精準界定肺段、亞段間交界面[10]； （4）精準分離非游離錐面：使用電鉤、超聲刀結合直線切割閉合器沿膨脹萎陷交界面和段間靜脈分離肺段間、亞段間交界面，對于形狀復雜、曲度較大的交界面采用“開門技術”[11]。
所有切除的標本均行術中快速冰凍病理檢查，若冰凍病理為浸潤性肺癌必須行系統性淋巴結采樣或清掃。術中懷疑陽性的淋巴結須行冰凍病理檢查，如為陽性則中轉肺葉切除+系統淋巴結清掃。檢查標本觸及肺結節，在與最近的切緣垂直方向切開標本，測量結節與切割線的最小距離作為切緣距離。切緣距離必須≥腫瘤最大徑或2 cm，不足者行擴大切除或行肺葉切除術。
1.5 患者遠期隨訪
所有患者術后前兩年每6個月進行一次隨訪，之后每年隨訪一次。如果患者突然出現任何復發的癥狀或跡象，立即進行全身評估。隨訪項目包括病史詢問、體格檢查、血液腫瘤標志物檢測、胸部CT、腹部CT。必要時進行全身PET-CT（或骨掃描）、頭顱MR檢查。腫瘤局部復發定義為手術切緣或同一肺葉（肺段切除術）內的復發。區域復發定義為1～14站淋巴結或同側不同肺葉的復發。遠處復發定義為腫瘤轉移到其他器官、對側肺或胸膜播散。總生存（overall survival，OS）定義為術后隨訪過程中，患者因任何原因導致的死亡時間。無病生存期（disease free survival，DFS）定義為從手術日期到證實發現腫瘤復發、轉移或者因任何原因死亡的時間。
1.6 統計學分析
符合或近似正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。DFS和OS采用Kaplan-Meier法估計，通過log-rank檢驗比較差異。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素回歸分析。采用R語言MatchIt軟件包進行1∶1傾向性評分匹配，匹配因素包括年齡、性別、腫瘤大小、影像類型、病理類型和淋巴結狀態。P≤0.05為差異有統計學意義。本研究應用R V4.1.2及SPSS 25.0軟件進行統計學分析。
2 結果
2.1 患者總體特征
最終納入349例≤2 cm的深部早期NSCLC患者，其中222例行肺段切除術，127例行肺葉切除術。肺葉組患者平均年齡更大、吸煙比例更高。肺葉組結節大小、實性成分大小和CTR值均顯著大于肺段組（P<0.001）。此外，肺葉組中純實性結節占比48.8%，顯著高于肺段組的11.3%（P<0.001）。術后病理顯示，大部分患者病理為浸潤性腺癌，且肺葉組浸潤性腺癌占比高于肺段組（87.4% vs. 53.6%，P<0.001）。肺葉組有18例（14.2%）有淋巴結轉移，肺段組僅有1例（0.5%）。肺段組手術時間較長、術后住院時間較短（P<0.001）；見表1。
表1
肺段組及肺葉組患者基線信息［ 例（%）/］
肺段組包括肺段切除術150例、肺亞段切除術71例、次亞段切除術1例，具體術式見表2。肺段組平均切除3.1個亞段，其中肺段切除術、肺亞段切除術、肺次亞段切除術平均切除的亞段數分別為3.6、2.1和1.5個。簡單肺段切除術（固有段、舌段、背段和基底段）有66例，占總數的30%。
表2
肺段切除術式（例）
2.2 肺段組和肺葉組患者預后比較
中位隨訪時間49個月，349例患者中共有9例死亡，15例腫瘤復發、轉移或死亡。總體5年OS為96.80%［95% CI（94.5%，99.1%）］，5年DFS為95.3%［95% CI（93.0%，97.7%）］。
肺段組有1例死于其他疾病，有2例患者發生腫瘤復發，其中1例為局部復發伴有區域復發，另外1例為區域復發伴有遠處復發。肺葉組有8例死亡，其中5例死于腫瘤復發，3例死于其他疾病。肺葉組有9例腫瘤復發，1例局部復發，2例區域復發，4例遠處復發，2例復發模式未明。
肺段組患者的5年DFS為98.64%［95% CI（97.12%，100.00%）］，5年OS為99.55%［95% CI（98.66%，100.00%）］。肺葉組患者的5年DFS為89.77%［95% CI（84.43%，95.45%）］，5年OS為92.10%［95% CI（86.63%，97.93%）］。圖3顯示肺段組患者的DFS（P<0.001）和OS（P<0.001）顯著優于肺葉組，這可能與肺葉組更大的腫瘤直徑、更高的純實性結節占比等因素有關。
