肺葉切除術是早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準手術方法，而近年來亞肺葉切除術（肺段切除術/肺楔形切除術）因其保留了更多肺實質，并有術后肺功能好、創傷相對小、恢復快等優點，在早期外周型NSCLC中逐漸推廣，但此前尚缺乏規范的隨機臨床試驗證實肺段切除術是否帶來生存獲益。美國的一項備受關注的CALGB140503研究結果自2022年世界肺癌大會（IASLC WCLC 2022）公布以來，引起業內激烈討論。該研究于2023年2月9日在The New England Journal of Medicine雜志正式發表，研究旨在探討亞肺葉切除術在早期周圍型NSCLC（腫瘤直徑≤2 cm）患者生存率上是否不劣于肺葉切除術。結果表明，對于腫瘤直徑≤2 cm且經病理證實為肺門和縱隔淋巴結陰性的T1aN0M0期周圍型NSCLC患者，亞肺葉切除術的生存率不亞于肺葉切除術。無論是解剖肺段切除還是楔形切除，亞肺葉切除都是一種有效的NSCLC治療方法。該研究結果為亞肺葉切除術在肺功能保護等結果改善方面提供了有力證據，有望推進亞肺葉切除術的進一步應用。但鑒于該研究仍存在一定的局限性，亞肺葉切除術尤其是楔形切除術能否成為標準術式仍需探討。本文對該研究進行解讀，探討其對臨床實踐的指導作用并總結其局限性。
引用本文： 吳思凱, 王子民, 孫鏵, 朱成楚, 沈建飛. CALGB140503研究：亞肺葉切除是早期周圍型肺癌的標準術式？. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(8): 1097-1101. doi: 10.7507/1007-4848.202303086 復制
1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group）報道了一項比較T1N0期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者肺葉切除術和亞肺葉切除術的隨機試驗結果[1]。該研究結果表明，亞肺葉切除的局部復發是肺葉切除的3倍，且肺癌相關的死亡率高達50%。這確立了肺葉切除術作為T1N0期NSCLC患者的標準術式。在此后的幾十年里，隨著影像學和分期方法的進步，腫瘤早期診斷成為可能，這種情況重新引發了是否可以對臨床ⅠA期NSCLC患者進行亞肺葉切除術的思考[2-5]。日本最近報道了一項大型隨機試驗（JCOG0802）[6]的研究結果，比較了臨床ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者肺葉切除術和解剖性肺段切除術結果。研究表明，在中位隨訪約7年后，解剖性肺段切除術患者的總生存率（主要終點）不劣于肺葉切除術，腫瘤無復發生存率不低于肺葉切除術，然而該研究存在一定局限性。為了進一步探討亞肺葉切除術與肺葉切除術在臨床ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm且經病理證實為肺門和縱隔淋巴結陰性NSCLC患者的優劣性，美國進行了一項多中心、非劣效性Ⅲ期臨床試驗即美國癌癥和白血病研究組 B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）140503 研究[7]。亞肺葉切除術相比于肺葉切除術具有創傷小、恢復快、保留肺實質多等優點，因此該研究對亞肺葉切除術與肺葉切除術在此類患者中的治療效果進行比較，以探討此類患者的最佳手術治療方式。
1 試驗設計
