心血管疾病是威脅全球人類生命與健康的首要原因，早期進行風險評估、及時診斷和判斷預后對心血管疾病的診療至關重要。目前心血管疾病的確診和預后評估主要依賴冠狀動脈（冠脈）CT、冠脈造影等影像學檢查，其費用貴、耗時長、部分具有侵入性且對操作者專業能力要求高，難以在社區或醫療資源匱乏的地區推廣。眼底微循環是人體微循環的一部分，與心血管循環具有相似的胚胎學起源和生理病理特征，多項研究已挖掘出與心血管疾病相關的眼底影像學標志物，并基于眼底影像數據開發和驗證了心血管疾病智能診療模型。鑒于眼底影像獲取的無創性、便捷性，眼底檢查有望成為心血管疾病診療的重要輔助工具。本文旨在總結目前基于多模態眼底影像數據的人工智能在心血管疾病診療中的應用研究現狀、面對的挑戰及未來的展望。
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是人類健康的“頭號殺手”，嚴重威脅全球人類生命與健康，截止2019年，全球心血管疾病患病人數達5.23億[1]。在我國，CVD患病率及死亡率仍處于上升階段，現患病人數高達3.3億，其中心血管疾病死亡率居首位，是重大公共衛生問題[2]。CVD早期多無臨床表現，就醫時大多數患者已進入中晚期，此時的治療更復雜、預后較差，因此早期篩查和診斷對防治CVD至關重要。正確的預后評估有助于實施針對性早期干預措施，是改善患者疾病預后情況和生活質量的關鍵。目前心血管疾病的診療主要依靠磁共振、冠狀動脈（冠脈）CT、冠脈造影等影像學檢查，其費用貴、耗時長、部分具有侵入性且對操作者專業能力要求高，在醫療資源條件缺乏的地區難以實現早期篩查和重復性的長期隨訪檢查。為了更好實現心血管疾病的早期預警和評估，目前仍需繼續探尋新型的無創、便捷、高效的診療工具。
眼底微循環是人體微循環的一部分，與心血管循環具有相似的胚胎學起源和生理病理特征[3]，目前已有多項研究挖掘出與心血管疾病的早期病變及預后相關的眼底影像標志物，證實了眼底影像在心血管疾病的篩查和預后評估中的重要價值[4-6]。眼底影像采集無創、便捷且價廉，此外，眼底成像方式眾多，可方便的實現多模態信息的整合，直接無創地全面系統觀察人體微血管和神經組織。隨著醫療大數據時代的到來，人工智能（artificial intelligence，AI）已成熟地應用于臨床診療，基于多模態眼底影像數據的AI逐漸得到發展和應用[7-8]，為眼底影像在心血管疾病診療中的應用奠定了堅實的基礎。本文旨在探討基于多模態眼底影像數據的AI在心血管疾病診療領域的研究現狀、應用前景和挑戰。
1 多模態眼底影像數據
多模態眼底影像是指來源于不同成像原理或設備的單一模態眼底影像的融合，不同模態信息之間可相互融合和補充，從而得出更加綜合和準確的分析和診斷。與單一模態眼底影像數據相比，多模態眼底影像數據結合了多種眼底影像的優點，可使單一模態影像數據的局限性得到互補，從而為疾病診療提供對比度更強、質量更高、信息更全面和準確的影像信息[9]。多模態影像數據整合更加貼近臨床實際診療常規，基于多模態影像數據構建的AI模型將能夠更好的實現疾病的高效、精準診療。
多模態眼底影像數據已在眼部疾病診療工作中凸顯優勢，例如將光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）及其他光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）技術與激光掃描眼底鏡（scanning laser ophthalmoscopy，SLO）相結合，可實施運動跟蹤，大幅減少了由眼球運動造成的偽影，從而可獲得更加精確的眼底圖像[10]；眼底彩照能快速直接顯示二維血管的形態特征，例如可反映出糖尿病性視網膜病變嚴重程度（微血管瘤、微血管出血、新生血管等），OCTA則彌補了眼底彩照二維成像的限制，其立體成像能分層測量眼底血流密度、量化血管損傷程度、識別可導致視力下降的糖尿病黃斑缺血[11]；偏振光學相干層析（polarization-sensitive OCT，PS-OCT）能測量組織的雙折射率，與OCTA相結合，可分辨富含血管的脈絡膜基質與無血管的視網膜色素上皮層，可用于評估因漿液性視網膜色素上皮層脫離而造成的視網膜色素上皮層損傷以及定量監測年齡相關性性黃斑變性的黃斑萎縮[12-13]。
借助關聯互補的多模態眼底影像數據可為疾病發生發展提供更為全面細致的信息，因眼底影像采集的便捷性，現多模態眼底影像數據在眼病診療中的應用很廣泛，也為更加精準的眼觀心血管疾病模型的構建提供了新的方向。
2 心血管疾病的眼底影像改變
眼底循環與心血管系統具有相似的結構、功能學特征和胚胎學起源，內皮功能障礙、微血栓、微血管重塑等是眼底微循環與心血管系統病變共同的關鍵病理機制[14]。眼部血管神經的改變可以為CVD的發生進展及預后提供有用的信息，同時眼底成像工具無創、便捷，可為CVD發生發展過程提供全新的重要影像學標志物[15]。