圖3
肺段組和肺葉組患者預后比較
a：肺段組患者的DFS顯著優于肺葉組（
2.3 單因素及多因素Cox回歸分析
對總體患者的DFS和OS進行單因素和多因素Cox回歸分析，見表3。DFS的單因素回歸分析顯示年齡、性別、吸煙、結節大小、實性成分大小、手術方式、淋巴結轉移、病理類型和影像類型與肺癌預后相關。而多因素回歸分析表明，在調整年齡、性別、結節大小、影像類型等因素后，肺段組與肺葉組患者預后差異則無統計學意義 ［ DFS：HR=0.52（0.11，2.59），P=0.427；OS：HR=0.08（0，3.24），P=0.179］。
表3
總體患者的DFS和OS的單因素和多因素Cox回歸分析
2.4 傾向性評分匹配后肺段組和肺葉組預后比較
本研究為回顧性研究，為了降低選擇偏倚，提高兩組可比性，我們進一步對兩組患者特征進行1∶1傾向性評分匹配分析，匹配年齡、性別、結節大小、影像類型、淋巴結轉移和病理類型。匹配后，肺段組和肺葉組各保留77例患者，兩組患者基線信息和結節性質差異無統計學意義；見表4。
表4
匹配后肺段切除及肺葉切除患者基線信息［ 例（%）/］
肺段組患者的5年DFS為97.39%［95% CI（93.87%，100.00%）］，5年OS為100.00%［95% CI（100.00%，100.00%）］。肺葉組患者的5年DFS為95.98%［95% CI（91.63%，100.00%）］，5年OS為98.65%［95% CI（96.05%，100.00%）］。圖4顯示，匹配后肺段組和肺葉組的DFS（P=0.640）和OS（P=0.310）差異無統計學意義。
圖4
匹配后肺段切除組和肺葉切除組預后比較
a：肺段組和肺葉組患者的DFS差異無統計學意義（
3 討論
大量研究表明肺段切除術治療早期NSCLC的遠期腫瘤學療效不遜于肺葉切除術[1-2, 12-13]。然而現有指南和絕大部分臨床研究將肺段切除術治療早期肺癌的位置適應證局限在肺實質外周[1-3, 12-14]，而不推薦用于治療肺實質深部肺癌。因此，我們開展此項研究來評估肺段切除治療深部肺癌的可行性與腫瘤學療效。
近年來隨著3D-CTBA技術廣泛應用于肺段切除術前規劃和術中指導[5-7]，部分學者嘗試使用肺段切除治療深部肺癌。Nakamoto等[15]利用3D-CTBA實施肺段切除術治療距離胸膜>2 cm的深部結節患者25例，手術切緣均為陰性。Takamori等[16]報道了肺段切除術治療≤2 cm、位于肺實質內2/3的深部肺癌21例，平均隨訪8.7年無1例復發，但是此研究納入的樣本數太少且絕大部分為純磨玻璃結節。隨后Tane等[17]使用3D重建軟件測量結節與肺門距離并定義深部結節，82例深部肺癌行肺段切除，平均隨訪50個月無1例局部復發，5年DFS和OS分別為87.7%和94.6%。但是該研究中有較多的肺段切除在開胸下完成，且多為簡單肺段切除術，其手術策略尚不清楚。本中心采用3D指導的、以肺段和亞段為切除單位的“錐式肺段切除術”[8-9]，以結節為中心、切緣為保障，靈活地設計手術方式，尤其對于深部早期肺癌更有優勢。本研究中，222例接受3D指導“錐式肺段切除術”的深部肺癌患者預后非常好，5年DFS和OS分別達到98.64%和99.55%，僅1例患者死于其他疾病。為了減少選擇偏倚的影響，本研究對肺段組和肺葉組患者主要特征進行傾向性評分匹配，匹配后的生存分析顯示兩組DFS（P=0.640）和OS（P=0.310）差異無統計學意義。值得注意的是，匹配后兩組亞實性結節占比約為74%，淋巴結轉移率僅有1.3%，大部分為惡性程度較低的早期肺癌。因此，本研究結果提示，3D指導的“錐式肺段切除術”治療≤2 cm、肺實質深部的早期低度惡性肺癌療效不亞于肺葉切除術。