CALGB140503研究是一項多中心、國際、隨機、非劣效性的Ⅲ期臨床試驗，涉及臨床分期為T1aN0期的NSCLC患者。臨床分期基于第7版腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統。患者招募于美國、加拿大和澳大利亞的83個學術和社區機構。術前符合入組標準的患者被登記參加臨床試驗，滿足術中入組標準后進行隨機分組。術前納入標準包括：（1）術前CT顯示有≤2 cm實性成分的周圍肺結節，推定或確認為NSCLC；（2）CT顯示腫瘤中心位于肺野外側1/3，腫瘤位置適合亞肺葉切除術（楔形切除/肺段切除）或肺葉切除術；（3）東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能評分0、1或2分，除皮膚黑色素瘤、淺表性膀胱癌、宮頸原位癌外，過去3年內無其他惡性腫瘤；（4）既往未接受肺癌化療或放療；（5）無局部晚期或轉移性腫瘤的證據；（6）年齡＞18歲。然而，對于單純磨玻璃結節或病理證實為N1或N2期的患者不符合入組標準。
術中納入標準包括：（1）病理學確認為NSCLC（如果尚未確診）和通過冰凍切片確診為N0（右肺腫瘤，第4、7和10站淋巴結；左肺腫瘤，第5或6、7和10站淋巴結）；（2）在手術前6周內通過縱隔鏡、支氣管超聲或超聲內鏡取樣的淋巴結不需要重新取樣。一旦確定患者符合術中標準后，采用置換區組隨機方法根據影像學顯示的腫瘤大小（＜1 cm、1～1.5 cm或＞1.5～2.0 cm）、組織學類型（鱗狀細胞癌、腺癌或其他）和吸煙狀況（從未吸煙、既往吸煙以及仍在吸煙），將患者隨機分組（1∶1）進行亞肺葉切除或肺葉切除。試驗組的分配對患者、外科醫生、護士、數據管理人員或統計人員不隱瞞。亞肺葉切除術的類型（楔形切除術或肺段切除術）和手術入路的選擇（開胸或電視胸腔鏡手術）由外科醫生自行決定。
主要終點為無病生存期，定義為確定隨機分組時間到腫瘤復發或任何原因死亡之間的時間，以先發生事件為準。主要目的是確定在不含第二原發肺癌的小NSCLC（腫瘤大小≤2 cm）患者中亞肺葉切除術（肺段切除術或楔形切除術）在無病生存率方面是否不劣于肺葉切除術。
次要終點為總生存期、局部和全身復發以及術后6個月的肺功能指標。總生存期定義為確定隨機分組至任何原因死亡之間的時間。局部性復發（locoregional recurrence）定義為肺或肺門淋巴結的復發性疾病。區域性復發（regional recurrence）定義為同側肺門縱隔淋巴結的復發。其他復發均為全身性復發。
2 試驗結果
在2007年6月15日—2017年3月13日期間，共有83家參與機構的125名外科醫生預注冊參加試驗，納入了1 080例疑似或確診T1aN0期NSCLC患者。其中有697例（64.5%）患者符合術前和術中納入標準，隨機分為亞肺葉切除組（340例）和肺葉切除組（357例）。在340例接受亞肺葉切除術患者中，有201例（59.1%）接受楔形切除術，129例（37.9%）接受解剖性肺段切除術。在既往報道的亞組分析[8]中，未能繼續進行術中隨機分組可歸因于未確診的良性疾病（50.0%）、手術時發現的分期更高的NSCLC（22.6%）或非NSCLC以外的惡性疾病（7%）。隨機分配的患者基線特征平衡良好。
中位隨訪7年后，亞肺葉切除術無病生存率并不劣于肺葉切除術［腫瘤復發或死亡的危險比（hazard ratio，HR）=1.01，90%CI （0.83，1.24）］。亞肺葉切除術后5年無病生存率為63.6%［95%CI（57.9，68.8）］，肺葉切除術后5年無病生存率為64.1%［95%CI（58.5，69.0）］。各臨床試驗機構的治療效果相似，將其作為隨機效應調整后，臨床試驗機構的HR=0.99［90%CI（0.80，1.21）］。在一項事后探索性分析中，總體分析和亞組分析的結果基本一致，亞組分析由關鍵的人口統計學和臨床變量定義，包括年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型、吸煙史、腫瘤大小和ECOG評分。亞肺葉切除術組和肺葉切除組的總生存期（關鍵次要終點）相似［死亡的HR=0.95，95%CI（0.72，1.26）］。亞肺葉切除術后的5年總生存率為80.3%［95%CI（75.5，84.3）］，肺葉切除術后的5年總生存率為78.9%［95%CI（74.1，82.9）］。亞組分析顯示，所有關鍵人口統計學和臨床變量的總生存率在組間差異無統計學意義。