隨著眼底影像在心血管疾病診療中關注度的提高，越來越多的CVD診療相關眼底影像標志物被挖掘出來。既往研究顯示，70%的高血壓患者伴有特異性的眼底改變，如視網膜動脈狹窄、血管壁增厚、微動脈瘤、棉絨斑等[16]，目前我國的高血壓防治指南[17]已將視網膜病變（眼底出血或滲出、視乳頭水腫）列為影響高血壓患者心血管危險分層的重要因素。通過OCTA可觀察到高血壓患者黃斑區深層血流密度減少和中心凹無血管區（foveal avascular zone，FAZ）深層面積和周長明顯增加[18-19]。類似地，Peng等[18]在一項橫斷面研究中發現高血壓患者視網膜深層血流密度顯著降低，且高血壓視網膜病變（hypertensive retinopathy，HTNR）患者的視網膜淺層血管密度和視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer， RNFL）厚度降低。此外，高血壓患者RNFL與HTNR嚴重程度、家庭血壓監測（Home blood pressure measurement，HBPM）值水平呈負相關，在2級或3級高血壓視網膜病變的患者中，與HBPM值正常的患者相比，高HBPM值水平患者的上側RNFL明顯變薄。該團隊進一步研究發現不同降血壓藥物方案會影響原發性高血壓人群的視網膜微血管[20]，與標準劑量血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和標準劑量鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）的高血壓患者相比，接受小劑量 ARB 和 CCB 聯合治療的患者較有更好的視網膜血流灌注。該團隊的研究表明原發性高血壓患者的視網膜微血管和神經層均受到損害，并且這些血流和神經層的參數可反映患者的疾病嚴重程度、血壓控制情況以及不同治療方案的微循環改善情況。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）近年來發病呈年輕化趨勢，致死率呈上升趨勢[2]。Ziegler等[21]發現CAD和動脈粥樣硬化的危險因素（如高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等）會導致微循環血流密度降低，而視網膜微循環可直觀反映全身的微循環，Zhong等[22]的研究證實CAD患者的視網膜血流密度下降以及視網膜層厚度下降，且患者的視網膜深層血流密度越低，其Gensini評分（與冠狀動脈病變程度呈正相關）越高。此外，多項研究也發現[22-26]，與健康人群相比較，CAD患者視網膜和脈絡膜整體血流密度顯著下降、厚度變薄（尤其以中心凹處顯著）、FAZ面積擴大，且視網膜血流密度與冠狀動脈狹窄程度負相關，脈絡膜厚度與發生心血管事件風險顯著負相關，表明眼底影像改變不僅可以輔助篩查CAD還可評估患者的病情嚴重程度，有效監測CAD的發生發展。
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是我國發病率最高的出生缺陷[27]。而CHD視網膜異常的發生率較高，例如一項橫斷面研究[28]發現CHD患者有視網膜形態改變（如視網膜動脈狹窄、動靜脈吻合異常、血管迂曲度增加等）、視力下降、共患眼部疾病（斜視、白內障、眼球運動功能異常）等情況，且在紫紺型先心病患者中更多見，表明CHD患者眼部損傷的發生率高。但對視網膜血管的定量分析較少，而Li等[29]通過OCTA發現與健康對照組相比，紫紺型CHD的視網膜盤周和黃斑區淺層及深層血流密度明顯下降，但是與非紫紺型CHD患者相比，僅盤周和黃斑區深層血流密度下降。此外，CHD患者的OCTA改變與血氧飽和度呈正相關，與紅細胞壓積呈負相關。在進一步的前瞻性研究中[30]，該團隊發現在心臟矯正手術后，紫紺型CHD患者盤周的血流密度和毛細血管密度增加，非紫紺型CHD患者盤周血流密度和毛細血管密度、RNFL厚度增加，較低的術前視網膜微血管密度與較長的體外循環時間和術后住院時間相關。其他研究[31]還發現病程長的患者還可伴隨RNFL厚度變薄和視野敏感性降低。上述研究[29-31]表明視網膜中蘊藏著大量與CHD診療密切相關的信息，眼底血管神經改變可反映疾病嚴重程度，在術前評估患者眼底微循環灌注情況可初步篩選圍術期不良轉歸高風險患者。
以上證據表明CVD在其發生、進展、治療及預后方面均具有眼底影像學的重要改變，通過這些眼底影像學改變能輔助CVD診療。眼底影像能直觀顯示高血壓患者視網膜深層和淺層血管密度及RNFL厚度，輔助判斷高血壓患者血壓控制情況和藥物療效；直接測量視網膜和脈絡膜血流密度并反映出全身微血管血流密度，從而輔助監測CAD患者病情發展情況；測量視網膜盤周和黃斑區血流密度及RNFL厚度可反映CHD患者嚴重程度和轉歸等。但是，通過肉眼識別的眼底影像學改變有限，且人工處理大量的眼底影像數據效率較低，而 AI可以幫助識別更多的圖像信息且更為高效的分析海量數據，上述研究發現為基于多模態眼底影像數據的AI應用于CVD的診療提供了堅實的理論基礎和依據。
3 基于眼底影像的AI在心血管疾病診療中的應用