腫瘤切緣不足和局部復發是肺段切除術術用于治療深部肺癌的主要顧慮[1, 4]。我中心采用3D指導的“錐式肺段切除術”，對手術切緣進行嚴格控制，包括靶段錐尖和非游離錐面的切緣[8]。對于錐尖切緣控制，只有3D-CTBA中虛擬安全切緣未累及肺段或亞段支氣管開口才有肺段或亞段切除機會，所以本研究肺段組中的大部分深部結節位于肺實質中1/3（213/222，96%），而內1/3結節行肺段切除機會非常小（9/222，4%）。非游離錐面切緣控制則要求安全切緣不累及靶段的段間或亞段間靜脈，對于鄰近段間的結節，需要增加相鄰亞段的切除，以確保非游離錐面的切緣安全[9]。另外，術中段間交界面的精準界定和精準分離對于非游離錐面的切緣控制也尤為重要。本中心采用“改良膨脹萎陷法”精準界定肺段、亞段間交界面[10]，不僅在胸膜上呈現交界線，而且在肺實質中也可呈現膨脹萎陷交界面，這對于指導交界面的分離有重要作用。本中心采用銳性分離結合縫合器切割分離肺段間交界，接近完全解剖性分離肺段間交界，同時盡量避免肺漏氣和肺組織過分壓榨。通過對腫瘤切緣和手術質量的嚴格控制，本研究中肺段組222例深部肺癌均實現完整切除，手術切緣均為陰性。JCOG0802[1]和CALGB140503[2]研究結果顯示，肺段組腫瘤局部區域復發率高于肺葉組，分別為6.9%和3.1%、13.4%和10.3%。而本研究中，肺段組發生腫瘤局部復發僅有1例（0.45%），遠遠低于既往研究報道的結果。此例為1.3 cm的純實性結節，行右下肺背段切除，術后9個月復查PET-CT提示肺切緣和隆突下淋巴結發生腫瘤復發。而肺葉組同樣有1例（0.79%）發生局部復發，此例為實性成分為主的亞實性肺癌，右肺上葉切除術后1年發生水平裂切緣處腫瘤復發。因此，3D指導的“錐式肺段切除術”可以在保證切緣的前提下安全有效地治療深部肺癌，并不會增加局部復發率。
深部肺癌難以準確定位，而且胸腔鏡下無法用手指觸及，給肺段切除帶來挑戰。雖然有研究報道CT引導下Hookwire聯合亞甲蘭可以有效地定位結節[18]，但是當結節位于肺尖（比如右肺S1和左肺S1+2）或者肩胛骨背面（比如右肺S2），傳統的定位方法就很難實現準確定位。術中肺組織牽拉和手術野滲血也會影響Hookwire或亞甲蘭對深部結節的定位效果，而3D-CTBA有助于深部結節定位。3D-CTBA可以直觀地展示結節與周圍支氣管血管的位置關系，準確定位結節所屬的肺段位置，從而免除有創的定位操作[7]。
另外，既往研究[19]顯示有超過30%的T1期肺癌累及范圍超過一個肺段，而深部肺癌則更容易累及多個相鄰肺段。對于肺實質深部的段間結節，擴大肺段切除術可能無法獲得足夠的切緣距離。傳統的以肺段為切除單位的肺段切除術切除范圍過大，缺乏肺功能保護的優勢[20]。我們中心提出的“以亞段為切除單位的聯合亞段切除術”切除了與腫瘤密切相關的亞段，保留了靶段內的腫瘤非相關亞段，從而在保證足夠切緣的同時縮小了切除范圍[6, 9]。本研究中，肺段切除術平均切除了3.6個亞段，而肺亞段切除術平均切除了2.1個亞段，切除范圍減少了42%，理論上更有利于肺功能保護。
本研究有以下不足：（1）本研究為單中心回顧性研究，雖然我們使用傾向性評分匹配分析以提高兩組預后可比性，但是研究結果仍然可能受到選擇偏倚的影響。（2）本研究中肺段組純實性結節較少，可能無法可靠地反應肺段切除治療深部純實性肺癌的療效。純實性肺癌惡性程度高且預后差，能否進行肺段切除尚存爭議，然而最近的兩項前瞻性隨機對照臨床研究[1-2]都支持肺段切除療效不亞于肺葉切除，JCOG0802中純實性肺癌占比51%，CALGB140503中純實性肺癌占比更多。因此，我們推測，在保證足夠切緣和足夠淋巴結清掃范圍的前提下，肺段切除治療深部純實性肺癌的腫瘤學療效可能不亞于肺葉切除，當然這需要更多專門針對純實性肺癌的臨床研究來證實。鑒于此，將肺段切除的適應癥限定于≤2 cm、低度惡性的肺實質深部早期肺癌較為穩妥。（3）患者術后肺功能信息不全，導致本研究無法對肺段組肺功能保護進行分析。既往研究顯示切除范圍少于5個亞段的肺段切除較肺葉切除具有明顯肺功能保護的優勢[20]，而本研究肺段組平均切除亞段數為3.1個，理論上可以有效地保護患者肺功能。
綜上所述，3D指導的“錐式肺段切除術”可在保證安全切緣的前提下有效治療≤2 cm、肺實質深部的早期低度惡性NSCLC，其腫瘤學療效不亞于肺葉切除術。后續，我們將進一步通過多中心前瞻性隨機對照研究比較肺段切除術與肺葉切除術治療肺深部早期NSCLC的療效，提供更高級別證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：徐文正負責論文設計和撰寫；李志華、潘相龍負責數據采集及數據統計；何志成、許晶、朱全負責論文內容調整、修改及潤色；吳衛兵、陳亮負責論文總體設想和指導。