在排除手術后90 d內死于治療相關事件的10例患者（4例在亞肺葉切除組，6例在肺葉切除組）后，687例患者可適用于腫瘤的復發評估（336例在亞肺葉切除組，351例在肺葉切除組）。亞肺葉切除組的102例（30.4%）患者在術后復發，肺葉切除組的103例（29.3%）患者在術后復發。亞肺葉切除術后局部復發45例（13.4%），肺葉切除術后局部復發35例（10.0%）。各組中超過50%的復發是全身性的。在一項事后探索性分析中，亞肺葉切除組和肺葉切除組的無復發生存期相似［腫瘤復發的HR=1.05，95%CI（0.80，1.39）］。亞肺葉切除術后5年無復發生存率為70.2%［95%CI（64.6，75.1）］，肺葉切除術后5年無復發生存率為71.2%［95%CI（65.8，75.9）］。共有101例肺癌相關死亡病例（46例在亞肺葉切除術組，55例在肺葉切除術組），93例死于其他原因（兩組分別為48例和45例）。兩組因肺癌和其他原因死亡的累積死亡率相似。
術后6個月，肺葉切除組預計第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）百分率較基線的下降幅度［?6.0，95%CI（?8.0，?5.0）］高于亞肺葉切除組［?4.0，95%CI（?5.0，?2.0）］，肺葉切除組預計用力肺活量（forced vital capacity，FVC）百分率的下降幅度［?5.0，95%CI（?7.0，?3.0）］大于亞肺葉切除術組［?3.0，95%CI（?4.0，?1.0）］。
3 討論
3.1 亞肺葉切除組的無病生存率不低于肺葉切除組，亞肺葉切除是否可以取代肺葉切除術？
在CALGB140503這項大型隨機試驗中，對于周圍型臨床T1aN0期（≤2 cm）NSCLC患者，亞肺葉切除術在無病生存率（主要終點）方面并不劣于肺葉切除術。同時兩種手術的總生存期（次要終點）相似。事后探索性分析結果檢驗了相關人口統計學和臨床變量與無病生存和總生存之間的關系，與試驗總體結果一致。國內一項根據中國西部肺癌數據庫（WCLCD）的Ⅰ期（≤2 cm）周圍型NSCLC術后復發轉移風險研究[9]發現，肺段切除術和肺葉切除術的5年生存率接近。近期一項比較老年周圍型實性為主型NSCLC患者的手術方式選擇的研究[10]提示，亞肺葉切除有更優的圍術期結果以及接近的腫瘤學療效。另一項研究[11]也得出相似的結論。這兩項研究均與CALGB140503試驗結果一致。值得關注的是，CALGB140503試驗中亞肺葉切除組的5年總生存率為80.3%，肺葉切除術組為78.9%，然而亞肺葉切除組的術后5年無病生存率為63.6%，肺葉切除組為64.1%，因此還需要進一步探究更加適合早期周圍型NSCLC的治療方式。
3.2 亞肺葉切除組的局部復發率不高于肺葉切除組，與JCOG0802研究差異？
兩組在發病率或腫瘤復發模式上差異無統計學意義。亞肺葉切除術后局部復發率略高于肺葉切除術后（13.4% vs. 10.0%），但差異無臨床意義。該研究沒有要求淋巴結清掃的范圍超出肺門和兩個縱隔淋巴結的取樣范圍，區域性復發在亞肺葉切除組中為1.8%，肺葉切除組中為2.6%。CALGB140503研究規定需要通過術中冰凍病理證實右側肺癌的第4、7、10站淋巴結和左側肺癌的第5/6、7、10站淋巴結陰性方可進入隨機化程序。根據JCOG0802研究[6]結果，肺段切除術局部復發的患者比例為 10.5%，肺葉切除術為 5.4%（P=0.0018）。由于JCOG0802研究很大一部分肺段切除術患者未進行系統的淋巴結清掃，這可能就是JCOG0802研究中肺段切除術局部復發的患者比例明顯高于肺葉切除術的原因。一項基于SEER數據庫的研究也有類似的結果，當淋巴結清掃數量≥7個時，亞肺葉切除與肺葉切除有著相近的預后，該結果也得到真實隊列的驗證[12]。這提示在臨床實踐中對淋巴結系統性的清掃應納入考量范圍。
3.3 亞肺葉切除術肺功能獲益不顯著，可能的原因是什么？