AI是指在收集和學習大量數據的基礎上模擬人的意識、思維信息過程，目前已被廣泛應用于CVD和眼科疾病的診療中，基于卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）的心血管影像采集技術，可顯著提高影像準確率、減少偽影、自動化測量圖像參數等。AI的主要兩大分支機器學習（machine learning，ML）與深度學習（deep learning，DL）利用多種臨床數據生成自動預測模型，能輔助預測心血管不良事件的發生[32]；基于視野和OCT圖像結合的多模態影像數據的機器學習模型檢測青光眼視神經病變的效能明顯優于單模態影像數據[33]；ML模型能提取OCT和OCTA多模態眼底圖像的重要病理生理特征輔助診斷非增殖性糖尿病視網膜病變和評估臨床分級[34]。AI在CVD和眼科疾病的診療應用中已取得了一定進展，目前基于眼底影像的AI在CVD診療中的價值逐漸受到關注。關聯互補的多模態眼底影像數據蘊藏了豐富全面的視網膜神經血流信息，不僅在眼病診療中應用很廣泛，也為以眼觀心、以眼判心及以眼探心提供了新方向。基于多模態眼底影像數據的AI可提取并融合多種類型的眼底影像特征，是探索CVD眼底影像標志物更加高效便捷的手段，可為CVD早篩早診提供新的方法。前人對與CVD發生發展相關的眼底影像標志物的探索奠定了夯實的研究基礎，而AI可以對多模態的眼底圖像數據進行處理和融合，并生成自動預測模型，從而優化醫生的臨床決策。由于目前CVD診療中相關技術的局限性掣肘了其大規模的早篩早診，鑒于眼底影像的獨特優勢可補充這些局限性，近年研究人員們陸續開展了基于眼底影像的AI預測模型在心血管疾病診療中的應用研究，并取得了一定的成效。
3.1 心血管疾病風險分層評估
危險因素的識別和發病風險的預測是管理CVD風險人群的關鍵，通過對CVD危險因素的早期干預可以大大減少疾病的發生，降低醫療成本。目前CVD的風險分層需要綜合多種人口統計學數據（性別、年齡、血糖、血脂等）和心血管影像檢查，需要的信息較多，評估過程效率低。近年來，多項研究在眼底影像的基礎上開發了預測CVD風險分層的AI預測模型，并且具有較好的預測效能，具有更加快速便捷的優勢。
Zhu等[35]開發了一種根據眼底彩照預測年齡（視網膜年齡）的DL模型，并首次提出視網膜年齡差（DL模型預測的視網膜年齡減去實際年齡）的概念，DL模型在視網膜年齡和實際年齡之間實現了0.81的強相關性，總體平均絕對誤差為3.55歲，研究[36]還發現視網膜年齡差與動脈硬化指數呈正相關，并且每增加1年，發生CVD的風險就會增加3%。此外，Cheung等[37]使用多種族人群的70 000多張眼底彩照開發和驗證了一個用于預測CVD風險的深度學習系統。該系統自動測量的視網膜血管直徑與專業人員測量的高度一致，整體組內相關系數為0.82~0.95。在前瞻性數據集中，該深度學習系統測量的視網膜血管直徑基線值可預測未來發生CVD的概率。該研究促進了臨床上基于眼底彩照測量的視網膜血管直徑預測CVD發病風險的可解釋端對端深度學習系統應用的發展。然而，觀察和量化醫學圖像的各種特征、圖案、顏色、值和形狀與其他數據的關聯仍然是一個難題，Poplin 等[8]使用284 335例患者的數據訓練了一個從視網膜圖形中提取新信息的深度學習模型，分別在包含12 026例和999例患者的兩個獨立數據集上進行驗證，預測了既往認為視網膜圖像中不存在或不可量化的心血管風險因素，如年齡（平均絕對誤差在3.26年內）、性別（AUC=0.97）、吸煙狀況（AUC=0.71）、收縮壓（平均絕對誤差在11.23 mm Hg以內）和主要心臟不良事件（AUC=0.70）等，并且還發現在訓練模型中，視網膜血管與年齡、吸煙和收縮壓相關，血管周圍區域與糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1C）相關，視盤與性別相關，該研究表明AI可以進一步挖掘視網膜圖形中潛在的CVD風險標志物。冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）評分是CVD風險的臨床標志， Hyungtaek等[38]開發并驗證了一種基于視網膜照片的預測CAC的新型心血管風險分層深度學習系統，該系統計算出的CAC評分在預測心血管事件方面與CT掃描測量的CAC并駕齊驅，并且比當前心血管疾病事件的風險分層方法更加便捷和經濟。該研究證實了眼底彩照中的信息與CAC相關，增加了基于眼底彩照的AI預測模型的可解釋性，基于視網膜照片的深度學習有成為CAC的新型測量方法，尤其是在醫療資源匱乏的地區。此外，Jaemin等[39]也發現基于眼底彩照和深度學習算法可識別冠狀動脈鈣化評分（CACS）較高的人群，并且通過熱圖證實該算法主要關注視網膜中央的主要分支血管，進一步揭示眼底彩照可以作為識別CVD發病風險的重要工具。
相比于收集多個臨床指標或者人工測量視網膜血管直徑，AI預測模型需要的信息量更少，分析處理數據更快，充分表現出了其在大規模評估高風險CVD人群中的臨床價值。
3.2 心血管疾病的輔助診斷
許多CVD患者可能會在發生嚴重的心力衰竭事件（如卒中、心力衰竭發作和心肌梗死）時才得以診斷，目前我國的CVD診斷還遠遠不足，尤其在偏遠地區，CVD的知曉率較低，從而延誤了最佳治療時機，給患者的生命健康造成了極大的損害。由于目前主要依賴的心血管影像學檢查昂貴和操作復雜的局限性，難以實現社區人群的早期診斷，近年人們逐漸在探討通過眼底影像建立AI模型來輔助CVD的診斷。
Zhong等[40]基于視網膜血管特征和臨床變量建立了判斷可疑心絞痛患者是否為CAD的輔助診斷模型。將鼻側淺層毛細血管叢、顳側黃斑周圍和凹旁深層毛細血管叢的血管密度作為獨立的視網膜血管預測因子，并結合臨床變量和心電圖等參數構建模型，研究表明該模型在訓練集和驗證集的AUC分別為0.942和0.897，基于個體概率的視網膜血管列線圖可以較為準確地早期識別CAD，在臨床上，可以預估患者進行侵入性的確診檢查之前的患病概率。與該研究結合臨床參數和心電圖不同的是，在Hamada等[41]的研究中，基于卡塔爾生物銀行的500名參與者的成年人隊列，他們整合視網膜圖像和雙能X線骨密度儀（DXA）數據信息的新方法建立了一個多模態的深度學習系統來診斷CVD，基于視網膜圖像和DXA數據的單模態模型分別可到達75.6 %和77.4 %的準確率，而多模態模型對CVD組和對照組的分類準確率提高到了78.3 %，可快速無創實現CVD的早期診斷。此外，該研究進一步使用梯度類激活圖（Grad CAM）來突出視網膜圖像中對DL模型決策影響最大的興趣區域，發現該模型主要集中在視網膜圖像的中心，此處有出血等CVD相關的跡象。