在既往普遍認知中，亞肺葉切除盡可能保留了更多的肺實質，能夠更大程度保護肺功能，對于肺功能已經受損或合并其他基礎疾病的患者更為重要。本研究發現術后6個月，亞肺葉切除組與肺葉切除組之間的FEV1和FVC的絕對差異僅為2%，這一結果與JCOG0802研究相接近。同時對于肺功能的測量也需要拉長時間的跨度，6個月時的測量結果可能不能預測術后12個月或18個月肺功能的改善或減弱。肺功能的測定最好使用功能性測試，如6分鐘步行試驗或心肺運動試驗。然而肺功能檢測存在的相對主觀因素同樣不可忽視，對研究結果的解讀需更加謹慎。同時，將來應該納入更多的考量標準，不應單純采用肺功能，如生存質量等。
3.4 亞肺葉切除患者選擇對研究結果的影響以及對未來研究的展望？
CALGB140503這項研究的結果僅適用于高度選擇的、周圍型NSCLC患者。根據影像學標準，認定為臨床T1aN0期腫瘤（腫瘤直徑≤2 cm），病理證實沒有轉移到肺門和縱隔淋巴結。而在臨床分期中被認為淋巴結陰性的患者，有6.4%患者因發現患側肺門或縱隔淋巴結陽性而未納入研究。同時腫瘤的實性成分比例也是一個重要的影響因素，在JCOG0802研究中，超過90%的患者為腺癌，其中45%有部分磨玻璃成分。這些部分實性結節通常被認為比完全實性結節有更高的生存率。部分實體瘤患者的高比例可能是該試驗中每組報告的5年生存率超過90%的原因。這也與JCOG0802研究的遠處轉移的低發生率相一致。相比之下，在CALGB140503研究中，有16.0%的患者發生了遠處轉移，占所有復發病例的50%以上。盡管在試驗設計上存在一定差異，但兩個試驗結果一致。根據這些重要研究結果，對于早期的周圍型NSCLC，亞肺葉切除加上系統性淋巴結清掃有望代替肺葉切除，應用于臨床實踐。
3.5 研究局限性
該研究為非盲法試驗，存在著不可避免的偏倚；當外科醫生在肺葉切除和亞肺葉切除術式之間做出選擇時，很難評估他們的選擇偏倚；該研究并未對亞肺葉切除中的楔形切除和肺段切除術進行亞組分析；生存分析時未納入病理學類型的分布情況，腫瘤的分化情況可能是影響預后的重要因素。
4 總結與展望
CALGB140503研究在肺癌外科領域無疑是重磅研究。對亞肺葉切除可能存在復發率升高的問題而言，CALGB140503消除了我們的疑慮。同時證明規范術中淋巴結清掃的楔形切除或肺段切除的潛在優勢，以及亞肺葉切除在肺功能保護方面的優越性，其并未區分楔形切除與肺段切除，也更加貼近臨床實踐。或許對于存在實性成分或者實性成分為主的周圍型小結節病灶，規范的亞肺葉切除可以作為一種治療選擇，意向性楔形切除在一定程度上得以正名，但是該研究沒有評估楔形切除術與肺段切除術患者局部復發差異。需要更多研究來探討亞肺葉切除尤其是楔形切除術的潛在價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳思凱和王子民負責論文撰寫；孫鏵負責論文潤色；沈建飛和朱成楚負責文章的選題設計。
1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group）報道了一項比較T1N0期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者肺葉切除術和亞肺葉切除術的隨機試驗結果[1]。該研究結果表明，亞肺葉切除的局部復發是肺葉切除的3倍，且肺癌相關的死亡率高達50%。這確立了肺葉切除術作為T1N0期NSCLC患者的標準術式。在此后的幾十年里，隨著影像學和分期方法的進步，腫瘤早期診斷成為可能，這種情況重新引發了是否可以對臨床ⅠA期NSCLC患者進行亞肺葉切除術的思考[2-5]。日本最近報道了一項大型隨機試驗（JCOG0802）[6]的研究結果，比較了臨床ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者肺葉切除術和解剖性肺段切除術結果。研究表明，在中位隨訪約7年后，解剖性肺段切除術患者的總生存率（主要終點）不劣于肺葉切除術，腫瘤無復發生存率不低于肺葉切除術，然而該研究存在一定局限性。為了進一步探討亞肺葉切除術與肺葉切除術在臨床ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm且經病理證實為肺門和縱隔淋巴結陰性NSCLC患者的優劣性，美國進行了一項多中心、非劣效性Ⅲ期臨床試驗即美國癌癥和白血病研究組 B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）140503 研究[7]。亞肺葉切除術相比于肺葉切除術具有創傷小、恢復快、保留肺實質多等優點，因此該研究對亞肺葉切除術與肺葉切除術在此類患者中的治療效果進行比較，以探討此類患者的最佳手術治療方式。
1 試驗設計
CALGB140503研究是一項多中心、國際、隨機、非劣效性的Ⅲ期臨床試驗，涉及臨床分期為T1aN0期的NSCLC患者。臨床分期基于第7版腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統。患者招募于美國、加拿大和澳大利亞的83個學術和社區機構。術前符合入組標準的患者被登記參加臨床試驗，滿足術中入組標準后進行隨機分組。術前納入標準包括：（1）術前CT顯示有≤2 cm實性成分的周圍肺結節，推定或確認為NSCLC；（2）CT顯示腫瘤中心位于肺野外側1/3，腫瘤位置適合亞肺葉切除術（楔形切除/肺段切除）或肺葉切除術；（3）東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能評分0、1或2分，除皮膚黑色素瘤、淺表性膀胱癌、宮頸原位癌外，過去3年內無其他惡性腫瘤；（4）既往未接受肺癌化療或放療；（5）無局部晚期或轉移性腫瘤的證據；（6）年齡＞18歲。然而，對于單純磨玻璃結節或病理證實為N1或N2期的患者不符合入組標準。
術中納入標準包括：（1）病理學確認為NSCLC（如果尚未確診）和通過冰凍切片確診為N0（右肺腫瘤，第4、7和10站淋巴結；左肺腫瘤，第5或6、7和10站淋巴結）；（2）在手術前6周內通過縱隔鏡、支氣管超聲或超聲內鏡取樣的淋巴結不需要重新取樣。一旦確定患者符合術中標準后，采用置換區組隨機方法根據影像學顯示的腫瘤大小（＜1 cm、1～1.5 cm或＞1.5～2.0 cm）、組織學類型（鱗狀細胞癌、腺癌或其他）和吸煙狀況（從未吸煙、既往吸煙以及仍在吸煙），將患者隨機分組（1∶1）進行亞肺葉切除或肺葉切除。試驗組的分配對患者、外科醫生、護士、數據管理人員或統計人員不隱瞞。亞肺葉切除術的類型（楔形切除術或肺段切除術）和手術入路的選擇（開胸或電視胸腔鏡手術）由外科醫生自行決定。
主要終點為無病生存期，定義為確定隨機分組時間到腫瘤復發或任何原因死亡之間的時間，以先發生事件為準。主要目的是確定在不含第二原發肺癌的小NSCLC（腫瘤大小≤2 cm）患者中亞肺葉切除術（肺段切除術或楔形切除術）在無病生存率方面是否不劣于肺葉切除術。
次要終點為總生存期、局部和全身復發以及術后6個月的肺功能指標。總生存期定義為確定隨機分組至任何原因死亡之間的時間。局部性復發（locoregional recurrence）定義為肺或肺門淋巴結的復發性疾病。區域性復發（regional recurrence）定義為同側肺門縱隔淋巴結的復發。其他復發均為全身性復發。
2 試驗結果
在2007年6月15日—2017年3月13日期間，共有83家參與機構的125名外科醫生預注冊參加試驗，納入了1 080例疑似或確診T1aN0期NSCLC患者。其中有697例（64.5%）患者符合術前和術中納入標準，隨機分為亞肺葉切除組（340例）和肺葉切除組（357例）。在340例接受亞肺葉切除術患者中，有201例（59.1%）接受楔形切除術，129例（37.9%）接受解剖性肺段切除術。在既往報道的亞組分析[8]中，未能繼續進行術中隨機分組可歸因于未確診的良性疾病（50.0%）、手術時發現的分期更高的NSCLC（22.6%）或非NSCLC以外的惡性疾病（7%）。隨機分配的患者基線特征平衡良好。