目前基于眼底影像建立的CVD智能診斷模型主要是在結合其他數據（臨床指標、心血管影像數據等）的基礎上開發的，可補充現有診斷方法具有侵入性、耗時和昂貴的臨床應用局限性，但目前相關的研究證據還不是特別充分，還需更多大規模的研究來挖掘基于眼底影像數據的AI診斷模型的臨床價值[35]。
3.3 心血管疾病的預后預測
CVD的病因多樣病程較長，若沒有及時得到有效的干預，其預后一般較差。因此，早期科學預測心血管疾病預后并據此選擇適當的干預措施極為重要，近年來，基于眼底影像的AI模型為CVD的的預后預測提供了新途徑。
Zhu等[35]首次研究了視網膜年齡差與死亡風險之間的關系。在多變量調整后，視網膜年齡差距每增加1年，全因死亡率風險增加2%，但發現視網膜年齡差距與心血管相關死亡率之間無明顯關聯，可能與是由于該研究中CVD相關死亡的樣本量（占死亡人數的17.2％）相對較小有關。同樣，Seidelmann等[42]開展的一項大型、多種族、前瞻性隊列研究也表明，經平均隨訪16年后，發現基線評估時視網膜小動脈變窄和視網膜小靜脈變寬是人群全因死亡率及缺血性卒中風險增加和女性CAD風險增加的眼底影像學標志物。這兩項研究表明了眼底彩照中蘊藏了與全因死亡率相關的信息，但眼底彩照與CVD死亡事件的關系尚未明確。Chang等[43]利用15 408張眼底彩照訓練了一個預測頸動脈粥樣硬化的深度學習模型，命名為深度學習眼底動脈粥樣硬化評分（DL-FAS）。在回顧性隊列中，以DL - FAS為暴露因素，觀察CVD死亡事件的發生，發現與DL-FAS < 0.33 的參與者相比，DL-FAS>0.66的人群CVD死亡風險顯著增加，表明眼底彩照可用于預測CVD的死亡風險。復雜CHD患者視網膜圖像中的血管模式可反映其疾病嚴重程度，因此視網膜圖像可用于預測其圍手術期轉歸情況。由于CHD患者可用的視網膜圖像數據有限，以及視網膜圖像質量差造成的干擾，從視網膜圖像中進行圍手術期參數分類具有挑戰性。Wing等[44]提出了一種基于端到端深度學習的圍手術期參數分類器（DLPC），使用視網膜圖像評估患者圍手術期風險（平均AUC=0.72），為手術患者預后評估提供重要參考信息。上述研究使用的二維眼底照相技術主要觀察眼底較大血管級別，提供的眼底信息有限，無法提供全面的微循環信息。另外一項研究[45]創新性地使用了可重建眼部微循環三維結構的OCTA技術，探索了基于OCTA智能預測CHD圍術期轉歸的可行性。該研究構建的AI模型僅輸入術前的OCTA圖像即可預測CHD患者圍術期轉歸，AUC可達0.82，可用于輔助心外科醫生對術后轉歸不良的高風險患者的早期識別和篩選，從而在術前對高風險患者進行針對性干預，降低圍術期不良事件的發生，極大改善患者的預后。
眼底彩照和OCTA可從不同角度提供患者預后相關信息，基于兩者信息融合建立的AI預后預測模型將能實現更加精準的預測，但目前仍未有研究結合兩者對心血管疾病患者進行預后評估。
4 總結與展望
盡管基于多模態眼底影像數據的AI在心血管疾病診療中的應用研究前景光明，但在將其轉化為臨床實踐方面仍然存在諸多挑戰，包括視網膜照片本身、數據訪問、DL算法的可解釋性和可推廣性以及在現實世界中的接受度等問題。首先，在研究中，通常會排除有眼底疾病的照片，以防止其對CVD預測的潛在影響。然而，實際的臨床環境中CVD病人也會患視網膜疾病，AI算法無法獨立于多種視網膜疾病做出預測，所以研究中的模型性能運用于真實世界時準確度可能會有所偏差。另一個值得關注的問題是數據訪問與共享，因為AI算法，特別是基于DL的算法，需要密集和多樣化的數據用于模型開發和外部驗證，但目前許多算法模型沒有足夠的數據量來實現外部驗證。機構間共享患者數據也存在法律隱私問題，限制了DL算法的可推廣性，總之，高質量的驗證數據集仍然很難獲得。在可解釋性方面，深度學習系統存在“黑箱”的難題，這是指深度學習算法提取的特征在理解和解釋其預測結果時邏輯推理方面的困難。除上述問題技術問題以外，其他還包括成本效益分析和臨床接受度等問題。
使用基于眼底影像數據的人工智能應用于CVD的診療，還需要從各方面努力來應對當前的挑戰，首先，各個區域和國家應該積極展開合作，以規范數據收集和標注，開發具有更多樣化數據集的深度學習算法，以防止在應用于臨床之前產生的種族或者其他偏倚。針對隱私和倫理問題，可采用聯邦學習[46]等先進技術來使數據能夠安全地共享。針對“黑箱”問題，有學者[47]提出多模式和多中心數據融合的可解釋人工智能（explainable Artificial Intelligence，XAI）可以揭示AI如何做出決策并解決AI系統可解釋性和透明性不足的問題。多項研究也逐漸把焦點放在視網膜的特定參數（如血管直徑）或者重點區域（黃斑區或者盤周）上，以此使得訓練模型更有針對性。其次，有必要在現實環境中對不同人工智能模式進行前瞻性驗證方案和成本-效益分析。最后，目前的研究多數僅使用單一模態的眼底彩照數據進行建模，其他視網膜成像模式如OCT和OCTA也有可能用于預測CVD。因此，可以進一步研究多模態眼底成像，以利用更多來自視網膜圖像的信息。總體而言，基于眼底影像的人工智能模型具有無創、快速便捷和經濟的優勢，可以作為目前CVD的危險因素評估、風險篩查、早期診斷及預后預測的補充及輔助工具，盡管在技術和臨床應用中還存在諸多挑戰，但如果上述問題能夠得到有效解決，未來將大力推動心血管疾病診療的臨床進展和科研創新。