中位隨訪7年后，亞肺葉切除術無病生存率并不劣于肺葉切除術［腫瘤復發或死亡的危險比（hazard ratio，HR）=1.01，90%CI （0.83，1.24）］。亞肺葉切除術后5年無病生存率為63.6%［95%CI（57.9，68.8）］，肺葉切除術后5年無病生存率為64.1%［95%CI（58.5，69.0）］。各臨床試驗機構的治療效果相似，將其作為隨機效應調整后，臨床試驗機構的HR=0.99［90%CI（0.80，1.21）］。在一項事后探索性分析中，總體分析和亞組分析的結果基本一致，亞組分析由關鍵的人口統計學和臨床變量定義，包括年齡、性別、腫瘤位置、組織學類型、吸煙史、腫瘤大小和ECOG評分。亞肺葉切除術組和肺葉切除組的總生存期（關鍵次要終點）相似［死亡的HR=0.95，95%CI（0.72，1.26）］。亞肺葉切除術后的5年總生存率為80.3%［95%CI（75.5，84.3）］，肺葉切除術后的5年總生存率為78.9%［95%CI（74.1，82.9）］。亞組分析顯示，所有關鍵人口統計學和臨床變量的總生存率在組間差異無統計學意義。
在排除手術后90 d內死于治療相關事件的10例患者（4例在亞肺葉切除組，6例在肺葉切除組）后，687例患者可適用于腫瘤的復發評估（336例在亞肺葉切除組，351例在肺葉切除組）。亞肺葉切除組的102例（30.4%）患者在術后復發，肺葉切除組的103例（29.3%）患者在術后復發。亞肺葉切除術后局部復發45例（13.4%），肺葉切除術后局部復發35例（10.0%）。各組中超過50%的復發是全身性的。在一項事后探索性分析中，亞肺葉切除組和肺葉切除組的無復發生存期相似［腫瘤復發的HR=1.05，95%CI（0.80，1.39）］。亞肺葉切除術后5年無復發生存率為70.2%［95%CI（64.6，75.1）］，肺葉切除術后5年無復發生存率為71.2%［95%CI（65.8，75.9）］。共有101例肺癌相關死亡病例（46例在亞肺葉切除術組，55例在肺葉切除術組），93例死于其他原因（兩組分別為48例和45例）。兩組因肺癌和其他原因死亡的累積死亡率相似。
術后6個月，肺葉切除組預計第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）百分率較基線的下降幅度［?6.0，95%CI（?8.0，?5.0）］高于亞肺葉切除組［?4.0，95%CI（?5.0，?2.0）］，肺葉切除組預計用力肺活量（forced vital capacity，FVC）百分率的下降幅度［?5.0，95%CI（?7.0，?3.0）］大于亞肺葉切除術組［?3.0，95%CI（?4.0，?1.0）］。
3 討論
3.1 亞肺葉切除組的無病生存率不低于肺葉切除組，亞肺葉切除是否可以取代肺葉切除術？
在CALGB140503這項大型隨機試驗中，對于周圍型臨床T1aN0期（≤2 cm）NSCLC患者，亞肺葉切除術在無病生存率（主要終點）方面并不劣于肺葉切除術。同時兩種手術的總生存期（次要終點）相似。事后探索性分析結果檢驗了相關人口統計學和臨床變量與無病生存和總生存之間的關系，與試驗總體結果一致。國內一項根據中國西部肺癌數據庫（WCLCD）的Ⅰ期（≤2 cm）周圍型NSCLC術后復發轉移風險研究[9]發現，肺段切除術和肺葉切除術的5年生存率接近。近期一項比較老年周圍型實性為主型NSCLC患者的手術方式選擇的研究[10]提示，亞肺葉切除有更優的圍術期結果以及接近的腫瘤學療效。另一項研究[11]也得出相似的結論。這兩項研究均與CALGB140503試驗結果一致。值得關注的是，CALGB140503試驗中亞肺葉切除組的5年總生存率為80.3%，肺葉切除術組為78.9%，然而亞肺葉切除組的術后5年無病生存率為63.6%，肺葉切除組為64.1%，因此還需要進一步探究更加適合早期周圍型NSCLC的治療方式。
3.2 亞肺葉切除組的局部復發率不高于肺葉切除組，與JCOG0802研究差異？