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是人類健康的“頭號殺手”，嚴重威脅全球人類生命與健康，截止2019年，全球心血管疾病患病人數達5.23億[1]。在我國，CVD患病率及死亡率仍處于上升階段，現患病人數高達3.3億，其中心血管疾病死亡率居首位，是重大公共衛生問題[2]。CVD早期多無臨床表現，就醫時大多數患者已進入中晚期，此時的治療更復雜、預后較差，因此早期篩查和診斷對防治CVD至關重要。正確的預后評估有助于實施針對性早期干預措施，是改善患者疾病預后情況和生活質量的關鍵。目前心血管疾病的診療主要依靠磁共振、冠狀動脈（冠脈）CT、冠脈造影等影像學檢查，其費用貴、耗時長、部分具有侵入性且對操作者專業能力要求高，在醫療資源條件缺乏的地區難以實現早期篩查和重復性的長期隨訪檢查。為了更好實現心血管疾病的早期預警和評估，目前仍需繼續探尋新型的無創、便捷、高效的診療工具。
眼底微循環是人體微循環的一部分，與心血管循環具有相似的胚胎學起源和生理病理特征[3]，目前已有多項研究挖掘出與心血管疾病的早期病變及預后相關的眼底影像標志物，證實了眼底影像在心血管疾病的篩查和預后評估中的重要價值[4-6]。眼底影像采集無創、便捷且價廉，此外，眼底成像方式眾多，可方便的實現多模態信息的整合，直接無創地全面系統觀察人體微血管和神經組織。隨著醫療大數據時代的到來，人工智能（artificial intelligence，AI）已成熟地應用于臨床診療，基于多模態眼底影像數據的AI逐漸得到發展和應用[7-8]，為眼底影像在心血管疾病診療中的應用奠定了堅實的基礎。本文旨在探討基于多模態眼底影像數據的AI在心血管疾病診療領域的研究現狀、應用前景和挑戰。
1 多模態眼底影像數據
多模態眼底影像是指來源于不同成像原理或設備的單一模態眼底影像的融合，不同模態信息之間可相互融合和補充，從而得出更加綜合和準確的分析和診斷。與單一模態眼底影像數據相比，多模態眼底影像數據結合了多種眼底影像的優點，可使單一模態影像數據的局限性得到互補，從而為疾病診療提供對比度更強、質量更高、信息更全面和準確的影像信息[9]。多模態影像數據整合更加貼近臨床實際診療常規，基于多模態影像數據構建的AI模型將能夠更好的實現疾病的高效、精準診療。
多模態眼底影像數據已在眼部疾病診療工作中凸顯優勢，例如將光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）及其他光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）技術與激光掃描眼底鏡（scanning laser ophthalmoscopy，SLO）相結合，可實施運動跟蹤，大幅減少了由眼球運動造成的偽影，從而可獲得更加精確的眼底圖像[10]；眼底彩照能快速直接顯示二維血管的形態特征，例如可反映出糖尿病性視網膜病變嚴重程度（微血管瘤、微血管出血、新生血管等），OCTA則彌補了眼底彩照二維成像的限制，其立體成像能分層測量眼底血流密度、量化血管損傷程度、識別可導致視力下降的糖尿病黃斑缺血[11]；偏振光學相干層析（polarization-sensitive OCT，PS-OCT）能測量組織的雙折射率，與OCTA相結合，可分辨富含血管的脈絡膜基質與無血管的視網膜色素上皮層，可用于評估因漿液性視網膜色素上皮層脫離而造成的視網膜色素上皮層損傷以及定量監測年齡相關性性黃斑變性的黃斑萎縮[12-13]。
借助關聯互補的多模態眼底影像數據可為疾病發生發展提供更為全面細致的信息，因眼底影像采集的便捷性，現多模態眼底影像數據在眼病診療中的應用很廣泛，也為更加精準的眼觀心血管疾病模型的構建提供了新的方向。
2 心血管疾病的眼底影像改變
眼底循環與心血管系統具有相似的結構、功能學特征和胚胎學起源，內皮功能障礙、微血栓、微血管重塑等是眼底微循環與心血管系統病變共同的關鍵病理機制[14]。眼部血管神經的改變可以為CVD的發生進展及預后提供有用的信息，同時眼底成像工具無創、便捷，可為CVD發生發展過程提供全新的重要影像學標志物[15]。
隨著眼底影像在心血管疾病診療中關注度的提高，越來越多的CVD診療相關眼底影像標志物被挖掘出來。既往研究顯示，70%的高血壓患者伴有特異性的眼底改變，如視網膜動脈狹窄、血管壁增厚、微動脈瘤、棉絨斑等[16]，目前我國的高血壓防治指南[17]已將視網膜病變（眼底出血或滲出、視乳頭水腫）列為影響高血壓患者心血管危險分層的重要因素。通過OCTA可觀察到高血壓患者黃斑區深層血流密度減少和中心凹無血管區（foveal avascular zone，FAZ）深層面積和周長明顯增加[18-19]。類似地，Peng等[18]在一項橫斷面研究中發現高血壓患者視網膜深層血流密度顯著降低，且高血壓視網膜病變（hypertensive retinopathy，HTNR）患者的視網膜淺層血管密度和視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer， RNFL）厚度降低。此外，高血壓患者RNFL與HTNR嚴重程度、家庭血壓監測（Home blood pressure measurement，HBPM）值水平呈負相關，在2級或3級高血壓視網膜病變的患者中，與HBPM值正常的患者相比，高HBPM值水平患者的上側RNFL明顯變薄。該團隊進一步研究發現不同降血壓藥物方案會影響原發性高血壓人群的視網膜微血管[20]，與標準劑量血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和標準劑量鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）的高血壓患者相比，接受小劑量 ARB 和 CCB 聯合治療的患者較有更好的視網膜血流灌注。該團隊的研究表明原發性高血壓患者的視網膜微血管和神經層均受到損害，并且這些血流和神經層的參數可反映患者的疾病嚴重程度、血壓控制情況以及不同治療方案的微循環改善情況。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）近年來發病呈年輕化趨勢，致死率呈上升趨勢[2]。Ziegler等[21]發現CAD和動脈粥樣硬化的危險因素（如高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等）會導致微循環血流密度降低，而視網膜微循環可直觀反映全身的微循環，Zhong等[22]的研究證實CAD患者的視網膜血流密度下降以及視網膜層厚度下降，且患者的視網膜深層血流密度越低，其Gensini評分（與冠狀動脈病變程度呈正相關）越高。此外，多項研究也發現[22-26]，與健康人群相比較，CAD患者視網膜和脈絡膜整體血流密度顯著下降、厚度變薄（尤其以中心凹處顯著）、FAZ面積擴大，且視網膜血流密度與冠狀動脈狹窄程度負相關，脈絡膜厚度與發生心血管事件風險顯著負相關，表明眼底影像改變不僅可以輔助篩查CAD還可評估患者的病情嚴重程度，有效監測CAD的發生發展。
先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是我國發病率最高的出生缺陷[27]。而CHD視網膜異常的發生率較高，例如一項橫斷面研究[28]發現CHD患者有視網膜形態改變（如視網膜動脈狹窄、動靜脈吻合異常、血管迂曲度增加等）、視力下降、共患眼部疾病（斜視、白內障、眼球運動功能異常）等情況，且在紫紺型先心病患者中更多見，表明CHD患者眼部損傷的發生率高。但對視網膜血管的定量分析較少，而Li等[29]通過OCTA發現與健康對照組相比，紫紺型CHD的視網膜盤周和黃斑區淺層及深層血流密度明顯下降，但是與非紫紺型CHD患者相比，僅盤周和黃斑區深層血流密度下降。此外，CHD患者的OCTA改變與血氧飽和度呈正相關，與紅細胞壓積呈負相關。在進一步的前瞻性研究中[30]，該團隊發現在心臟矯正手術后，紫紺型CHD患者盤周的血流密度和毛細血管密度增加，非紫紺型CHD患者盤周血流密度和毛細血管密度、RNFL厚度增加，較低的術前視網膜微血管密度與較長的體外循環時間和術后住院時間相關。其他研究[31]還發現病程長的患者還可伴隨RNFL厚度變薄和視野敏感性降低。上述研究[29-31]表明視網膜中蘊藏著大量與CHD診療密切相關的信息，眼底血管神經改變可反映疾病嚴重程度，在術前評估患者眼底微循環灌注情況可初步篩選圍術期不良轉歸高風險患者。
以上證據表明CVD在其發生、進展、治療及預后方面均具有眼底影像學的重要改變，通過這些眼底影像學改變能輔助CVD診療。眼底影像能直觀顯示高血壓患者視網膜深層和淺層血管密度及RNFL厚度，輔助判斷高血壓患者血壓控制情況和藥物療效；直接測量視網膜和脈絡膜血流密度并反映出全身微血管血流密度，從而輔助監測CAD患者病情發展情況；測量視網膜盤周和黃斑區血流密度及RNFL厚度可反映CHD患者嚴重程度和轉歸等。但是，通過肉眼識別的眼底影像學改變有限，且人工處理大量的眼底影像數據效率較低，而 AI可以幫助識別更多的圖像信息且更為高效的分析海量數據，上述研究發現為基于多模態眼底影像數據的AI應用于CVD的診療提供了堅實的理論基礎和依據。
3 基于眼底影像的AI在心血管疾病診療中的應用
AI是指在收集和學習大量數據的基礎上模擬人的意識、思維信息過程，目前已被廣泛應用于CVD和眼科疾病的診療中，基于卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）的心血管影像采集技術，可顯著提高影像準確率、減少偽影、自動化測量圖像參數等。AI的主要兩大分支機器學習（machine learning，ML）與深度學習（deep learning，DL）利用多種臨床數據生成自動預測模型，能輔助預測心血管不良事件的發生[32]；基于視野和OCT圖像結合的多模態影像數據的機器學習模型檢測青光眼視神經病變的效能明顯優于單模態影像數據[33]；ML模型能提取OCT和OCTA多模態眼底圖像的重要病理生理特征輔助診斷非增殖性糖尿病視網膜病變和評估臨床分級[34]。AI在CVD和眼科疾病的診療應用中已取得了一定進展，目前基于眼底影像的AI在CVD診療中的價值逐漸受到關注。關聯互補的多模態眼底影像數據蘊藏了豐富全面的視網膜神經血流信息，不僅在眼病診療中應用很廣泛，也為以眼觀心、以眼判心及以眼探心提供了新方向。基于多模態眼底影像數據的AI可提取并融合多種類型的眼底影像特征，是探索CVD眼底影像標志物更加高效便捷的手段，可為CVD早篩早診提供新的方法。前人對與CVD發生發展相關的眼底影像標志物的探索奠定了夯實的研究基礎，而AI可以對多模態的眼底圖像數據進行處理和融合，并生成自動預測模型，從而優化醫生的臨床決策。由于目前CVD診療中相關技術的局限性掣肘了其大規模的早篩早診，鑒于眼底影像的獨特優勢可補充這些局限性，近年研究人員們陸續開展了基于眼底影像的AI預測模型在心血管疾病診療中的應用研究，并取得了一定的成效。