兩組在發病率或腫瘤復發模式上差異無統計學意義。亞肺葉切除術后局部復發率略高于肺葉切除術后（13.4% vs. 10.0%），但差異無臨床意義。該研究沒有要求淋巴結清掃的范圍超出肺門和兩個縱隔淋巴結的取樣范圍，區域性復發在亞肺葉切除組中為1.8%，肺葉切除組中為2.6%。CALGB140503研究規定需要通過術中冰凍病理證實右側肺癌的第4、7、10站淋巴結和左側肺癌的第5/6、7、10站淋巴結陰性方可進入隨機化程序。根據JCOG0802研究[6]結果，肺段切除術局部復發的患者比例為 10.5%，肺葉切除術為 5.4%（P=0.0018）。由于JCOG0802研究很大一部分肺段切除術患者未進行系統的淋巴結清掃，這可能就是JCOG0802研究中肺段切除術局部復發的患者比例明顯高于肺葉切除術的原因。一項基于SEER數據庫的研究也有類似的結果，當淋巴結清掃數量≥7個時，亞肺葉切除與肺葉切除有著相近的預后，該結果也得到真實隊列的驗證[12]。這提示在臨床實踐中對淋巴結系統性的清掃應納入考量范圍。
3.3 亞肺葉切除術肺功能獲益不顯著，可能的原因是什么？
在既往普遍認知中，亞肺葉切除盡可能保留了更多的肺實質，能夠更大程度保護肺功能，對于肺功能已經受損或合并其他基礎疾病的患者更為重要。本研究發現術后6個月，亞肺葉切除組與肺葉切除組之間的FEV1和FVC的絕對差異僅為2%，這一結果與JCOG0802研究相接近。同時對于肺功能的測量也需要拉長時間的跨度，6個月時的測量結果可能不能預測術后12個月或18個月肺功能的改善或減弱。肺功能的測定最好使用功能性測試，如6分鐘步行試驗或心肺運動試驗。然而肺功能檢測存在的相對主觀因素同樣不可忽視，對研究結果的解讀需更加謹慎。同時，將來應該納入更多的考量標準，不應單純采用肺功能，如生存質量等。
3.4 亞肺葉切除患者選擇對研究結果的影響以及對未來研究的展望？
CALGB140503這項研究的結果僅適用于高度選擇的、周圍型NSCLC患者。根據影像學標準，認定為臨床T1aN0期腫瘤（腫瘤直徑≤2 cm），病理證實沒有轉移到肺門和縱隔淋巴結。而在臨床分期中被認為淋巴結陰性的患者，有6.4%患者因發現患側肺門或縱隔淋巴結陽性而未納入研究。同時腫瘤的實性成分比例也是一個重要的影響因素，在JCOG0802研究中，超過90%的患者為腺癌，其中45%有部分磨玻璃成分。這些部分實性結節通常被認為比完全實性結節有更高的生存率。部分實體瘤患者的高比例可能是該試驗中每組報告的5年生存率超過90%的原因。這也與JCOG0802研究的遠處轉移的低發生率相一致。相比之下，在CALGB140503研究中，有16.0%的患者發生了遠處轉移，占所有復發病例的50%以上。盡管在試驗設計上存在一定差異，但兩個試驗結果一致。根據這些重要研究結果，對于早期的周圍型NSCLC，亞肺葉切除加上系統性淋巴結清掃有望代替肺葉切除，應用于臨床實踐。
3.5 研究局限性
該研究為非盲法試驗，存在著不可避免的偏倚；當外科醫生在肺葉切除和亞肺葉切除術式之間做出選擇時，很難評估他們的選擇偏倚；該研究并未對亞肺葉切除中的楔形切除和肺段切除術進行亞組分析；生存分析時未納入病理學類型的分布情況，腫瘤的分化情況可能是影響預后的重要因素。
4 總結與展望
CALGB140503研究在肺癌外科領域無疑是重磅研究。對亞肺葉切除可能存在復發率升高的問題而言，CALGB140503消除了我們的疑慮。同時證明規范術中淋巴結清掃的楔形切除或肺段切除的潛在優勢，以及亞肺葉切除在肺功能保護方面的優越性，其并未區分楔形切除與肺段切除，也更加貼近臨床實踐。或許對于存在實性成分或者實性成分為主的周圍型小結節病灶，規范的亞肺葉切除可以作為一種治療選擇，意向性楔形切除在一定程度上得以正名，但是該研究沒有評估楔形切除術與肺段切除術患者局部復發差異。需要更多研究來探討亞肺葉切除尤其是楔形切除術的潛在價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳思凱和王子民負責論文撰寫；孫鏵負責論文潤色；沈建飛和朱成楚負責文章的選題設計。