3.1 心血管疾病風險分層評估
危險因素的識別和發病風險的預測是管理CVD風險人群的關鍵，通過對CVD危險因素的早期干預可以大大減少疾病的發生，降低醫療成本。目前CVD的風險分層需要綜合多種人口統計學數據（性別、年齡、血糖、血脂等）和心血管影像檢查，需要的信息較多，評估過程效率低。近年來，多項研究在眼底影像的基礎上開發了預測CVD風險分層的AI預測模型，并且具有較好的預測效能，具有更加快速便捷的優勢。
Zhu等[35]開發了一種根據眼底彩照預測年齡（視網膜年齡）的DL模型，并首次提出視網膜年齡差（DL模型預測的視網膜年齡減去實際年齡）的概念，DL模型在視網膜年齡和實際年齡之間實現了0.81的強相關性，總體平均絕對誤差為3.55歲，研究[36]還發現視網膜年齡差與動脈硬化指數呈正相關，并且每增加1年，發生CVD的風險就會增加3%。此外，Cheung等[37]使用多種族人群的70 000多張眼底彩照開發和驗證了一個用于預測CVD風險的深度學習系統。該系統自動測量的視網膜血管直徑與專業人員測量的高度一致，整體組內相關系數為0.82~0.95。在前瞻性數據集中，該深度學習系統測量的視網膜血管直徑基線值可預測未來發生CVD的概率。該研究促進了臨床上基于眼底彩照測量的視網膜血管直徑預測CVD發病風險的可解釋端對端深度學習系統應用的發展。然而，觀察和量化醫學圖像的各種特征、圖案、顏色、值和形狀與其他數據的關聯仍然是一個難題，Poplin 等[8]使用284 335例患者的數據訓練了一個從視網膜圖形中提取新信息的深度學習模型，分別在包含12 026例和999例患者的兩個獨立數據集上進行驗證，預測了既往認為視網膜圖像中不存在或不可量化的心血管風險因素，如年齡（平均絕對誤差在3.26年內）、性別（AUC=0.97）、吸煙狀況（AUC=0.71）、收縮壓（平均絕對誤差在11.23 mm Hg以內）和主要心臟不良事件（AUC=0.70）等，并且還發現在訓練模型中，視網膜血管與年齡、吸煙和收縮壓相關，血管周圍區域與糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1C，HbA1C）相關，視盤與性別相關，該研究表明AI可以進一步挖掘視網膜圖形中潛在的CVD風險標志物。冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）評分是CVD風險的臨床標志， Hyungtaek等[38]開發并驗證了一種基于視網膜照片的預測CAC的新型心血管風險分層深度學習系統，該系統計算出的CAC評分在預測心血管事件方面與CT掃描測量的CAC并駕齊驅，并且比當前心血管疾病事件的風險分層方法更加便捷和經濟。該研究證實了眼底彩照中的信息與CAC相關，增加了基于眼底彩照的AI預測模型的可解釋性，基于視網膜照片的深度學習有成為CAC的新型測量方法，尤其是在醫療資源匱乏的地區。此外，Jaemin等[39]也發現基于眼底彩照和深度學習算法可識別冠狀動脈鈣化評分（CACS）較高的人群，并且通過熱圖證實該算法主要關注視網膜中央的主要分支血管，進一步揭示眼底彩照可以作為識別CVD發病風險的重要工具。
相比于收集多個臨床指標或者人工測量視網膜血管直徑，AI預測模型需要的信息量更少，分析處理數據更快，充分表現出了其在大規模評估高風險CVD人群中的臨床價值。
3.2 心血管疾病的輔助診斷
許多CVD患者可能會在發生嚴重的心力衰竭事件（如卒中、心力衰竭發作和心肌梗死）時才得以診斷，目前我國的CVD診斷還遠遠不足，尤其在偏遠地區，CVD的知曉率較低，從而延誤了最佳治療時機，給患者的生命健康造成了極大的損害。由于目前主要依賴的心血管影像學檢查昂貴和操作復雜的局限性，難以實現社區人群的早期診斷，近年人們逐漸在探討通過眼底影像建立AI模型來輔助CVD的診斷。
Zhong等[40]基于視網膜血管特征和臨床變量建立了判斷可疑心絞痛患者是否為CAD的輔助診斷模型。將鼻側淺層毛細血管叢、顳側黃斑周圍和凹旁深層毛細血管叢的血管密度作為獨立的視網膜血管預測因子，并結合臨床變量和心電圖等參數構建模型，研究表明該模型在訓練集和驗證集的AUC分別為0.942和0.897，基于個體概率的視網膜血管列線圖可以較為準確地早期識別CAD，在臨床上，可以預估患者進行侵入性的確診檢查之前的患病概率。與該研究結合臨床參數和心電圖不同的是，在Hamada等[41]的研究中，基于卡塔爾生物銀行的500名參與者的成年人隊列，他們整合視網膜圖像和雙能X線骨密度儀（DXA）數據信息的新方法建立了一個多模態的深度學習系統來診斷CVD，基于視網膜圖像和DXA數據的單模態模型分別可到達75.6 %和77.4 %的準確率，而多模態模型對CVD組和對照組的分類準確率提高到了78.3 %，可快速無創實現CVD的早期診斷。此外，該研究進一步使用梯度類激活圖（Grad CAM）來突出視網膜圖像中對DL模型決策影響最大的興趣區域，發現該模型主要集中在視網膜圖像的中心，此處有出血等CVD相關的跡象。
目前基于眼底影像建立的CVD智能診斷模型主要是在結合其他數據（臨床指標、心血管影像數據等）的基礎上開發的，可補充現有診斷方法具有侵入性、耗時和昂貴的臨床應用局限性，但目前相關的研究證據還不是特別充分，還需更多大規模的研究來挖掘基于眼底影像數據的AI診斷模型的臨床價值[35]。
3.3 心血管疾病的預后預測
CVD的病因多樣病程較長，若沒有及時得到有效的干預，其預后一般較差。因此，早期科學預測心血管疾病預后并據此選擇適當的干預措施極為重要，近年來，基于眼底影像的AI模型為CVD的的預后預測提供了新途徑。
Zhu等[35]首次研究了視網膜年齡差與死亡風險之間的關系。在多變量調整后，視網膜年齡差距每增加1年，全因死亡率風險增加2%，但發現視網膜年齡差距與心血管相關死亡率之間無明顯關聯，可能與是由于該研究中CVD相關死亡的樣本量（占死亡人數的17.2％）相對較小有關。同樣，Seidelmann等[42]開展的一項大型、多種族、前瞻性隊列研究也表明，經平均隨訪16年后，發現基線評估時視網膜小動脈變窄和視網膜小靜脈變寬是人群全因死亡率及缺血性卒中風險增加和女性CAD風險增加的眼底影像學標志物。這兩項研究表明了眼底彩照中蘊藏了與全因死亡率相關的信息，但眼底彩照與CVD死亡事件的關系尚未明確。Chang等[43]利用15 408張眼底彩照訓練了一個預測頸動脈粥樣硬化的深度學習模型，命名為深度學習眼底動脈粥樣硬化評分（DL-FAS）。在回顧性隊列中，以DL - FAS為暴露因素，觀察CVD死亡事件的發生，發現與DL-FAS < 0.33 的參與者相比，DL-FAS>0.66的人群CVD死亡風險顯著增加，表明眼底彩照可用于預測CVD的死亡風險。復雜CHD患者視網膜圖像中的血管模式可反映其疾病嚴重程度，因此視網膜圖像可用于預測其圍手術期轉歸情況。由于CHD患者可用的視網膜圖像數據有限，以及視網膜圖像質量差造成的干擾，從視網膜圖像中進行圍手術期參數分類具有挑戰性。Wing等[44]提出了一種基于端到端深度學習的圍手術期參數分類器（DLPC），使用視網膜圖像評估患者圍手術期風險（平均AUC=0.72），為手術患者預后評估提供重要參考信息。上述研究使用的二維眼底照相技術主要觀察眼底較大血管級別，提供的眼底信息有限，無法提供全面的微循環信息。另外一項研究[45]創新性地使用了可重建眼部微循環三維結構的OCTA技術，探索了基于OCTA智能預測CHD圍術期轉歸的可行性。該研究構建的AI模型僅輸入術前的OCTA圖像即可預測CHD患者圍術期轉歸，AUC可達0.82，可用于輔助心外科醫生對術后轉歸不良的高風險患者的早期識別和篩選，從而在術前對高風險患者進行針對性干預，降低圍術期不良事件的發生，極大改善患者的預后。
眼底彩照和OCTA可從不同角度提供患者預后相關信息，基于兩者信息融合建立的AI預后預測模型將能實現更加精準的預測，但目前仍未有研究結合兩者對心血管疾病患者進行預后評估。
4 總結與展望
盡管基于多模態眼底影像數據的AI在心血管疾病診療中的應用研究前景光明，但在將其轉化為臨床實踐方面仍然存在諸多挑戰，包括視網膜照片本身、數據訪問、DL算法的可解釋性和可推廣性以及在現實世界中的接受度等問題。首先，在研究中，通常會排除有眼底疾病的照片，以防止其對CVD預測的潛在影響。然而，實際的臨床環境中CVD病人也會患視網膜疾病，AI算法無法獨立于多種視網膜疾病做出預測，所以研究中的模型性能運用于真實世界時準確度可能會有所偏差。另一個值得關注的問題是數據訪問與共享，因為AI算法，特別是基于DL的算法，需要密集和多樣化的數據用于模型開發和外部驗證，但目前許多算法模型沒有足夠的數據量來實現外部驗證。機構間共享患者數據也存在法律隱私問題，限制了DL算法的可推廣性，總之，高質量的驗證數據集仍然很難獲得。在可解釋性方面，深度學習系統存在“黑箱”的難題，這是指深度學習算法提取的特征在理解和解釋其預測結果時邏輯推理方面的困難。除上述問題技術問題以外，其他還包括成本效益分析和臨床接受度等問題。
使用基于眼底影像數據的人工智能應用于CVD的診療，還需要從各方面努力來應對當前的挑戰，首先，各個區域和國家應該積極展開合作，以規范數據收集和標注，開發具有更多樣化數據集的深度學習算法，以防止在應用于臨床之前產生的種族或者其他偏倚。針對隱私和倫理問題，可采用聯邦學習[46]等先進技術來使數據能夠安全地共享。針對“黑箱”問題，有學者[47]提出多模式和多中心數據融合的可解釋人工智能（explainable Artificial Intelligence，XAI）可以揭示AI如何做出決策并解決AI系統可解釋性和透明性不足的問題。多項研究也逐漸把焦點放在視網膜的特定參數（如血管直徑）或者重點區域（黃斑區或者盤周）上，以此使得訓練模型更有針對性。其次，有必要在現實環境中對不同人工智能模式進行前瞻性驗證方案和成本-效益分析。最后，目前的研究多數僅使用單一模態的眼底彩照數據進行建模，其他視網膜成像模式如OCT和OCTA也有可能用于預測CVD。因此，可以進一步研究多模態眼底成像，以利用更多來自視網膜圖像的信息。總體而言，基于眼底影像的人工智能模型具有無創、快速便捷和經濟的優勢，可以作為目前CVD的危險因素評估、風險篩查、早期診斷及預后預測的補充及輔助工具，盡管在技術和臨床應用中還存在諸多挑戰，但如果上述問題能夠得到有效解決，未來將大力推動心血管疾病診療的臨床進展和科研創新。